Pathogenesis of Stones: Summary of Current ConceptsCite this chapter

Rodgers, A. (2010). Pathogenesis of Stones: Summary of Current Concepts. In: Rao, N., Preminger, G., Kavanagh, J. (eds) Urinary Tract Stone Disease. Springer, London. https://doi.org/10.1007/978-1-84800-362-0_11

結石的發(fā)病機制：當前概念與總結

     涉及指導腎結石發(fā)病機制的傳統(tǒng)因素——高鈣尿癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、高草酸尿癥、低檸檬酸尿癥——的研究在過去幾年中進展緩慢，但尚未公布任何新的引人注目的發(fā)現(xiàn)。然而，至少在其他三個領域——草酸鹽降解細菌、蘭德爾斑塊和遺傳決定因素——的復雜科學研究已經(jīng)產(chǎn)生了有意義的結果。本綜述總結了兩組致病因素——傳統(tǒng)的和其他的。

    腎結石的發(fā)病機制多年來一直是研究人員討論的話題。已發(fā)表大量一般性評論。  1   -   6  由于該主題的廣泛性和導致結石形成的個體病理狀況的復雜性，文獻還涉及更深奧的類型評論，這些評論側重于個體狀況而不是引起不同疾病的整個疾病譜石頭的種類。這些評論由備受尊敬的科學家和臨床醫(yī)生編寫，他們每個人都是各自領域的專家。整個工作包括對結石發(fā)病機制不斷發(fā)展的知識基礎的精湛而深入的描述。瀏覽已發(fā)表文章的標題，可以發(fā)現(xiàn)具有共同主題的短語重復出現(xiàn)——“新見解”（1997、2000、2004、2008）、“更新”（1997）、“近期進展”（2007） . 對這些文章的仔細研究表明，多年來我們對結石病發(fā)病機制的基本理解略有增加，而不是我們的理解正在加速。事實上，上述許多文章并沒有真正描述戲劇性的突破。通常，他們重復了廣為人知的內(nèi)容，但仍然描述了一個小的增量前進，就像一個不斷發(fā)展的領域的本質一樣。這不是作者的批評，而是個人的觀察。相反，本文作者仍然對有關該主題的評論作者所展示的知識深度感到敬畏，并認為沒有必要以重新包裝的格式重新整理已經(jīng)知道并已被上述作者。更好的方法，總結當前與主要致病性結石因素相關的概念，并強調那些在過去 5-10 年中確實開辟了新見解的概念。

     許多研究證實的主要致病因素是高鈣尿癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、高草酸尿癥、低檸檬酸尿癥和高尿酸尿癥。這些都得到了非常好的描述和表征。將總結這些條件，以便為提供本章主要關注點的“新”概念提供背景。

    無論上述病癥的個別致病病因如何，它們最終都會在尿液中形成有利于尿鹽結晶和結石形成的化學環(huán)境。  這產(chǎn)生了一系列物理化學情景，這些情景之前也被歸類在“發(fā)病機制”的總標題下。  其中包括過飽和和抑制劑-促進劑理論。  這些也將在本章中描述。  那么，在本文作者看來，在過去 5 到 10 年中，哪些致病因素引起了人們的廣泛關注，并為石材研究界提供了真正的“新見解”？  它們是（1）草酸鹽降解細菌，（2）斑塊，和（3）遺傳因素。

2特發(fā)性高鈣尿癥

    這種致病因素已在幾篇優(yōu)秀的綜合評論  中得到充分描述，最近一篇專門針對這種情況的文章進行了描述。  特發(fā)性高鈣尿癥是鈣質尿石癥患者最常見的代謝異常。8  它被稱為“不明原因的高鈣尿癥綜合征”。1  盡管已經(jīng)發(fā)表了大量關于這種情況的工作，但人們注意到“特發(fā)性高鈣尿癥”這一術語通常適用于一組異質性疾病，并且更以病理生理學為導向的分類區(qū)分了以下方面的缺陷。一個或三個器官的組合：腎臟（腎漏）、骨骼（吸收性）和腸道（吸收性）。5

具有某些重疊發(fā)病機制的全身性酸中毒和蛋白質負荷被認為是高鈣尿癥的兩個非常重要的原因。  5  這兩種機制中的后者的作用更為復雜，關于蛋白質中除酸以外的導致高鈣尿癥的成分以及對腸道吸收的影響（如果有的話）的問題仍然存在。  Worcester 和 Coe 8  表明，特發(fā)性高鈣尿癥不是一種疾病，而是各種生理鈣排泄率較高的表現(xiàn)。

