慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）以尿檢異?；蚰I功能進行性下降為特征，據(jù)估計全球約有8.5億人患有不同形式的CKD，占全球人口10%［1］。由于CKD高患病率、高發(fā)病率、高致殘率的特點，其已是全球十大死因之一，也成為重要的全球公共衛(wèi)生問題［2］。新型冠狀病毒（COVID-19）的相關研究發(fā)現(xiàn)，CKD是重癥COVID-19感染的獨立危險因素，剔除CKD人群后，全球COVID-19感染重癥率將從22%下降至17%［3-5］。

我國對COVID-19感染管理策略轉變后，臨床各?？凭媾R專科疾病合并COVID-19感染的嚴峻考驗，如CKD合并COVID-19感染。本研究系統(tǒng)檢索PubMed、Web of Science、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2023年1月，檢索詞包括“新型冠狀病毒”“慢性腎臟病”“COVID-19”“Chronic kidney disease”等主題詞及自由詞。將檢索的結果進行篩選，納入COVID-19感染診療的國內外指南或專家共識，及COVID-19感染常用藥物在CKD患者中的相關研究。檢索時重點參考New England Journal Medicine、Lancet、JAMA、BMJ等醫(yī)學領域頂級刊物，Nature Reviews Nephrology、Kidney International、American Journal of Kidney Disease、Clinical Journal of the American Society of Nephrology、Nephrology Dialysis Transplantation等腎臟病領域頂級刊物，結合我國新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第十版）、美國國立衛(wèi)生研究院、Up to Date、日本第八版COVID-19治療手冊、澳大利亞國家臨床證據(jù)工作組（National Clinical Evidence Task Force，NCETF）等國內外指南或專家共識，總結現(xiàn)有COVID-19感染治療的常用藥物，尤其關注成年CKD患者的相關治療證據(jù)，以供臨床專業(yè)人員參考。由于COVID-19感染治療藥物的適應證范圍和相關指南持續(xù)更新，臨床實踐過程中需要結合患者意愿和臨床實踐環(huán)境進行決策。

考慮到COVID-19感染本身可繼發(fā)急性腎損傷，如無特殊說明，本文中所提及的CKD患者，主要指在COVID-19感染前已存在腎功能受損但未使用腎臟替代療法的成年CKD患者。如涉及維持性透析或腎臟移植患者，在文中將予特殊說明。

1　COVID-19感染治療用藥概述

目前用于COVID-19感染治療的藥物包括呼吸系統(tǒng)疾病常用的解熱、止咳化痰、抗過敏對癥治療藥物［6-9］（表1），直接抑制病毒復制的抗病毒藥物［8，10-12］（表2），作用于宿主免疫系統(tǒng)的抗炎藥物［8，10，13-14］（表3），減少次生損害的抗血栓療法［15-23］（表4），阻斷病毒進入宿主細胞的康復者恢復期血漿和重組中和單克隆抗體［8，24］（表5）等。這些療法中，部分藥物在CKD患者中需要調整劑量，本研究團隊對不同腎功能水平患者的藥物劑量調整情況進行了匯總。

2　COVID-19感染對癥治療藥物

目前COVID-19感染的輕癥CKD患者，常使用對癥處理藥物（解熱、止咳化痰、抗過敏等藥物）緩解癥狀。需要注意的是，退熱時常用的非甾體類抗炎藥布洛芬，建議CKD患者連續(xù)使用時間≤2 d，延長使用時間可能會增加間質性腎炎、急性腎損傷的風險；對于CKD 4~5期患者或正在使用血管緊張素轉化酶抑制劑/受體阻斷劑的CKD患者，尤其注意高鉀血癥發(fā)生風險，使用布洛芬時需監(jiān)測血鉀變化［6］。對乙酰氨基酚隨著腎功能下降需要延長給藥間隔［7］。愈創(chuàng)甘油醚、氯化銨等化痰藥物在CKD患者禁用［7］（表1）。

