2023-10-09 MedSci原創(chuàng) MedSci原創(chuàng) 發(fā)表于上海

肥胖已然成為一種全球流行病，肥胖的發(fā)病率也在世界各國持續(xù)飆升。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，全世界有13%的成年人患有肥胖癥。更重要的是，肥胖還會進(jìn)一步引發(fā)代謝綜合癥并伴隨各種并發(fā)癥，例如2型糖尿病、

肥胖已然成為一種全球流行病，肥胖的發(fā)病率也在世界各國持續(xù)飆升。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，全世界有13%的成年人患有肥胖癥。更重要的是，肥胖還會進(jìn)一步引發(fā)代謝綜合癥并伴隨各種并發(fā)癥，例如2型糖尿病、高血壓、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病以及癌癥。

2021年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了諾和諾德公司開發(fā)的司美格魯肽（Semaglutide）作用減肥藥上市，商品名為Wegovy。由于其出色的減肥效果、良好的安全性，以及馬斯克等名人的帶動，司美格魯肽風(fēng)靡全世界，甚至出現(xiàn)了一藥難求的現(xiàn)象。據(jù)諾和諾德發(fā)布的2022年度財報，司美格魯肽在2022年的銷售額高達(dá)120億美元。

但是，替爾泊肽，Retatrutide也即將上市，它們之間有哪些區(qū)別？

一、GLP-1受體是啥？

GLP-1是一種由腸道系統(tǒng)L細(xì)胞分泌的腸促胰島素，在多種復(fù)合作用下影響胰島素分泌，進(jìn)而影響血糖和消化，產(chǎn)生一系列作用，減肥僅僅是其中之一，其適應(yīng)癥正在向肝病甚至阿爾茨海默癥延伸。其全稱為Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RA，也就是GLP-1胰高血糖素樣肽-1受體。

全球GLP-1靶點在研管線有184項，其中單靶點、雙靶點、三靶點和多靶點的藥物數(shù)量，分別達(dá)到了97項、60項、21項和6項。所謂雙靶點和更多靶點，是指GLP-1/GIP雙靶點、GLP/GIP/GCGR三靶點等多個靶點共同作用機(jī)制下的藥物。

二、司美格魯肽（Semaglutide）：GLP-1受體激動劑，開創(chuàng)神藥世界

Semaglutide是一種GLP-1受體激動劑，由糖尿病治療領(lǐng)域領(lǐng)頭羊Novo Nordisk研發(fā)。該藥物可通過刺激胰腺β細(xì)胞分泌胰島素，從而增加糖代謝；并抑制胰腺α細(xì)胞分泌胰高血糖素從而降低空腹和餐后血糖。此外，其還可通過降低食欲和減緩胃的消化來減少食物攝入量，最終減少體內(nèi)脂肪，有利于減重。

圖2. Semaglutide的分子結(jié)構(gòu)

2021年2月，NEJM期刊發(fā)表的一項全球性大規(guī)模臨床試驗中，司美格魯肽每周皮下注射2.4mg司美格魯肽平均減重15kg。四分之三的人體重減輕10%以上，超過三分之一的人體重減輕20%以上。

2023年3月24日，諾和諾德口服版司美格魯肽達(dá)到III期臨床終點，每日一次口服高劑量（50mg）的患者，糖化血紅蛋白（HbA1c）降低了2.0%，1年后體重減輕達(dá)8.0kg。

可見，如今以司美格魯肽為代表的GLP-1激動劑在兼顧降糖、減重上改善的同時，也已從短效走到了到長效，從注射走向了口服，給患者帶來了便利性。值得一提的是，GLP-1R激動劑也在追求糖尿病患者心血管獲益、腎臟保護(hù)作用等方面的獲益。

三、AMG133：GLP-1受體激動劑

AMG133每月注射一次的初步臨床1期數(shù)據(jù)。AMG133高劑量組4個月的治療后，患者體重降低14.52%，安慰劑組體重增加1.49%，大多數(shù)治療緊急不良事件 (TEAE) 輕微且短暫。

AMG133半衰期較司美格魯肽更長，實現(xiàn)了每月給藥一次（司美格魯肽每周一次）。療效也優(yōu)于司美格魯肽在治療3個月時的減重6%、Tirzepatide治療3個月時的8%。

四、Tirzepatide：GLP-1/GIP雙靶點激動劑

Lilly研發(fā)的減肥藥，tizepatide模仿天然GIP對GIP受體的作用，但在GLP-1受體上表現(xiàn)出偏向于cAMP的產(chǎn)生而不是β-抑制素的募集，與GLP-1相比，tizepatide驅(qū)動GLP-1受體內(nèi)化的能力較弱。該藥結(jié)合了GLP-1和GIP兩種激素的合成模擬物，食用后腸道會自然釋放這兩種激素，讓人感到飽腹。

