吳妮 | 撰文

高翼 | 編輯

2015年春天，一家國內領先的化學合成多肽企業(yè)到海外招攬十來位專業(yè)人才。成博士（化名）是其中資歷很深的一位，他在海外多肽企業(yè)位至GMP副總，卻備感寂寞，“多肽太小眾，做來做去也做不出什么名堂，好多同行因此沒有堅持下去”。

所謂多肽藥物，是指由多個（通常10-100個）氨基酸鏈接而成的化合物，主要通過動植物中提取、化學合成和基因重組三種方式來制備。多肽藥物許多性質都介于化藥和蛋白質藥物之間，銷售額一度也在夾縫中生存——占整個制藥市場的比重不過5%。

圖片來源：天風證券

成博士回國那一年，多肽藥物的命運輪盤已經在轉動——GLP-1類藥利拉魯肽的減重適應癥通過美國和歐洲審批，打開了更廣闊的市場。幾年過去，多肽行業(yè)已經正式成為當紅炸子雞——繼利拉魯肽之后諾和諾德研發(fā)的第二款GLP-1類藥司美格魯肽全球賣爆，CDE也在6月受理了該藥減重適應證的上市申請。摩根大通最近提高了銷售額預測，預計到2030年GLP-1激動劑類藥物的年銷售額將超過1000億美元。

GLP-1類藥帶給行業(yè)的震動比PD-1抑制劑更大。GLP-1類藥已獲批適應癥為糖尿病、肥胖等慢性病，患者需要長期用藥。按照14mg口服劑量來算，每位患者每年要攝入約5g，中國糖尿病患者超過1億，假使十分之一患者服用，年需求量就超過50噸。

給藥劑量還在不斷加大，禮來最新上市的GLP-1/GIP雙受體激動劑替爾泊肽III期試驗最大劑量為15mg，司美格魯肽片劑III期試驗的劑量已經達到50mg。

GLP-1市場爆炸強勢帶動API需求量。根據(jù)諾和諾德公告，2021年公司多肽API需求相對2019年增長約4倍。

當國產GLP-1藥物研發(fā)還排不出“上市時間表”時，多肽產業(yè)鏈上游的起始物料，比如縮合試劑、載體、氨基酸、純化的生產企業(yè)，中游的原料藥企已經開始獲益。

藥明拿下了GLP-1雙靶點重磅藥的訂單，給公司新分子TIDES業(yè)務帶來了70％的增速預期。諾泰生物同歐洲大型藥企客戶簽訂了累計合同金額約 1.02億美元的 cGMP 醫(yī)藥高級中間體7年供貨合同，供貨開始時間為 2024 年。翰宇藥業(yè)與海外客戶簽訂了2.19億元GLP-1多肽原料藥合同。

短期內產能依舊是不足的，成博士推測，“現(xiàn)在全球供應量只能滿足市場的30%，存在百分之六七十的空缺。”

巨大的供求不平衡，讓所有入局者都覺得自己能來分一杯羹。甚至一個火星就能點燃市場情緒。這也是最近A股減肥藥板塊大漲的原因。9月中旬，常山藥業(yè)憑借自研GLP-1類藥艾本那肽3期臨床結果，股價連續(xù)10個交易日內日收盤價格漲幅偏離值累計超過100%，翰宇藥業(yè)、圣諾生物、諾泰生物、華東醫(yī)藥也收獲多個漲停板。整個減肥藥概念板9月漲幅達15.5%，成為漲幅第一的板塊。這股氣勢延續(xù)到了國慶節(jié)后，繼續(xù)上漲。

上下游企業(yè)瘋狂擴產行為，宣示游戲才剛剛開始。

-01-

GLP-1前夜的多肽產業(yè)

GLP-1之前，有幾個里程碑意義的多肽藥物，比如史上首個多肽藥物胰島素、超過40億美元銷售額的格拉替雷等等。

圖片來源：藥明康德

就國內市場來說，不得不提多肽藥企的入門級產品——胸腺肽、胸腺五肽和胸腺法新等胸腺激素類藥。

這類藥臨床用于調節(jié)及恢復機體的免疫功能，廣泛應用于肝炎、免疫力低下及腫瘤患者的治療。盡管有效性和安全性備受爭議，仍然不妨礙它暢銷20年。據(jù)PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫，2021年全國樣本醫(yī)院共銷售70余億元胸腺激素類藥物。如果沒有被踢出新冠診療方案，胸腺法新在SARS期間賣脫銷的一幕，可能會在新冠疫情期間再次上演。