3　治療COVID-19感染常用的抗病毒藥物

3.1　瑞德西韋（Remdesivir，Veklury?）

主要藥理作用：瑞德西韋是一種核苷類似物前體，其活性代謝產物通過抑制RNA依賴性RNA多聚酶，減少病毒基因組復制。

適應證：需要氧療的COVID-19感染的住院患者［10］；澳大利亞國家臨床證據(jù)工作組：在出現(xiàn)癥狀7 d內，不需要吸氧并且有一個或多個疾病進展危險因素的未接種疫苗者的輕、中型COVID-19感染患者，或者無需高流量氧療或無創(chuàng)/有創(chuàng)機械通氣的重癥COVID-19感染患者［25］。

用法：第1天200 mg/d、第2~4天100 mg/d，共用5 d（如果沒有出現(xiàn)臨床改善，以及對接受機械通氣或體外膜肺氧合的患者，治療延長至10 d）靜脈給藥［10］。

CKD患者特殊考慮：因本藥的添加物磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉有引起腎小管損傷的風險，不推薦瑞德西韋用于估算腎小球濾過率（eGFR）<30 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者，除非潛在益處超過潛在風險。瑞德西韋對透析患者療效證據(jù)有限，但通常被認為耐受性良好。血液透析可將瑞德西韋中間產物GS-441524的血液濃度降低至約50%［26］。曾有在透析患者中最多使用6 d的報道［27］。

注意事項：由于潛在的藥物相互作用，應避免將瑞德西韋與羥氯喹或氯喹同時使用。

3.2　奈瑪特韋/利托那韋（nilmatrelvir/ritonavir，Paxlovid?）

主要藥理作用：奈瑪特韋作用于COVID-19的主要蛋白酶并抑制其功能，從而抑制病毒復制。同時使用利托那韋用以減緩奈瑪特韋的代謝，維持抑制病毒復制濃度。

適應證：對于有進展為重癥風險（年齡>65歲，伴有基礎疾病、免疫抑制人群等）、有癥狀的輕、中型門診COVID-19感染患者［14］。

用法：奈瑪特韋300 mg和利托那韋100 mg，同時口服給藥，2次/d，持續(xù)5 d。

CKD患者特殊考慮：對于中度腎功能損害〔30 mL·min-1·（1.73 m2）-1≤eGFR<60 mL·min-1·（1.73 m2）-1〕的CKD患者，服用劑量應減量至每次奈瑪特韋150 mg/d，同時口服利托那韋100 mg、2次/d，口服，持續(xù)5 d。不推薦用于嚴重腎功能損害〔eGFR<30 mL·min-1·（1.73 m2）-1〕的患者，但對于確有需求者，國外曾有報道以下減量方案：第1天：奈瑪特韋300 mg 利托那韋100 mg、1次/24 h，口服；第2~5天：奈瑪特韋150 mg 利托那韋100 mg、1次/24 h，口服；使用期間密切監(jiān)測腎功能，透析日在血液透析后服用［11］。

3.3　莫諾拉韋（Molnupiravir，Lagevrio?）

主要藥理作用：莫諾拉韋是一種β-d-N4-hydroxycytidine（NHC）前體藥物，作用于COVID-19中的RNA依賴性RNA聚合酶，誘導病毒RNA序列發(fā)生突變并抑制病毒復制。

適應證：發(fā)病5 d以內的輕、中型，存在進展至重癥風險的有癥狀門診COVID-19感染患者［8］。

用法：18歲以上患者，800 mg、1次/12 h，口服，服用5 d。

CKD患者特殊考慮：無需根據(jù)肝腎功能損害情況調整劑量。

注意事項：莫諾拉韋具有骨和軟骨毒性，因此禁用于18歲以下的患者。不推薦在妊娠期和哺乳期使用此藥。建議女性在治療期間和治療后4 d采用可靠避孕措施。男性應在治療期間和治療后至少3個月始終采用可靠避孕措施。

