2023-10-09 MedSci原創(chuàng) MedSci原創(chuàng) 發(fā)表于上海

肥胖已然成為一種全球流行病，肥胖的發(fā)病率也在世界各國(guó)持續(xù)飆升。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，全世界有13%的成年人患有肥胖癥。更重要的是，肥胖還會(huì)進(jìn)一步引發(fā)代謝綜合癥并伴隨各種并發(fā)癥，例如2型糖尿病、

肥胖已然成為一種全球流行病，肥胖的發(fā)病率也在世界各國(guó)持續(xù)飆升。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，全世界有13%的成年人患有肥胖癥。更重要的是，肥胖還會(huì)進(jìn)一步引發(fā)代謝綜合癥并伴隨各種并發(fā)癥，例如2型糖尿病、高血壓、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病以及癌癥。

2021年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了諾和諾德公司開(kāi)發(fā)的司美格魯肽（Semaglutide）作用減肥藥上市，商品名為Wegovy。由于其出色的減肥效果、良好的安全性，以及馬斯克等名人的帶動(dòng)，司美格魯肽風(fēng)靡全世界，甚至出現(xiàn)了一藥難求的現(xiàn)象。據(jù)諾和諾德發(fā)布的2022年度財(cái)報(bào)，司美格魯肽在2022年的銷售額高達(dá)120億美元。

但是，替爾泊肽，Retatrutide也即將上市，它們之間有哪些區(qū)別？

一、GLP-1受體是啥？

GLP-1是一種由腸道系統(tǒng)L細(xì)胞分泌的腸促胰島素，在多種復(fù)合作用下影響胰島素分泌，進(jìn)而影響血糖和消化，產(chǎn)生一系列作用，減肥僅僅是其中之一，其適應(yīng)癥正在向肝病甚至阿爾茨海默癥延伸。其全稱為Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RA，也就是GLP-1胰高血糖素樣肽-1受體。

全球GLP-1靶點(diǎn)在研管線有184項(xiàng)，其中單靶點(diǎn)、雙靶點(diǎn)、三靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)的藥物數(shù)量，分別達(dá)到了97項(xiàng)、60項(xiàng)、21項(xiàng)和6項(xiàng)。所謂雙靶點(diǎn)和更多靶點(diǎn)，是指GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)、GLP/GIP/GCGR三靶點(diǎn)等多個(gè)靶點(diǎn)共同作用機(jī)制下的藥物。

二、司美格魯肽（Semaglutide）：GLP-1受體激動(dòng)劑，開(kāi)創(chuàng)神藥世界

Semaglutide是一種GLP-1受體激動(dòng)劑，由糖尿病治療領(lǐng)域領(lǐng)頭羊Novo Nordisk研發(fā)。該藥物可通過(guò)刺激胰腺β細(xì)胞分泌胰島素，從而增加糖代謝；并抑制胰腺α細(xì)胞分泌胰高血糖素從而降低空腹和餐后血糖。此外，其還可通過(guò)降低食欲和減緩胃的消化來(lái)減少食物攝入量，最終減少體內(nèi)脂肪，有利于減重。

圖2. Semaglutide的分子結(jié)構(gòu)

2021年2月，NEJM期刊發(fā)表的一項(xiàng)全球性大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，司美格魯肽每周皮下注射2.4mg司美格魯肽平均減重15kg。四分之三的人體重減輕10%以上，超過(guò)三分之一的人體重減輕20%以上。

2023年3月24日，諾和諾德口服版司美格魯肽達(dá)到III期臨床終點(diǎn)，每日一次口服高劑量（50mg）的患者，糖化血紅蛋白（HbA1c）降低了2.0%，1年后體重減輕達(dá)8.0kg。

可見(jiàn)，如今以司美格魯肽為代表的GLP-1激動(dòng)劑在兼顧降糖、減重上改善的同時(shí)，也已從短效走到了到長(zhǎng)效，從注射走向了口服，給患者帶來(lái)了便利性。值得一提的是，GLP-1R激動(dòng)劑也在追求糖尿病患者心血管獲益、腎臟保護(hù)作用等方面的獲益。

三、AMG133：GLP-1受體激動(dòng)劑

AMG133每月注射一次的初步臨床1期數(shù)據(jù)。AMG133高劑量組4個(gè)月的治療后，患者體重降低14.52%，安慰劑組體重增加1.49%，大多數(shù)治療緊急不良事件 (TEAE) 輕微且短暫。

