Pathogenesis of Stones: Summary of Current ConceptsCite this chapter

Rodgers, A. (2010). Pathogenesis of Stones: Summary of Current Concepts. In: Rao, N., Preminger, G., Kavanagh, J. (eds) Urinary Tract Stone Disease. Springer, London. https://doi.org/10.1007/978-1-84800-362-0_11

結(jié)石的發(fā)病機(jī)制：當(dāng)前概念與總結(jié)

     涉及指導(dǎo)腎結(jié)石發(fā)病機(jī)制的傳統(tǒng)因素——高鈣尿癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、高草酸尿癥、低檸檬酸尿癥——的研究在過(guò)去幾年中進(jìn)展緩慢，但尚未公布任何新的引人注目的發(fā)現(xiàn)。然而，至少在其他三個(gè)領(lǐng)域——草酸鹽降解細(xì)菌、蘭德?tīng)柊邏K和遺傳決定因素——的復(fù)雜科學(xué)研究已經(jīng)產(chǎn)生了有意義的結(jié)果。本綜述總結(jié)了兩組致病因素——傳統(tǒng)的和其他的。

    腎結(jié)石的發(fā)病機(jī)制多年來(lái)一直是研究人員討論的話題。已發(fā)表大量一般性評(píng)論。  1   -   6  由于該主題的廣泛性和導(dǎo)致結(jié)石形成的個(gè)體病理狀況的復(fù)雜性，文獻(xiàn)還涉及更深?yuàn)W的類型評(píng)論，這些評(píng)論側(cè)重于個(gè)體狀況而不是引起不同疾病的整個(gè)疾病譜石頭的種類。這些評(píng)論由備受尊敬的科學(xué)家和臨床醫(yī)生編寫(xiě)，他們每個(gè)人都是各自領(lǐng)域的專家。整個(gè)工作包括對(duì)結(jié)石發(fā)病機(jī)制不斷發(fā)展的知識(shí)基礎(chǔ)的精湛而深入的描述。瀏覽已發(fā)表文章的標(biāo)題，可以發(fā)現(xiàn)具有共同主題的短語(yǔ)重復(fù)出現(xiàn)——“新見(jiàn)解”（1997、2000、2004、2008）、“更新”（1997）、“近期進(jìn)展”（2007） . 對(duì)這些文章的仔細(xì)研究表明，多年來(lái)我們對(duì)結(jié)石病發(fā)病機(jī)制的基本理解略有增加，而不是我們的理解正在加速。事實(shí)上，上述許多文章并沒(méi)有真正描述戲劇性的突破。通常，他們重復(fù)了廣為人知的內(nèi)容，但仍然描述了一個(gè)小的增量前進(jìn)，就像一個(gè)不斷發(fā)展的領(lǐng)域的本質(zhì)一樣。這不是作者的批評(píng)，而是個(gè)人的觀察。相反，本文作者仍然對(duì)有關(guān)該主題的評(píng)論作者所展示的知識(shí)深度感到敬畏，并認(rèn)為沒(méi)有必要以重新包裝的格式重新整理已經(jīng)知道并已被上述作者。更好的方法，總結(jié)當(dāng)前與主要致病性結(jié)石因素相關(guān)的概念，并強(qiáng)調(diào)那些在過(guò)去 5-10 年中確實(shí)開(kāi)辟了新見(jiàn)解的概念。

     許多研究證實(shí)的主要致病因素是高鈣尿癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、高草酸尿癥、低檸檬酸尿癥和高尿酸尿癥。這些都得到了非常好的描述和表征。將總結(jié)這些條件，以便為提供本章主要關(guān)注點(diǎn)的“新”概念提供背景。

    無(wú)論上述病癥的個(gè)別致病病因如何，它們最終都會(huì)在尿液中形成有利于尿鹽結(jié)晶和結(jié)石形成的化學(xué)環(huán)境。  這產(chǎn)生了一系列物理化學(xué)情景，這些情景之前也被歸類在“發(fā)病機(jī)制”的總標(biāo)題下。  其中包括過(guò)飽和和抑制劑-促進(jìn)劑理論。  這些也將在本章中描述。  那么，在本文作者看來(lái)，在過(guò)去 5 到 10 年中，哪些致病因素引起了人們的廣泛關(guān)注，并為石材研究界提供了真正的“新見(jiàn)解”？  它們是（1）草酸鹽降解細(xì)菌，（2）斑塊，和（3）遺傳因素。