圖3. Tirzepatide的分子結(jié)構(gòu)

Tirzepatide于2022年5月獲得FDA批準(zhǔn)用于治療成人2型糖尿病，是首個也是目前唯一上市的GLP-1/GIP雙靶點激動劑。

禮來Tirzepatide減重適應(yīng)癥尚處于III期臨床當(dāng)中。研究中針對嚴(yán)重肥胖癥患者最高達(dá)到了22.5%的減重效果，這一減重幅度接近常用減肥手術(shù)（胃袖狀切除術(shù)）的效果，且不良反應(yīng)相對更小。

GIP和GLP-1均為腸道分泌的激素，GLP-1和GIP共同構(gòu)成了腸促素效應(yīng)的大部分，能夠促進(jìn)胰島素分泌，在控糖控體重方面的不可或缺的作用。

GIP的MOA與GLP-1并非完全一致，而是相輔相成，因而GLP-1/GIP雙靶點激動劑能夠有效地發(fā)揮兩個受體在降糖控體重方面的協(xié)同效應(yīng)。

五、Retatrutide：三靶點GLP-1R/GCGR/GIPR的多肽藥物

Retatrutide（LY3437943）是Eli Lilly基于GIP肽序開發(fā)的一種靶向GLP-1R/GCGR/GIPR的多肽藥物，其在人體內(nèi)的平均半衰期長達(dá)6天，在小鼠體內(nèi)的半衰期為21hr（0.47mg/kg）。

Retatrutide是一種由GIP肽骨架改造而成的單肽，含39個氨基酸，可在GCGR、GIPR和GLP-1R實現(xiàn)三重激動劑活性。其肽骨架序列在位置2、20和13處包含三個非編碼氨基酸殘基。其中，Aib2（α-氨基異丁酸）有助于提高穩(wěn)定性以對抗二肽基肽酶-4（DPP4）的降解；Aib20有助于優(yōu)化GIP活性、藥代動力學(xué)特性和可開發(fā)性；αMeL13（α-甲基-L-亮氨酸）則有助于優(yōu)化胰高血糖素（GCG）和GIP活性。該骨架通過位于17位賴氨酸殘基的linker與C20脂肪二酸部分偶聯(lián)，通過白蛋白結(jié)合延長半衰期延長，同時提供所需的藥理學(xué)特性。

圖4. Retatrutide的分子結(jié)構(gòu)

本次二期臨床共有338名成人肥胖患者入組，探究4mg、8mg、12mg三組劑量以及不同的起始劑量對應(yīng)的減重效果。

結(jié)果顯示，治療 24 周時，Retatrutide (1mg、4mg、8mg 或 12mg) 在肥胖或超重（糖尿病除外）成年患者中達(dá)到療效評估的主要終點，平均體重減輕 17.5%。

在次要終點方面， 在治療 48 周時，接受每周注射 12mg Retatrutide 治療的受試者平均體重減輕 24.2%。

圖7. 與安慰劑相比，Retatrutide的體重變化

六、三種減肥藥物減肥效果差別是多少？

司美格魯肽（Semaglutide）使三分之一的肥胖者減輕了至少20%的體重。

替爾泊肽（Tirzepatide）超過一半的肥胖者減輕了至少20%的體重

Retatrutide：在治療 48 周時，接受每周注射 12mg Retatrutide 治療的受試者平均體重減輕 24.2%，數(shù)據(jù)戰(zhàn)勝了禮來自家的替爾泊肽，再度刷新減肥效果的歷史紀(jì)錄。

七、同類藥物有幾許？

國內(nèi)華東醫(yī)藥引進(jìn)的SCO-094和豪森藥業(yè)自研的HS-20094（雙靶點激動劑），以及鴻運(yùn)華寧GMA106（GIPR拮抗/GLP-1R激活劑）等正在臨床上進(jìn)行開發(fā)。

信達(dá)生物/禮來的雙靶點激動劑Mazdutide已于2022年10月進(jìn)入III期臨床階段。Mazdutide公布的早期臨床數(shù)據(jù)顯示，給藥12周后9mg隊列中接受該藥治療的受試者平均體重較基線下降9.23kg（降幅11.7%）。初步數(shù)據(jù)展現(xiàn)出了優(yōu)異的有效性，頭對頭打敗了司美格魯肽和Tirzepatide 12周的數(shù)據(jù)。

此外還有勃林格殷格翰的BI456906以及韓美制藥的Efinopegdutide（NASH適應(yīng)癥）處于II期階段。

中國生物制藥（01177.HK）對外宣布，已與鴻運(yùn)華寧（杭州）生物醫(yī)藥有限公司達(dá)成合作協(xié)議，共同開發(fā)雙靶點減重創(chuàng)新藥GMA106。GMA106是一種GIPR（胃抑制多肽受體）拮抗/GLP-1R（胰高血糖素樣肽-1受體）激活劑，利用M-Body技術(shù)可使其在特異性阻斷GIPR信號通路的同時激活GLP-1R，通過多通路協(xié)同達(dá)到比單GLP-1受體激動劑更好的減肥效果，降低單位體重脂肪含量的同時，不降低肌肉含量。