AMG133半衰期較司美格魯肽更長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)了每月給藥一次（司美格魯肽每周一次）。療效也優(yōu)于司美格魯肽在治療3個(gè)月時(shí)的減重6%、Tirzepatide治療3個(gè)月時(shí)的8%。

四、Tirzepatide：GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑

Lilly研發(fā)的減肥藥，tizepatide模仿天然GIP對(duì)GIP受體的作用，但在GLP-1受體上表現(xiàn)出偏向于cAMP的產(chǎn)生而不是β-抑制素的募集，與GLP-1相比，tizepatide驅(qū)動(dòng)GLP-1受體內(nèi)化的能力較弱。該藥結(jié)合了GLP-1和GIP兩種激素的合成模擬物，食用后腸道會(huì)自然釋放這兩種激素，讓人感到飽腹。

圖3. Tirzepatide的分子結(jié)構(gòu)

Tirzepatide于2022年5月獲得FDA批準(zhǔn)用于治療成人2型糖尿病，是首個(gè)也是目前唯一上市的GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑。

禮來(lái)Tirzepatide減重適應(yīng)癥尚處于III期臨床當(dāng)中。研究中針對(duì)嚴(yán)重肥胖癥患者最高達(dá)到了22.5%的減重效果，這一減重幅度接近常用減肥手術(shù)（胃袖狀切除術(shù)）的效果，且不良反應(yīng)相對(duì)更小。

GIP和GLP-1均為腸道分泌的激素，GLP-1和GIP共同構(gòu)成了腸促素效應(yīng)的大部分，能夠促進(jìn)胰島素分泌，在控糖控體重方面的不可或缺的作用。

GIP的MOA與GLP-1并非完全一致，而是相輔相成，因而GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑能夠有效地發(fā)揮兩個(gè)受體在降糖控體重方面的協(xié)同效應(yīng)。

五、Retatrutide：三靶點(diǎn)GLP-1R/GCGR/GIPR的多肽藥物

Retatrutide（LY3437943）是Eli Lilly基于GIP肽序開(kāi)發(fā)的一種靶向GLP-1R/GCGR/GIPR的多肽藥物，其在人體內(nèi)的平均半衰期長(zhǎng)達(dá)6天，在小鼠體內(nèi)的半衰期為21hr（0.47mg/kg）。

Retatrutide是一種由GIP肽骨架改造而成的單肽，含39個(gè)氨基酸，可在GCGR、GIPR和GLP-1R實(shí)現(xiàn)三重激動(dòng)劑活性。其肽骨架序列在位置2、20和13處包含三個(gè)非編碼氨基酸殘基。其中，Aib2（α-氨基異丁酸）有助于提高穩(wěn)定性以對(duì)抗二肽基肽酶-4（DPP4）的降解；Aib20有助于優(yōu)化GIP活性、藥代動(dòng)力學(xué)特性和可開(kāi)發(fā)性；αMeL13（α-甲基-L-亮氨酸）則有助于優(yōu)化胰高血糖素（GCG）和GIP活性。該骨架通過(guò)位于17位賴氨酸殘基的linker與C20脂肪二酸部分偶聯(lián)，通過(guò)白蛋白結(jié)合延長(zhǎng)半衰期延長(zhǎng)，同時(shí)提供所需的藥理學(xué)特性。

圖4. Retatrutide的分子結(jié)構(gòu)

本次二期臨床共有338名成人肥胖患者入組，探究4mg、8mg、12mg三組劑量以及不同的起始劑量對(duì)應(yīng)的減重效果。

結(jié)果顯示，治療 24 周時(shí)，Retatrutide (1mg、4mg、8mg 或 12mg) 在肥胖或超重（糖尿病除外）成年患者中達(dá)到療效評(píng)估的主要終點(diǎn)，平均體重減輕 17.5%。

在次要終點(diǎn)方面， 在治療 48 周時(shí)，接受每周注射 12mg Retatrutide 治療的受試者平均體重減輕 24.2%。

圖7. 與安慰劑相比，Retatrutide的體重變化

六、三種減肥藥物減肥效果差別是多少？

司美格魯肽（Semaglutide）使三分之一的肥胖者減輕了至少20%的體重。

替爾泊肽（Tirzepatide）超過(guò)一半的肥胖者減輕了至少20%的體重

Retatrutide：在治療 48 周時(shí)，接受每周注射 12mg Retatrutide 治療的受試者平均體重減輕 24.2%，數(shù)據(jù)戰(zhàn)勝了禮來(lái)自家的替爾泊肽，再度刷新減肥效果的歷史紀(jì)錄。