3.4　阿茲夫定

主要藥理作用：阿茲夫定是一種病毒逆轉錄酶抑制劑。

適應證：中型COVID-19感染患者［8］。

用法：空腹整片吞服，5 mg/次，1次/d，療程≤14 d。

CKD患者特殊考慮：尚未有在腎功能不全或透析或腎移植患者的相關臨床研究數(shù)據(jù)。

注意事項：不建議在妊娠期和哺乳期使用，中重度肝損傷患者慎用。

3.5　氫溴酸氘瑞米德韋（VV116）

主要藥理作用：靶向抑制COVID-19 RNA復制酶RdRp的活性。

適應證：對具有COVID-19癥狀高危重癥進展風險的成年患者早期使用［12，28］。

用法：首日予600 mg、1次/12 h，口服；第2~5 d減量至300 mg、1次/12 h，口服。

CKD患者特殊考慮：在Ⅲ期臨床試驗中排除了重型或危重型患者，且排除了肝功能明顯異常，或eGFR<60 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者。暫無針對CKD患者直接證據(jù)。

3.6　治療COVID-19常用抗病毒藥物在CKD人群使用的循證證據(jù)總結　

有關瑞德西韋的隨機對照試驗均排除了eGFR<30 mL·min-1·（1.73 m2）-1人群［29-31］。瑞德西韋中添加物磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉作為可溶性增強劑，磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉通過腎臟排泄，在大劑量時引起實驗大鼠腎小管損傷［32］。然而，短療程的瑞德西韋是否具有安全風險仍不清楚。在腎功能嚴重下降的患者中，也有不少使用瑞德西韋的報道［27，33-36］。在澳大利亞指南中，不推薦在eGFR<30 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者中使用瑞德西韋［25］，但在這類人群中使用的Ⅲ期臨床試驗正在進行中［37］。

奈瑪特韋/利托那韋的EPIC-HR臨床試驗排除了eGFR<45 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者［38］。但在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的說明中，對于eGFR 30~59 mL·min-1·（1.73 m2）-1患者可以減量使用［39］。利托那韋主要是通過影響藥物代謝酶CYP3A發(fā)揮作用，其不僅可以影響奈瑪特韋的代謝，同時還能夠影響經過該酶代謝的其他藥物，可能存在藥物相互作用［40］。特別是CKD患者，奈瑪特韋/利托那韋與以下藥物聯(lián)用，將增加該藥的血藥濃度：如與鈣離子通道阻斷劑氨氯地平聯(lián)用后，氨氯地平濃度加倍，降壓作用加強，應減量或者停用氨氯地平；與鈣調磷酸酶抑制劑聯(lián)用后，應減量鈣調磷酸酶抑制劑。而利福平、卡馬西平、苯妥英鈉、含圣約翰草（貫葉連翹）等藥物，卻能夠增強CYP3A藥物代謝酶的活性而降低奈瑪特韋/利托那韋血藥濃度［11，40］。因此，在使用奈瑪特韋/利托那韋時，臨床醫(yī)生需要對CKD患者用藥做出評估，及時暫停、替換或調整藥物劑量，保證聯(lián)合用藥的安全性和有效性。更多相互作用可通過以下網(wǎng)址查詢
https://www./checker。

莫諾拉韋的MOVe-OUT試驗中排除eGFR<30 mL·min-1·（1.73 m2）-1人群，只有5.9%患者是CKD患者［41］。但是，莫諾拉韋的活性代謝物NHC是通過內生性嘧啶通路代謝。因此，歐洲藥監(jiān)局并沒有限制莫諾拉韋在嚴重腎功能下降、透析患者中使用，也不需要調整劑量。

阿茲夫定原用于治療艾滋病。2022-07-25國家食品和藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準增加治療COVID-19感染適應證。目前從公開發(fā)表的COVID-19相關文獻中，包含2項臨床研究［42-43］。一個隨機對照公開標簽試驗共隨機分組20例輕中型COVID-19感染患者，與當時國家指南推薦的抗病毒藥物（α干擾素、洛匹那韋利托那韋、磷酸氯喹、硫酸氫氯喹）相比，服用阿茲夫定組核酸轉陰時間更短〔（2.60±0.97）d與（5.60±3.06）d，P=0.008〕，其主要以原型經腎臟排泄［44］，排泄量占總排泄量70%以上。因此，對于腎功能下降的CKD患者，理論上需要調整劑量，但目前暫無相關劑量調整數(shù)據(jù)。