全球GLP-1靶點在研管線有184項，其中單靶點、雙靶點、三靶點和多靶點的藥物數(shù)量，分別達(dá)到了97項、60項、21項和6項。象三靶點方面，還有道爾生物GLP-1/GCG/FGF21受體激動劑DR10624處于I期階段。

八、減肥神藥，真的是神藥嗎？

事實上，這三種減肥藥物，一開始是針對糖尿病開發(fā)的! 降糖才是其本位! 因此，這三種藥物既可降糖，又可以減肥，還能減少心血管事件風(fēng)險，甚至還能對非酒精性肝炎同樣有較好的效果。例如，司美格魯肽減少了超重或糖尿病成人20%的不良心血管事件。

例如，禮來在公布Retatrutide減肥效果的數(shù)據(jù)時，“順手”公布了一組讓同行后背緊繃的另外一種適應(yīng)癥的二期臨床數(shù)據(jù)：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。結(jié)果顯示，Retatrutide在8mg和12mg治療劑量下，患者平均相對肝臟減脂率大于80%，減脂率大于等于70%的患者占比超過80%，48周時超過85%的患者肝臟脂肪變性消失。

但是，近日，美國食品藥品監(jiān)督管理局卻對此藥發(fā)出警告，司美格魯肽有2個嚴(yán)重不良反應(yīng)：1.與其他藥物作用后出現(xiàn)低血糖；2.胃腸道梗阻。10月5日，加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)研究團(tuán)隊也在國際知名醫(yī)學(xué)期刊《美國醫(yī)學(xué)會雜志》發(fā)表一項最新研究結(jié)果指出，與另一類減肥藥——安非他酮/納曲酮的嚴(yán)重副作用發(fā)生率相比，使用GLP-1類減肥藥（如司美格魯肽、利拉魯肽）出現(xiàn)胃麻痹的相關(guān)風(fēng)險增加近4倍，胰腺炎風(fēng)險增9倍，腸梗阻風(fēng)險則增加4倍。

實際上，臨床上發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽對于并不肥胖的人群而言（有些女孩并不肥胖，卻使用司美格魯肽），確實有惡心、嘔吐、腹瀉、便秘和消化不良的不良反應(yīng)，以及增加胰腺炎和胃腸道梗阻的患病風(fēng)險，但其對肥胖者的飲食管理還是有效的。

因此，減肥神藥，雖然可以大幅度減重，但是臨床應(yīng)用時，還要掌握好適應(yīng)癥，尤其是并不肥胖的人群，要謹(jǐn)慎使用!

版權(quán)聲明：
本網(wǎng)站所有內(nèi)容來源注明為“梅斯醫(yī)學(xué)”或“MedSci原創(chuàng)”的文字、圖片和音視頻資料，版權(quán)均屬于梅斯醫(yī)學(xué)所有。非經(jīng)授權(quán)，任何媒體、網(wǎng)站或個人不得轉(zhuǎn)載，授權(quán)轉(zhuǎn)載時須注明來源為“梅斯醫(yī)學(xué)”。其它來源的文章系轉(zhuǎn)載文章，或“梅斯號”自媒體發(fā)布的文章，僅系出于傳遞更多信息之目的，本站僅負(fù)責(zé)審核內(nèi)容合規(guī)，其內(nèi)容不代表本站立場，本站不負(fù)責(zé)內(nèi)容的準(zhǔn)確性和版權(quán)。如果存在侵權(quán)、或不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個人可與我們聯(lián)系，我們將立即進(jìn)行刪除處理。
在此留言

相關(guān)知識

重磅減肥藥“替爾泊肽”國內(nèi)申報上市！
禮來替爾泊肽減重適應(yīng)癥在華申報上市
減重版司美格魯肽中國上市，“減肥神藥”應(yīng)該怎么合理使用？
“跨界”減肥神藥司美格魯肽，到底是怎么回事？
諾和諾德減重版司美格魯肽獲批,GLP
一針就能瘦！“減肥神器”司美格魯肽減重效果到底如何？
司美格魯肽等新型減肥藥日益流行，究竟哪些人可以用其成功減肥？
減重高達(dá)26.6%！史上最強(qiáng)「減肥」藥物來襲？
司美格魯肽注射減肥有副作用嗎
“減肥神器”司美格魯肽國內(nèi)獲批，“躺瘦”時代來了嗎？

網(wǎng)址: 司美格魯肽，替爾泊肽，Retatrutide，三種減肥神藥，到底有何差異？ http://www.u1s5d6.cn/newsview265559.html