七、同類藥物有幾許？

國(guó)內(nèi)華東醫(yī)藥引進(jìn)的SCO-094和豪森藥業(yè)自研的HS-20094（雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑），以及鴻運(yùn)華寧GMA106（GIPR拮抗/GLP-1R激活劑）等正在臨床上進(jìn)行開(kāi)發(fā)。

信達(dá)生物/禮來(lái)的雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Mazdutide已于2022年10月進(jìn)入III期臨床階段。Mazdutide公布的早期臨床數(shù)據(jù)顯示，給藥12周后9mg隊(duì)列中接受該藥治療的受試者平均體重較基線下降9.23kg（降幅11.7%）。初步數(shù)據(jù)展現(xiàn)出了優(yōu)異的有效性，頭對(duì)頭打敗了司美格魯肽和Tirzepatide 12周的數(shù)據(jù)。

此外還有勃林格殷格翰的BI456906以及韓美制藥的Efinopegdutide（NASH適應(yīng)癥）處于II期階段。

中國(guó)生物制藥（01177.HK）對(duì)外宣布，已與鴻運(yùn)華寧（杭州）生物醫(yī)藥有限公司達(dá)成合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)雙靶點(diǎn)減重創(chuàng)新藥GMA106。GMA106是一種GIPR（胃抑制多肽受體）拮抗/GLP-1R（胰高血糖素樣肽-1受體）激活劑，利用M-Body技術(shù)可使其在特異性阻斷GIPR信號(hào)通路的同時(shí)激活GLP-1R，通過(guò)多通路協(xié)同達(dá)到比單GLP-1受體激動(dòng)劑更好的減肥效果，降低單位體重脂肪含量的同時(shí)，不降低肌肉含量。

全球GLP-1靶點(diǎn)在研管線有184項(xiàng)，其中單靶點(diǎn)、雙靶點(diǎn)、三靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)的藥物數(shù)量，分別達(dá)到了97項(xiàng)、60項(xiàng)、21項(xiàng)和6項(xiàng)。象三靶點(diǎn)方面，還有道爾生物GLP-1/GCG/FGF21受體激動(dòng)劑DR10624處于I期階段。

八、減肥神藥，真的是神藥嗎？

事實(shí)上，這三種減肥藥物，一開(kāi)始是針對(duì)糖尿病開(kāi)發(fā)的! 降糖才是其本位! 因此，這三種藥物既可降糖，又可以減肥，還能減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，甚至還能對(duì)非酒精性肝炎同樣有較好的效果。例如，司美格魯肽減少了超重或糖尿病成人20%的不良心血管事件。

例如，禮來(lái)在公布Retatrutide減肥效果的數(shù)據(jù)時(shí)，“順手”公布了一組讓同行后背緊繃的另外一種適應(yīng)癥的二期臨床數(shù)據(jù)：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。結(jié)果顯示，Retatrutide在8mg和12mg治療劑量下，患者平均相對(duì)肝臟減脂率大于80%，減脂率大于等于70%的患者占比超過(guò)80%，48周時(shí)超過(guò)85%的患者肝臟脂肪變性消失。

但是，近日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局卻對(duì)此藥發(fā)出警告，司美格魯肽有2個(gè)嚴(yán)重不良反應(yīng)：1.與其他藥物作用后出現(xiàn)低血糖；2.胃腸道梗阻。10月5日，加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)也在國(guó)際知名醫(yī)學(xué)期刊《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》發(fā)表一項(xiàng)最新研究結(jié)果指出，與另一類減肥藥——安非他酮/納曲酮的嚴(yán)重副作用發(fā)生率相比，使用GLP-1類減肥藥（如司美格魯肽、利拉魯肽）出現(xiàn)胃麻痹的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增加近4倍，胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)增9倍，腸梗阻風(fēng)險(xiǎn)則增加4倍。

實(shí)際上，臨床上發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽對(duì)于并不肥胖的人群而言（有些女孩并不肥胖，卻使用司美格魯肽），確實(shí)有惡心、嘔吐、腹瀉、便秘和消化不良的不良反應(yīng)，以及增加胰腺炎和胃腸道梗阻的患病風(fēng)險(xiǎn)，但其對(duì)肥胖者的飲食管理還是有效的。

因此，減肥神藥，雖然可以大幅度減重，但是臨床應(yīng)用時(shí)，還要掌握好適應(yīng)癥，尤其是并不肥胖的人群，要謹(jǐn)慎使用!

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