2特發(fā)性高鈣尿癥

    這種致病因素已在幾篇優(yōu)秀的綜合評(píng)論  中得到充分描述，最近一篇專門針對(duì)這種情況的文章進(jìn)行了描述。  特發(fā)性高鈣尿癥是鈣質(zhì)尿石癥患者最常見(jiàn)的代謝異常。8  它被稱為“不明原因的高鈣尿癥綜合征”。1  盡管已經(jīng)發(fā)表了大量關(guān)于這種情況的工作，但人們注意到“特發(fā)性高鈣尿癥”這一術(shù)語(yǔ)通常適用于一組異質(zhì)性疾病，并且更以病理生理學(xué)為導(dǎo)向的分類區(qū)分了以下方面的缺陷。一個(gè)或三個(gè)器官的組合：腎臟（腎漏）、骨骼（吸收性）和腸道（吸收性）。5

具有某些重疊發(fā)病機(jī)制的全身性酸中毒和蛋白質(zhì)負(fù)荷被認(rèn)為是高鈣尿癥的兩個(gè)非常重要的原因。  5  這兩種機(jī)制中的后者的作用更為復(fù)雜，關(guān)于蛋白質(zhì)中除酸以外的導(dǎo)致高鈣尿癥的成分以及對(duì)腸道吸收的影響（如果有的話）的問(wèn)題仍然存在。  Worcester 和 Coe 8  表明，特發(fā)性高鈣尿癥不是一種疾病，而是各種生理鈣排泄率較高的表現(xiàn)。

3 甲狀旁腺功能亢進(jìn)

     約 5% 的結(jié)石患者患有此病。  2  它與特發(fā)性高鈣尿癥的區(qū)別在于在這種情況下出現(xiàn)的高血鈣水平，而在特發(fā)性高鈣尿癥中出現(xiàn)正常水平。甲狀旁腺激素增加骨化醇的合成，從而增加腸道對(duì)鈣的吸收，最終導(dǎo)致鈣尿增加。因此甲狀旁腺功能亢進(jìn)會(huì)導(dǎo)致高鈣血癥和高鈣尿癥。一些評(píng)論專門描述了這種疾病。

4 高草酸尿

     與特發(fā)性高鈣尿癥一樣，這一致病因素已在與之前列出的特發(fā)性高鈣尿癥相同的綜述中進(jìn)行了一些詳細(xì)的討論。Coe、Evan 和 Worcester 4  區(qū)分飲食、腸道和原發(fā)性高草酸尿癥。其中第一個(gè)與低鈣或高蛋白或高草酸鹽飲食有關(guān)，而第二個(gè)出現(xiàn)在患有小腸疾病、反應(yīng)或旁路的患者中。最終的病理來(lái)自一種罕見(jiàn)的遺傳疾病。  Holmes 和 Assimos 10  不相信增加腸道吸收是低鈣飲食的結(jié)果，聲稱這很難證明。他們認(rèn)為一部分結(jié)石形成者可能過(guò)度吸收草酸鹽，但這仍有待確定。

5低檸檬酸尿

     大量研究表明，草酸鈣尿石癥患者普遍存在低檸檬酸尿癥，從而提供了令人信服的證據(jù)來(lái)支持它是該疾病的關(guān)鍵致病危險(xiǎn)因素。  體外草酸鈣沉淀實(shí)驗(yàn)為這一觀點(diǎn)提供了經(jīng)驗(yàn)支持，這些實(shí)驗(yàn)有力地證明了檸檬酸鹽是三種主要結(jié)晶機(jī)制的有效抑制劑，即成核、  13  生長(zhǎng)、  14  和聚集。  15  據(jù)估計(jì)，20-60% 的結(jié)石形成者存在低檸檬酸尿癥。  盡管有這些令人信服的臨床和科學(xué)證據(jù)表明低檸檬酸尿在結(jié)石形成中的作用，但其發(fā)病機(jī)制似乎并未被徹底探索，但可能是由于腎小管重吸收增加而不是過(guò)濾負(fù)荷減少所致。2   Holmes 和 Assimos 7  指出，雖然飲食因素（例如過(guò)量攝入鈉和動(dòng)物蛋白）會(huì)影響檸檬酸鹽的排泄，但其確切作用尚未完全確定。這些作者推測(cè)遺傳因素可能發(fā)揮了重要作用，但該領(lǐng)域的研究有限。