VV116的機制類似于瑞德西韋，但與瑞德西韋的靜脈用藥不同，VV116是口服制劑。非劣效性Ⅲ期臨床試驗提示，在輕度至中度COVID-19感染成年患者中，VV116組中位臨床癥狀持續(xù)緩解時間為4 d，奈瑪特韋/利托那韋則為5 d〔HR=1.17，95%CI（1.02，1.36）〕。盡管共有38例eGFR為30~60 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者參與了該臨床試驗，且未發(fā)現(xiàn)不良反應事件，但該研究的更新方案中還是排除了這部分參與者［12］。2023-01-29該藥在中國附條件獲批上市用于治療COVID-19感染，其在COVID-19感染治療中的潛力值得期待。

4　治療COVID-19感染常用的以炎癥為靶點的藥物

嚴重的COVID-19感染時存在高炎癥狀態(tài)［45-46］。與健康成年人相比，COVID-19感染的住院患者循環(huán)中急性時相蛋白（如鐵蛋白［45］）、促炎癥細胞因子〔如白介素6（IL-6）〕更易升高［47］。此外，這些炎癥標志物的升高與COVID-19感染患者死亡風險升高相關［47-48］。基于此，一系列相關臨床試驗探索以炎癥為靶點的藥物對COVID-19的治療作用，形成對危重COVID-19感染患者的證據(jù)鏈。

4.1　地塞米松［13］

主要藥理作用：地塞米松具有抗炎作用，可減輕和防止組織對炎癥的反應，抑制炎癥細胞，包括巨噬細胞和白細胞在炎癥部位的聚集，并抑制吞噬作用、溶酶體酶的釋放以及炎癥化學介質的合成和釋放。

適應證：氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速、機體炎癥反應過度激活狀態(tài)的重型和危重型病例［8］；或需要氧療或機械通氣支持的COVID-19感染危重癥患者［10］。

用法：地塞米松5 mg［8］或6 mg［13］、1次/d，最多10 d（口服/鼻胃管/靜脈內），以時間較短者為準。如果沒有地塞米松，可選擇等效劑量的其他糖皮質激素（如，氫化可的松160 mg/d、甲潑尼龍32 mg/d或潑尼松40 mg/d）。

CKD患者特殊考慮：無需調整劑量。

4.2　巴瑞替尼［49-53］

主要藥理作用：巴瑞替尼是一種Janus激酶（JAK）抑制劑，可能通過干擾病毒入侵而發(fā)揮抗病毒作用。

適應證：需要高流量氧療或無創(chuàng)通氣的患者，以及接受低流量氧療但啟用地塞米松治療后病情進展至需要更高水平呼吸支持的患者［10］。

用法：巴瑞替尼4 mg、1次/d，最長服用14 d（口服）。

CKD患者特殊考慮：中度腎功能損害患者〔30 mL·min-1·（1.73 m2）-1≤eGFR<60 mL·min-1·（1.73 m2）-1〕：2 mg、1次/d，口服；對嚴重腎功能損害〔15 mL·min-1·（1.73 m2）-1≤eGFR<30 mL·min-1·（1.73 m2）-1〕：2 mg、1次/48 h，口服（最多7次）［14］；eGFR<15 mL·min-1·（1.73 m2）-1禁用。

禁忌證：中性粒細胞計數(shù)<0.5×109/L或淋巴細胞計數(shù)<0.2×109/L。

4.3　托珠單抗［54-57］

主要藥理作用：托珠單抗是人源化的IL-6受體抗體。

適應證：對于重型、危重型且實驗室檢測IL-6水平明顯升高者［8］；需要高流量氧療或更強呼吸支持、入住ICU 24~48 h的患者。對于接受低流量氧療的患者，如果在開始使用地塞米松后臨床病情仍趨向于進展至需要高流量氧療且炎癥標志物水平顯著升高（如C反應蛋白水平≥75 mg/L）［10］，則推薦使用。