3 甲狀旁腺功能亢進

     約 5% 的結石患者患有此病。  2  它與特發(fā)性高鈣尿癥的區(qū)別在于在這種情況下出現(xiàn)的高血鈣水平，而在特發(fā)性高鈣尿癥中出現(xiàn)正常水平。甲狀旁腺激素增加骨化醇的合成，從而增加腸道對鈣的吸收，最終導致鈣尿增加。因此甲狀旁腺功能亢進會導致高鈣血癥和高鈣尿癥。一些評論專門描述了這種疾病。

4 高草酸尿

     與特發(fā)性高鈣尿癥一樣，這一致病因素已在與之前列出的特發(fā)性高鈣尿癥相同的綜述中進行了一些詳細的討論。Coe、Evan 和 Worcester 4  區(qū)分飲食、腸道和原發(fā)性高草酸尿癥。其中第一個與低鈣或高蛋白或高草酸鹽飲食有關，而第二個出現(xiàn)在患有小腸疾病、反應或旁路的患者中。最終的病理來自一種罕見的遺傳疾病。  Holmes 和 Assimos 10  不相信增加腸道吸收是低鈣飲食的結果，聲稱這很難證明。他們認為一部分結石形成者可能過度吸收草酸鹽，但這仍有待確定。

5低檸檬酸尿

     大量研究表明，草酸鈣尿石癥患者普遍存在低檸檬酸尿癥，從而提供了令人信服的證據(jù)來支持它是該疾病的關鍵致病危險因素。  體外草酸鈣沉淀實驗為這一觀點提供了經(jīng)驗支持，這些實驗有力地證明了檸檬酸鹽是三種主要結晶機制的有效抑制劑，即成核、  13  生長、  14  和聚集。  15  據(jù)估計，20-60% 的結石形成者存在低檸檬酸尿癥。  盡管有這些令人信服的臨床和科學證據(jù)表明低檸檬酸尿在結石形成中的作用，但其發(fā)病機制似乎并未被徹底探索，但可能是由于腎小管重吸收增加而不是過濾負荷減少所致。2   Holmes 和 Assimos 7  指出，雖然飲食因素（例如過量攝入鈉和動物蛋白）會影響檸檬酸鹽的排泄，但其確切作用尚未完全確定。這些作者推測遺傳因素可能發(fā)揮了重要作用，但該領域的研究有限。

6高尿酸尿

     一項試驗提供了支持高尿酸尿有助于草酸鈣結石形成這一觀點的早期證據(jù)，該試驗證明與安慰劑相比，別嘌醇可減少結石形成。  17  從那時起，似乎普遍接受了疾病與疾病之間的致病聯(lián)系，但這種關系的性質尚未得到解決，盡管已經(jīng)提出了幾種機制，包括異質成核和鹽析。  盡管將高尿酸尿癥視為尿酸結石的危險因素可能很誘人，但只有一小部分發(fā)生這種結石的患者患有這種泌尿系統(tǒng)疾病。其他風險因素，如低尿量和持續(xù)低尿 pH 值更為重要。

7物理化學因素、抑制劑和促進劑

最終，要使石頭發(fā)育，至少必須發(fā)生以下兩個結晶過程：成核、生長和聚集。這些過程本身受物理化學定律的支配，其中包括溶解度、飽和度、平衡、熱力學和動力學等因素。任何系統(tǒng)的精細穩(wěn)態(tài)被擾亂的情況都可能對上述結晶機制產(chǎn)生可怕的后果。像尿液這樣的復雜化學溶液的物理化學是微妙而復雜的。關于促成結石形成的物理化學因素的詳細描述可以在幾篇開創(chuàng)性論文中找到。  19   –   22  在過去的 35 年中，許多研究人員在結石形成中成功地引用了這些作者和其他作者充分描述的原理。有趣的是，一篇相對較新的文章提出了一種激進的新方法，其中對尿過飽和是結石形成原因的概念提出了挑戰(zhàn)。  23  這引發(fā)了反駁，其中的論點被明確駁斥。  Robertson 及其同事25  開發(fā)的經(jīng)典物理化學風險因素模型最近得到了改進。26  它將高鈣尿、高草酸尿、低檸檬酸尿、低鎂尿、低尿酸尿、低容量和 pH 值變化列為與結石形成相關的關鍵泌尿疾病。重要的是要認識到這些本身不是致病因素，而是由固有病理學引起的致病條件。雖然可以使用糾正這些成巖條件的干預策略，但需要注意的是潛在的病理學。