6高尿酸尿

     一項(xiàng)試驗(yàn)提供了支持高尿酸尿有助于草酸鈣結(jié)石形成這一觀點(diǎn)的早期證據(jù)，該試驗(yàn)證明與安慰劑相比，別嘌醇可減少結(jié)石形成。  17  從那時(shí)起，似乎普遍接受了疾病與疾病之間的致病聯(lián)系，但這種關(guān)系的性質(zhì)尚未得到解決，盡管已經(jīng)提出了幾種機(jī)制，包括異質(zhì)成核和鹽析。  盡管將高尿酸尿癥視為尿酸結(jié)石的危險(xiǎn)因素可能很誘人，但只有一小部分發(fā)生這種結(jié)石的患者患有這種泌尿系統(tǒng)疾病。其他風(fēng)險(xiǎn)因素，如低尿量和持續(xù)低尿 pH 值更為重要。

7物理化學(xué)因素、抑制劑和促進(jìn)劑

最終，要使石頭發(fā)育，至少必須發(fā)生以下兩個(gè)結(jié)晶過(guò)程：成核、生長(zhǎng)和聚集。這些過(guò)程本身受物理化學(xué)定律的支配，其中包括溶解度、飽和度、平衡、熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)等因素。任何系統(tǒng)的精細(xì)穩(wěn)態(tài)被擾亂的情況都可能對(duì)上述結(jié)晶機(jī)制產(chǎn)生可怕的后果。像尿液這樣的復(fù)雜化學(xué)溶液的物理化學(xué)是微妙而復(fù)雜的。關(guān)于促成結(jié)石形成的物理化學(xué)因素的詳細(xì)描述可以在幾篇開(kāi)創(chuàng)性論文中找到。  19   –   22  在過(guò)去的 35 年中，許多研究人員在結(jié)石形成中成功地引用了這些作者和其他作者充分描述的原理。有趣的是，一篇相對(duì)較新的文章提出了一種激進(jìn)的新方法，其中對(duì)尿過(guò)飽和是結(jié)石形成原因的概念提出了挑戰(zhàn)。  23  這引發(fā)了反駁，其中的論點(diǎn)被明確駁斥。  Robertson 及其同事25  開(kāi)發(fā)的經(jīng)典物理化學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因素模型最近得到了改進(jìn)。26  它將高鈣尿、高草酸尿、低檸檬酸尿、低鎂尿、低尿酸尿、低容量和 pH 值變化列為與結(jié)石形成相關(guān)的關(guān)鍵泌尿疾病。重要的是要認(rèn)識(shí)到這些本身不是致病因素，而是由固有病理學(xué)引起的致病條件。雖然可以使用糾正這些成巖條件的干預(yù)策略，但需要注意的是潛在的病理學(xué)。

     在與控制和規(guī)范化學(xué)環(huán)境的晶體形成潛力有關(guān)的化學(xué)因素中，有一組天然存在的試劑，它們具有抑制（或調(diào)節(jié)）結(jié)晶過(guò)程或促進(jìn)它們的能力。這里有大量的研究支持這一觀點(diǎn)。特別是，Worcester  27  和 Ryall   28  的評(píng)論非常徹底地涵蓋了尿石癥研究的這一領(lǐng)域。另一個(gè)優(yōu)秀的綜述也引起了人們的注意，該綜述涉及尿石癥的物理化學(xué)和抑制劑方法。  眾所周知，抑制劑分為兩類：小分子（檸檬酸鹽、焦磷酸鹽、鎂）和大分子（糖胺聚糖、蛋白質(zhì)）。它們通過(guò)螯合有害離子（通常由小分子基團(tuán)實(shí)現(xiàn)）或它們以阻止或延緩這些離散實(shí)體的生長(zhǎng)或聚集（通常由大分子基團(tuán)實(shí)現(xiàn)）的方式覆蓋生理尿晶體的表面來(lái)發(fā)揮其影響。由晶體涂層產(chǎn)生的另一種保護(hù)機(jī)制是延遲或防止它們與腎細(xì)胞的粘附。最后，有證據(jù)表明蛋白質(zhì)可以通過(guò)促進(jìn)附著在腎上皮細(xì)胞上并被腎上皮細(xì)胞內(nèi)化的晶體的細(xì)胞內(nèi)分解和溶解來(lái)抑制尿石癥。30  然而，重要的是，Bergsland 及其同事31  提出的觀點(diǎn)是，盡管有幾項(xiàng)研究假設(shè)或證明了結(jié)石形成劑中的蛋白質(zhì)可能存在缺陷、缺陷或分子結(jié)構(gòu)的變化，但尚不清楚其中任何一種是否石頭的原因或結(jié)果。這里有一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。如果事實(shí)證明這些不足，無(wú)論它們可能是什么，都不是繼發(fā)于結(jié)石形成，那么這種綜合征確實(shí)可以適當(dāng)?shù)貧w類為結(jié)石病的致病因素。石材研究人員面臨的挑戰(zhàn)是解決這一難題。