用法：每次8 mg/kg，靜脈滴注。一般僅單次使用本藥物。只能與地塞米松（或另一種糖皮質激素）合用；不能同時使用巴瑞替尼和托珠單抗。

CKD患者特殊考慮：說明書及臨床試驗中，腎功能不全患者，無需劑量調整［24］。

禁忌證：對托珠單抗過敏、除COVID-19感染外有其他未控制的嚴重感染、中性粒細胞計數(shù)<0.5×109/L、血小板計數(shù)<50×109/L、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）>參考范圍上限的5倍，以及胃腸道穿孔風險升高。

4.4　治療COVID-19感染且以炎癥為靶點的藥物在CKD人群使用的循證證據(jù)總結

目前評估地塞米松［13］、托珠單抗［58］在COVID-19的隨機對照試驗中包含了CKD患者，因此，對于存在腎功能不全患者，不須調整用量。然而，巴瑞替尼在eGFR<60 mL·min-1·（1.73 m2）-1時需要相應調整劑量，但是在嚴重腎功能損害〔15 mL·min-1·（1.73 m2）-1≤eGFR<30 mL·min-1·（1.73 m2）-1〕時巴瑞替尼的用法尚未形成共識。這些藥物在不同腎功能水平患者中治療COVID-19感染的療效是否存在差異仍有待進一步評估。

5　治療COVID-19感染：抗血栓療法在CKD患者中使用的循證證據(jù)總結

血栓栓塞，尤其是靜脈血栓栓塞（VTE）是COVID-19感染患者的常見并發(fā)癥之一。2020年COVID-19感染流行早期，COVID-19感染住院患者中VTE發(fā)生風險較高，其中ICU患者更為嚴重，發(fā)病率高達22%~39%［59-61］。雖然隨著后期疾病認識度的提升，診療體系的完善及疫苗的接種，VTE風險有所下降，但抗血栓治療仍是預防COVID-19感染患者不良結局的關鍵。

COVID-19感染患者血栓的形成是多種因素相互作用的結果，與免疫應答誘導的血管內皮損傷、制動所致的血流瘀滯及高凝狀態(tài)等密切相關。因此，對于所有COVID-19感染住院患者中，在排除抗凝和肝素使用禁忌證后，均應在住院期間使用藥物預防血栓形成，不只使用彈力襪等機械性預防血栓措施［62］。在那些具有高血栓風險（如高D-二聚體≥2倍參考范圍上限）非危重癥住院患者中，使用治療劑量的抗凝治療常能提高患者的生存率［20，63-64］。一般而言，治療劑量的抗凝治療適用于確診VTE患者、已接受治療劑量抗凝患者（如心房顫動患者）或有高血栓風險且低出血風險的COVID-19感染的住院患者。而對于ICU未確診VTE的患者應首選以預防劑量進行抗凝治療［63-64］。此外，COVID-19感染出院后仍有高血栓形成低出血風險患者可口服利伐沙班預防血栓［23］。對于抗血小板治療，雖然RECOVERY研究發(fā)現(xiàn)經驗性的抗血小板治療似乎有益［18-19，22］，但是不少研究也發(fā)現(xiàn)抗血小板治療增加出血風險［15，20-21］。因此，有待進一步研究，暫不額外新增抗血小板治療。筆者匯總了目前COVID-19感染常用抗血栓藥物在不同腎功能水平藥物劑量調整表（表4）。

