胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）是一類新型降糖藥。GLP-1RA 的發(fā)展經(jīng)歷了從短效到長效再到超長效的發(fā)展歷程。我國目前已上市的有 8 種 GLP-1RA，這些藥物有什么特點(diǎn)？在臨床中如何使用呢？我們一起來看看。

▍ 分類

▍ 藥理作用[1]

（1）降糖作用

降糖療效：度拉糖肽（高劑量）、司美格魯肽（注射）> 其他 GLP-1RA

（2）減重作用

與降糖作用不同，GLP-1RA 用于減重時(shí)的劑量應(yīng)更大。減重效果排序：司美格魯肽 > 度拉糖肽、利拉魯肽

（3）心血管保護(hù)作用

目前證據(jù)表明，利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽均具有心血管保護(hù)作用。

（4）腎臟保護(hù)作用

目前證據(jù)表明度拉糖肽、司美格魯肽及利拉魯肽均顯示了良好的腎臟保護(hù)作用，可作為伴腎功能損害的 T2DM 患者的降糖藥物。

（5）T2DM 合并非酒精性脂肪性肝病治療作用

目前證據(jù)表明，利拉魯肽、司美格魯肽被證實(shí)對(duì)治療脂肪肝有效，可減緩纖維化進(jìn)程，且降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。

（6）多囊卵巢綜合征（PCOS）治療作用

在 GLP-1RA 治療 PCOS 的研究中，目前主要集中于短效艾塞那肽和長效利拉魯肽。相較于單用二甲雙胍，聯(lián)合使用艾塞那肽或者利拉魯肽后，PCOS 患者自然妊娠率、月經(jīng)周期的頻率和規(guī)律性以及體外受精妊娠率均明顯改善。

▍ 批準(zhǔn)適應(yīng)癥

（1）國內(nèi)

表：在中國獲批的 GLP-1RA 適應(yīng)癥

圖片來源：基層應(yīng)用胰高糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑治療 2 型糖尿病的指導(dǎo)建議

目前我國已有 GLP-1RA 減肥適應(yīng)證獲批。

（2）國外

除 2 型糖尿病外，GLP-1RA 還用于其他領(lǐng)域。

利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽注射液：在美國被批準(zhǔn)用于降低伴發(fā)心血管疾病的成人 2 型糖尿病患者的心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

利拉魯肽注射液（3.0 mg）和司美格魯肽注射液（2.4 mg）在美國被批準(zhǔn)用于成人體質(zhì)量管理，主要適用于體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥ 30 kg/m2 的患者，或是 BMI ≥ 27 kg/m2 同時(shí)伴有并發(fā)癥的患者。

利拉魯肽（3.0 mg）是全球第 1 個(gè)被美國 FDA 和歐洲 EMA 批準(zhǔn)用于減重的 GLP-1RA。

▍ 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

圖片來源：作者整理

▍ 用法用量及儲(chǔ)存條件 [2]

圖片來源：作者整理

▍ 特殊人群用藥 [1，3]

（1）兒童及青少年

我國尚未批準(zhǔn)任何 GLP-1RA 用于治療 18 歲以下兒童和青少年 T2DM 患者。

美國 FDA：2019 年批準(zhǔn)利拉魯肽（1.8 mg）用于治療 ≥ 10 歲的兒童和青少年 T2DM 患者，利拉魯肽（3.0 mg）用于 ≥ 12 歲、體質(zhì)量超過 60 kg 及 BMI ≥ 30 kg/m2 青少年患者的減重治療；

2021 年 FDA 批準(zhǔn): 司美格魯肽（2.4 mg）用于初始 BMI 在同年齡段上 95% 級(jí)更高的 12 歲及以上兒童患者的慢性體質(zhì)量管理。

（2）妊娠或哺乳期婦女

GLP-1RA 不推薦妊娠婦女或哺乳期中使用。

（3）肝、腎功能不全的患者

注：a Child-Pugh 肝功能分級(jí)：A 級(jí)  5～6 分；B 級(jí)  7～9 分；C 級(jí)  ≥10 分；「√」 推薦使用；「×」 不推薦使用

表格內(nèi)容參考《基層應(yīng)用胰高糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑治療 2 型糖尿病的指導(dǎo)建議》；

（4）老年患者

一項(xiàng)評(píng)價(jià)利拉魯肽用于 65 歲以上老年 T2DM 患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的匯總分析顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽可顯著降低 HbA1c 水平，并且不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

一項(xiàng)評(píng)估度拉糖肽治療老年 T2DM 患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的匯總分析顯示，度拉糖肽治療年齡 < 65 歲和 ≥ 65 歲兩個(gè)亞組患者 HbA1c 降幅、低血糖發(fā)生率、體重降幅及不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義  。

一項(xiàng) Meta 分析顯示，利司那肽聯(lián)合口服降糖藥治療年齡 ≥ 65 歲的 T2DM 患者，HbA1c 平均降低 0.54%，體重平均下降 0.9 kg，且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

▍ 不良反應(yīng)

在安全性方面，GLP-1RA 各制劑差異不大。

胃腸道反應(yīng)是最主要的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐及腹瀉等，多為輕、中度且為一過性，多數(shù)患者可以耐受。

GLP-1RA 單獨(dú)給藥的低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，僅在與本身具有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的降糖藥聯(lián)合使用時(shí)，需要考慮適當(dāng)降低口服給藥劑量或停藥，或聯(lián)合低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低的其他降糖藥。

初次使用要注意有無過敏反應(yīng)，司美格魯肽、利拉魯肽、度拉糖肽與人天然 GLP-1 有較高的同源性，較少發(fā)生。

長期使用要注意有無注射部位反應(yīng)。

胰腺炎和甲狀腺不良事件在中國人群中進(jìn)行的相關(guān)研究，未觀察到有意義的安全性信號(hào)。

▍ 相互作用

GLP-1RA 與其他藥物的相互作用可分為藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)兩方面。

藥動(dòng)學(xué)方面，GLP-1RA 能延緩胃排空，可能影響同時(shí)使用的口服藥的吸收速率。如：口服司美格魯肽增加了左甲狀腺素鈉的吸收，使其血藥濃度升高，應(yīng)謹(jǐn)慎合用，密切監(jiān)測(cè) T4 水平，調(diào)整劑量。

藥效學(xué)方面，GLP-1RA 單獨(dú)使用極少發(fā)生低血糖，但與其他降糖藥物（磺脲類、胰島素）聯(lián)用時(shí)低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

專業(yè)審核 | 田建卿 副主任醫(yī)師

本文首發(fā)于丁香園旗下專業(yè)平臺(tái)：丁香園內(nèi)分泌時(shí)間

策劃 | 戴冬君

參考文獻(xiàn)（上下滑動(dòng)查看）

[1] 胰高血糖素樣肽‐1 受體激動(dòng)劑（GLP‐1RA）臨床應(yīng)用醫(yī)藥專家共識(shí)

[2] 各 GLP-1RA 藥品說明書

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 胰高糖素樣肽-1(GLP-1) 受體激動(dòng)劑用于治療 2 型糖尿病的臨床專家共識(shí) [J]. 中華內(nèi)科雜志, 2020, 59(11):836-846.

[4] 基層應(yīng)用胰高糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑治療 2 型糖尿病的指導(dǎo)建議

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