8草酸鹽降解菌

     由于 Allison 及其同事首次提出，產(chǎn)酸草酸桿菌（一種專性厭氧菌）對(duì)草酸的降解可能會(huì)影響腸道對(duì)草酸鹽的吸收，從而導(dǎo)致高草酸尿癥，  32  尿石癥研究人員對(duì)此產(chǎn)生了極大的興趣和興奮。這種興趣是完全合理的，并且在當(dāng)前仍在繼續(xù)。研究表明，高草酸尿癥（和伴隨的草酸鈣結(jié)石?。┡c這種細(xì)菌的低定植或缺失之間存在直接相關(guān)性。  33   –   35  同樣，在囊性纖維化患者中， O. formigenes定植的頻率很低  36  和炎癥性腸病，  37  其中高草酸尿和草酸鈣腎結(jié)石很常見(jiàn)。這些發(fā)現(xiàn)促使臨床醫(yī)生口服這種細(xì)菌。據(jù)報(bào)道取得了一些成功。  另一種方法是探索使用其他腸道細(xì)菌減少尿中草酸鹽排泄的可能性。Campieri 及其同事39  通過(guò)口服凍干乳酸菌混合物（用于乳制品行業(yè)以改變腸道菌群）減少了一組結(jié)石形成患者。另一種方法是研究腸道中可能存在的其他草酸鹽降解細(xì)菌。Providencia rettgeri 40  和Lactobacillus gasseri 41  屬于新的草酸鹽降解細(xì)菌，它們被認(rèn)為是草酸鈣腎結(jié)石形成的潛在角色。

     盡管取得了這些令人印象深刻的結(jié)果，但最近的一項(xiàng)批評(píng)對(duì)O. formigenes取得的成果持懷疑態(tài)度。  然而，本作者的觀點(diǎn)仍然是，腸道中任何類型的草酸降解細(xì)菌的定植率低或不存在是草酸鈣結(jié)石病的潛在致病因素。

9蘭德?tīng)柕呐曝?/p>

      近年來(lái)，有幾項(xiàng)高度復(fù)雜的內(nèi)窺鏡和組織病理學(xué)研究  集中于間質(zhì)磷酸鈣晶體（斑塊）的部位，這在近 70 年前由 Randall 首次描述。  47  這些研究提供了令人信服的證據(jù)來(lái)支持結(jié)石形成的致病機(jī)制，其中錨定的尿晶體病灶可以在間質(zhì)斑塊上形成過(guò)度生長(zhǎng)，從而使固定的結(jié)石在幾年內(nèi)形成和生長(zhǎng)。  48   –   50  這一假設(shè)的基本原則是間質(zhì)斑塊構(gòu)成結(jié)石形成的起始位點(diǎn)。在他們的評(píng)論文章中，Coe、Evan 和 Worcester  4  總結(jié)結(jié)石形成的各個(gè)階段，從斑塊（以生物磷灰石的形式）沉積在 Henle 薄環(huán)的基底膜中。然后它延伸到尿路上皮下空間，草酸鈣結(jié)石在有機(jī)環(huán)境中凝聚的磷灰石顆粒上形成。雖然草酸鈣的過(guò)飽和是晶體過(guò)度生長(zhǎng)步驟的驅(qū)動(dòng)力，但指導(dǎo)斑塊形成的力并不明顯。目前正在考慮各種機(jī)制。其中包括假設(shè)在某些患者中，內(nèi)髓集合管中的 pH 值增加（可能由于多種原因），這與水提取和高濃度鈣一起最終形成磷灰石晶體。  48  如果蘭德?tīng)柊邏K被合理地歸類為結(jié)石病的致病因素，那么識(shí)別和表征導(dǎo)致其形成的潛在過(guò)程至關(guān)重要。

10遺傳學(xué)

      幾篇相對(duì)較新的出版物對(duì)尿石癥發(fā)病機(jī)制的這一龐大且高度復(fù)雜的方面進(jìn)行了詳細(xì)評(píng)論。  51   –   53  在討論“腎結(jié)石病的遺傳學(xué)”時(shí)，重要的是要認(rèn)識(shí)到每種成石病理學(xué)都需要專門考慮。