     在與控制和規(guī)范化學環(huán)境的晶體形成潛力有關的化學因素中，有一組天然存在的試劑，它們具有抑制（或調節(jié)）結晶過程或促進它們的能力。這里有大量的研究支持這一觀點。特別是，Worcester  27  和 Ryall   28  的評論非常徹底地涵蓋了尿石癥研究的這一領域。另一個優(yōu)秀的綜述也引起了人們的注意，該綜述涉及尿石癥的物理化學和抑制劑方法。  眾所周知，抑制劑分為兩類：小分子（檸檬酸鹽、焦磷酸鹽、鎂）和大分子（糖胺聚糖、蛋白質）。它們通過螯合有害離子（通常由小分子基團實現(xiàn)）或它們以阻止或延緩這些離散實體的生長或聚集（通常由大分子基團實現(xiàn)）的方式覆蓋生理尿晶體的表面來發(fā)揮其影響。由晶體涂層產(chǎn)生的另一種保護機制是延遲或防止它們與腎細胞的粘附。最后，有證據(jù)表明蛋白質可以通過促進附著在腎上皮細胞上并被腎上皮細胞內(nèi)化的晶體的細胞內(nèi)分解和溶解來抑制尿石癥。30  然而，重要的是，Bergsland 及其同事31  提出的觀點是，盡管有幾項研究假設或證明了結石形成劑中的蛋白質可能存在缺陷、缺陷或分子結構的變化，但尚不清楚其中任何一種是否石頭的原因或結果。這里有一個關鍵問題。如果事實證明這些不足，無論它們可能是什么，都不是繼發(fā)于結石形成，那么這種綜合征確實可以適當?shù)貧w類為結石病的致病因素。石材研究人員面臨的挑戰(zhàn)是解決這一難題。

8草酸鹽降解菌

     由于 Allison 及其同事首次提出，產(chǎn)酸草酸桿菌（一種專性厭氧菌）對草酸的降解可能會影響腸道對草酸鹽的吸收，從而導致高草酸尿癥，  32  尿石癥研究人員對此產(chǎn)生了極大的興趣和興奮。這種興趣是完全合理的，并且在當前仍在繼續(xù)。研究表明，高草酸尿癥（和伴隨的草酸鈣結石病）與這種細菌的低定植或缺失之間存在直接相關性。  33   –   35  同樣，在囊性纖維化患者中， O. formigenes定植的頻率很低  36  和炎癥性腸病，  37  其中高草酸尿和草酸鈣腎結石很常見。這些發(fā)現(xiàn)促使臨床醫(yī)生口服這種細菌。據(jù)報道取得了一些成功。  另一種方法是探索使用其他腸道細菌減少尿中草酸鹽排泄的可能性。Campieri 及其同事39  通過口服凍干乳酸菌混合物（用于乳制品行業(yè)以改變腸道菌群）減少了一組結石形成患者。另一種方法是研究腸道中可能存在的其他草酸鹽降解細菌。Providencia rettgeri 40  和Lactobacillus gasseri 41  屬于新的草酸鹽降解細菌，它們被認為是草酸鈣腎結石形成的潛在角色。

     盡管取得了這些令人印象深刻的結果，但最近的一項批評對O. formigenes取得的成果持懷疑態(tài)度。  然而，本作者的觀點仍然是，腸道中任何類型的草酸降解細菌的定植率低或不存在是草酸鈣結石病的潛在致病因素。

9蘭德爾的牌匾

      近年來，有幾項高度復雜的內(nèi)窺鏡和組織病理學研究  集中于間質磷酸鈣晶體（斑塊）的部位，這在近 70 年前由 Randall 首次描述。  47  這些研究提供了令人信服的證據(jù)來支持結石形成的致病機制，其中錨定的尿晶體病灶可以在間質斑塊上形成過度生長，從而使固定的結石在幾年內(nèi)形成和生長。  48   –   50  這一假設的基本原則是間質斑塊構成結石形成的起始位點。在他們的評論文章中，Coe、Evan 和 Worcester  4  總結結石形成的各個階段，從斑塊（以生物磷灰石的形式）沉積在 Henle 薄環(huán)的基底膜中。然后它延伸到尿路上皮下空間，草酸鈣結石在有機環(huán)境中凝聚的磷灰石顆粒上形成。雖然草酸鈣的過飽和是晶體過度生長步驟的驅動力，但指導斑塊形成的力并不明顯。目前正在考慮各種機制。其中包括假設在某些患者中，內(nèi)髓集合管中的 pH 值增加（可能由于多種原因），這與水提取和高濃度鈣一起最終形成磷灰石晶體。  48  如果蘭德爾斑塊被合理地歸類為結石病的致病因素，那么識別和表征導致其形成的潛在過程至關重要。