CKD患者在使用抗凝藥物治療時，需考慮以下幾點：其一，與普通肝素可被網(wǎng)狀內皮細胞清除和降解不同，低分子肝素主要經腎臟排泄，在CKD患者中，常因低分子肝素的蓄積導致出血風險增加［65］。雖然低分子肝素使用更為方便，肝素誘導的血小板減少癥風險較?。?6］，但在COVID-19住院的CKD患者中需及時根據(jù)其腎小球濾過率水平對低分子肝素的劑量進行調整，或者使用普通肝素以減輕對腎臟的代謝負擔。其二，CKD會增加VTE和血小板功能障礙的風險［67-68］，尤其是針對循環(huán)濾器反復凝血的血液透析患者，可適當?shù)厥褂弥委焺┝康目鼓帲?9］。一些小型的研究提示直接凝血酶抑制劑阿加曲班可能對這類患者有用［70-71］。對于多器官系統(tǒng)衰竭患者，常因獲得性抗凝血酶缺乏導致肝素抗凝無效。對于這類情況，可以考慮使用補充抗凝血酶或者使用直接凝血酶抑制劑［72］。

6　康復者恢復期血漿與中和單克隆抗體在CKD患者中使用的循證證據(jù)總結

目前國內指南（第十版）［8］中指出，在病程早期有進展至重癥的高風險因素、病毒載量較高、病情進展較快的患者，可考慮使用康復者恢復期血漿。由于CKD患者感染COVID-19后具有較高進展至嚴重疾病或死亡風險，可能從使用康復者恢復期血漿中獲益。其中，曾有觀察性研究報道康復者恢復期血漿用于腎移植患者當中［73-74］。但是，在CKD患者感染COVID-19中使用康復者恢復期血漿的療效有待進一步的臨床試驗驗證。

一些小型的觀察性研究提示，透析或者腎移植COVID-19中型感染的患者將從早期使用重組單克隆中和抗體中獲益［75-76］。由于單克隆抗體是通過靶向介導清除方式代謝，因此對于腎功能不全CKD患者理論上不需調整劑量［24］。其在CKD患者中的療效有待進一步通過臨床試驗驗證，且目前大部分上市中和抗體均在奧密克戎流行前研發(fā)，可能對奧密克戎亞型不具有中和作用［77-79］。

7　小結

本文總結分析了COVID-19感染的治療藥物，包括呼吸系統(tǒng)疾病常用對癥藥物（退熱、止咳化痰及抗過敏藥物）、抗病毒藥物、以炎癥為靶點藥物、抗血栓藥物、康復者恢復期血漿與中和單克隆抗體，及其根據(jù)不同腎功能水平的用藥調整方案。以炎癥為靶點藥物中，地塞米松、托珠單抗不需要根據(jù)腎功能調整?？共《舅幬镏校鸬挛黜f只在CKD 4期以上患者使用，奈瑪特韋/利托那韋根據(jù)腎功能減量使用，但與不少藥物存在相互作用；莫諾拉韋的療效稍差，但不需要根據(jù)腎功能調整劑量?？寡ㄋ幬镏校头肿痈嗡匦枰鶕?jù)腎功能減量使用，但抗血小板聚集藥物獲益證據(jù)不足?？祻驼呋謴推谘獫{與中和單克隆抗體不需根據(jù)腎功能調整，但在CKD患者中使用數(shù)據(jù)有限。中國COVID-19感染診療指南中推薦不少中成藥制劑，但是對于CKD患者缺乏直接證據(jù)。日常臨床診療中，在有經驗的中醫(yī)醫(yī)師辨證論治指導下，個體化的中藥湯劑（不含馬兜鈴酸中藥）在CKD患者感染COVID-19時有一定療效，但注意中藥貫葉連翹與奈瑪特韋/利托那韋的相互作用。由于篇幅所限，本研究未能進一步探討CKD患者關于COVID-19疫苗接種、CKD患者基礎用藥（如免疫抑制劑）在感染COVID-19時如何調整，以及與COVID-19感染治療藥物可能存在的相互作用等臨床重要問題。由于目前不少藥物仍缺乏針對CKD患者的臨床試驗直接證據(jù)，有待進一步研究以指導臨床用藥。

本文無利益沖突。

參考文獻略

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網(wǎng)址: 成年人慢性腎臟病患者感染新型冠狀病毒治療藥物選擇——基于循證醫(yī)學證據(jù) http://www.u1s5d6.cn/newsview315720.html