10.1高鈣尿癥

     大約一半的特發(fā)性高鈣尿癥患者有腎結(jié)石家族史。  這種情況是環(huán)境和遺傳決定因素之間相互作用的結(jié)果。  最近已經(jīng)詳細(xì)描述了遺傳方面。  56  特發(fā)性高鈣尿癥是一種復(fù)雜的特征，涉及多個(gè)基因，這些基因本身可能因患者而異。  8  已經(jīng)測(cè)試了幾個(gè)候選基因與這種疾病的可能關(guān)聯(lián)，但尚未建立確鑿的聯(lián)系。  高鈣尿癥的遺傳因素仍然難以捉摸。53  然而，大量工作提供了支持遺傳關(guān)聯(lián)的證據(jù)。幾項(xiàng)研究表明維生素 D 受體基因與高鈣尿癥腎結(jié)石有關(guān)。53  編碼鈣敏感受體的基因的多態(tài)變體也與高鈣尿癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，該基因調(diào)節(jié)甲狀旁腺細(xì)胞的 PTH 分泌和遠(yuǎn)端回旋小管的鈣重吸收。

10.2高草酸尿

近年來(lái)，在對(duì) I 型和 II 5  型原發(fā)性（遺傳性）高草酸尿癥的理解方面取得了相當(dāng)大的進(jìn)展。I 型是一種常染色體性狀，由編碼肝過(guò)氧化物酶體丙氨酸-乙醛酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性的基因的分子異常引起，從而增加了乙醛酸的可用性，乙醛酸不可逆地轉(zhuǎn)化為草酸。  1   II 型是由編碼乙醛酸還原酶和羥基丙酮酸還原酶的基因中的失活突變引起的。

10.3低檸檬酸尿

    盡管尚未確定腎臟檸檬酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如 NaCT、SLC13A5 的突變，但這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被認(rèn)為是可能的結(jié)石形成候選基因。

10.4高尿酸尿

在特發(fā)性腎性低尿酸血癥和腎結(jié)石患者中發(fā)現(xiàn)了編碼陰離子交換劑 URAT1 的基因的失活突變，該基因已被鑒定為尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。

10.5 胱氨酸尿

     已知基因SLC3A1和SLC7A9中存在多個(gè)失活突變，導(dǎo)致尿胱氨酸濃度升高。  5   ,   53  然而，矛盾的是，這種濃度在患者之間可能表現(xiàn)出很大的差異。此外，并非所有具有這些突變的患者都會(huì)形成結(jié)石。因此存在未解決的問(wèn)題。

10.6專家意見(jiàn)

    Sayer   53  熱衷于使用基因組技術(shù)進(jìn)行結(jié)石研究，因?yàn)樗嘈胚@些技術(shù)將有助于識(shí)別高鈣尿癥等復(fù)雜性狀的可遺傳成分。Griffin  52  也很樂(lè)觀，指出研究人員現(xiàn)在在分離遺傳復(fù)雜性方面取得了堅(jiān)實(shí)的進(jìn)展，這將構(gòu)成特發(fā)性尿石癥準(zhǔn)確遺傳模型的基礎(chǔ)。Moe  5  更謹(jǐn)慎一些。他堅(jiān)持認(rèn)為，需要做出更大的努力來(lái)識(shí)別候選基因座和基因，這將是極具挑戰(zhàn)性的。

11結(jié)論

   很明顯，腎結(jié)石的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)高度復(fù)雜的現(xiàn)象，涉及多步驟過(guò)程，所有這些過(guò)程都發(fā)生在一個(gè)精致而協(xié)調(diào)的事件序列中。這些過(guò)程可能涉及生理、物理化學(xué)、生物學(xué)、生化和遺傳原理，無(wú)論是單獨(dú)的還是相互協(xié)同的。試圖解開(kāi)和描述這些對(duì)研究人員提出了巨大的挑戰(zhàn)。意識(shí)到困難并不新鮮。本章引用的評(píng)論文章的作者都提到了他們。有意義的研究，其中許多具有高度復(fù)雜的科學(xué)性質(zhì)，不斷涌現(xiàn)，這一事實(shí)對(duì)這一領(lǐng)域的研究人員來(lái)說(shuō)是一個(gè)巨大的榮譽(yù)。頑強(qiáng)的毅力和遠(yuǎn)見(jiàn)卓識(shí)是他們的標(biāo)志。

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