10遺傳學

      幾篇相對較新的出版物對尿石癥發(fā)病機制的這一龐大且高度復雜的方面進行了詳細評論。  51   –   53  在討論“腎結石病的遺傳學”時，重要的是要認識到每種成石病理學都需要專門考慮。

10.1高鈣尿癥

     大約一半的特發(fā)性高鈣尿癥患者有腎結石家族史。  這種情況是環(huán)境和遺傳決定因素之間相互作用的結果。  最近已經(jīng)詳細描述了遺傳方面。  56  特發(fā)性高鈣尿癥是一種復雜的特征，涉及多個基因，這些基因本身可能因患者而異。  8  已經(jīng)測試了幾個候選基因與這種疾病的可能關聯(lián)，但尚未建立確鑿的聯(lián)系。  高鈣尿癥的遺傳因素仍然難以捉摸。53  然而，大量工作提供了支持遺傳關聯(lián)的證據(jù)。幾項研究表明維生素 D 受體基因與高鈣尿癥腎結石有關。53  編碼鈣敏感受體的基因的多態(tài)變體也與高鈣尿癥的發(fā)病機制有關，該基因調節(jié)甲狀旁腺細胞的 PTH 分泌和遠端回旋小管的鈣重吸收。

10.2高草酸尿

近年來，在對 I 型和 II 5  型原發(fā)性（遺傳性）高草酸尿癥的理解方面取得了相當大的進展。I 型是一種常染色體性狀，由編碼肝過氧化物酶體丙氨酸-乙醛酸氨基轉移酶活性的基因的分子異常引起，從而增加了乙醛酸的可用性，乙醛酸不可逆地轉化為草酸。  1   II 型是由編碼乙醛酸還原酶和羥基丙酮酸還原酶的基因中的失活突變引起的。

10.3低檸檬酸尿

    盡管尚未確定腎臟檸檬酸鹽轉運蛋白如 NaCT、SLC13A5 的突變，但這些轉運蛋白被認為是可能的結石形成候選基因。

10.4高尿酸尿

在特發(fā)性腎性低尿酸血癥和腎結石患者中發(fā)現(xiàn)了編碼陰離子交換劑 URAT1 的基因的失活突變，該基因已被鑒定為尿酸鹽轉運蛋白。

10.5 胱氨酸尿

     已知基因SLC3A1和SLC7A9中存在多個失活突變，導致尿胱氨酸濃度升高。  5   ,   53  然而，矛盾的是，這種濃度在患者之間可能表現(xiàn)出很大的差異。此外，并非所有具有這些突變的患者都會形成結石。因此存在未解決的問題。

10.6專家意見

    Sayer   53  熱衷于使用基因組技術進行結石研究，因為他相信這些技術將有助于識別高鈣尿癥等復雜性狀的可遺傳成分。Griffin  52  也很樂觀，指出研究人員現(xiàn)在在分離遺傳復雜性方面取得了堅實的進展，這將構成特發(fā)性尿石癥準確遺傳模型的基礎。Moe  5  更謹慎一些。他堅持認為，需要做出更大的努力來識別候選基因座和基因，這將是極具挑戰(zhàn)性的。

11結論

   很明顯，腎結石的發(fā)病機制是一個高度復雜的現(xiàn)象，涉及多步驟過程，所有這些過程都發(fā)生在一個精致而協(xié)調的事件序列中。這些過程可能涉及生理、物理化學、生物學、生化和遺傳原理，無論是單獨的還是相互協(xié)同的。試圖解開和描述這些對研究人員提出了巨大的挑戰(zhàn)。意識到困難并不新鮮。本章引用的評論文章的作者都提到了他們。有意義的研究，其中許多具有高度復雜的科學性質，不斷涌現(xiàn)，這一事實對這一領域的研究人員來說是一個巨大的榮譽。頑強的毅力和遠見卓識是他們的標志。

本文由“健康號”用戶上傳、授權發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場?！敖】堤枴毕敌畔l(fā)布平臺，僅提供信息存儲服務，如有轉載、侵權等任何問題，請聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關知識

哪些原因引發(fā)了前列腺結石?
這種癌起病隱匿，如何發(fā)現(xiàn)？重視其“小弟”膽囊結石
什么是腎結石？腎結石的飲食注意
健康旅游概念,類型與發(fā)展展望
有機生活的概念
談前列腺結石有哪些臨床癥狀
托幼機構體檢總結（14篇）
孕婦及兒童結石的管理
膽結石的健康教育宣教ppt.pptx
“鎂”對結石的預防有多重要？

網(wǎng)址: 結石的發(fā)病機制：當前概念與總結 http://www.u1s5d6.cn/newsview320272.html