胸腺法新沒有帶來多肽“盛世”。因為基本只有中國市場為胸腺法新的“神效”埋單，胸腺法新原研藥日先達海外的收入占比不到百分之10。

在這個階段，多肽還沒有“產業(yè)化”一說。

多肽的化學合成非常復雜，每合成一個氨基酸需要兩步反應，第一步去除保護氨基酸氨基的保護基團，第二步將另外一個保護氨基酸羧基和去保護的氨基偶聯(lián)在一起，每步反應可能產生一個雜質。假如合成2肽會產生2個雜質，合成10肽會產生 2^10（2的10次方）個雜質；合成31個氨基酸的GLP-1，理論上可能產生的雜質是天文數(shù)字。雜質會影響到藥物質量，降低收率，甚至產生毒性。此外，多肽藥物無法與小分子、生物藥共用生產設備，需要使用更加精準的合成儀、純化設備，生產成本和難度高。

既然如此，“大家達成一個共識，本來多肽在很低的劑量和濃度下即可表現(xiàn)出顯著的高活性，不需要大劑量，那么產能也不需要很高，做到公斤級、百公斤級就能滿足市場需求?！币晃欢嚯男袠I(yè)研究員史清（化名）說。

“直到抗HIV多肽藥物恩夫韋肽（T-20）出現(xiàn)，化學合成多肽藥物的產量首次步入噸級，開啟了多肽生產的‘產業(yè)化’。”成博士說。這又是一個轉折點。

多肽逐步產業(yè)化，率先反映在國內保護氨基酸、樹脂、試劑等起始物料成本降低。以前起始物料依賴進口，現(xiàn)在國內企業(yè)打敗海外企業(yè)“一統(tǒng)天下”，外銷超出內銷。

內部分化也出現(xiàn)了。保護氨基酸企業(yè)比較集中在四川地區(qū)，比如泰和偉業(yè)、鄭源生化和科隆化學。原本上海吉爾生化、蘇州天馬等長三角地區(qū)企業(yè)也是具有競爭力的，現(xiàn)在不如往昔。

成博士表示，“起始物料的門檻相對低一點，江浙一帶城市更希望本地騰出籠子發(fā)展上游產業(yè)。而四川選擇保護氨基酸起始物料，對多肽上游企業(yè)支持力度更大，企業(yè)環(huán)保壓力小?！?/p>

企業(yè)自身不夠聚焦也是一方面原因，蘇州天馬是國內最早做氨基酸和縮合試劑的企業(yè)，后期大力投資酒店旅游度假村，搞化工造紙，以至于氨基酸和縮合試劑兩個細分賽道的領頭羊地位不保。

曾經的雙成藥業(yè)、中和藥業(yè)、成都地奧也沒有站在GLP-1的潮頭浪尖。雙成藥業(yè)早期研發(fā)過艾塞那肽和利拉魯肽的原料藥和制劑，但受限于技術能力，最終研發(fā)終止。成都地奧比起多肽藥物，更擅長消化系統(tǒng)藥品。海南中和藥業(yè)多元化發(fā)展后，從事旅游和房地產開發(fā)，在GLP-1爆火的高峰，法人被限高。

但他們成為黃埔軍校，培養(yǎng)了二代多肽企業(yè)的骨干。圣諾生物CEO文永均曾就職于地奧和中和的研究所。諾泰生物、翰宇藥業(yè)、圣諾生物是多肽原料藥賽道目前具有代表性的企業(yè)，前兩者的司美格魯肽原料藥已取得美國DMF備案。

過去六十年，多肽類藥物獲批數(shù)量穩(wěn)步增加，市場規(guī)模隨之穩(wěn)定增長，產業(yè)鏈始終沒有成熟。GLP-1的出現(xiàn)讓人猝不及防，史清說，“司美格魯肽和替爾泊肽原料藥和制劑的放量實在太快，整個的市場沒有想到，也承接不住如此規(guī)模的產能的釋放?！?/strong>

2022年底，由于美國市場供不應求，諾和諾德將司美格魯肽注射液在歐洲地區(qū)上市時間推遲至今年。增加產能后依然頻頻斷貨，諾和諾德首席執(zhí)行官于今年8月表示，“需要相當長的時間”才能滿足整個市場”。替爾泊肽獲得了用于成人肥胖或超重的快速通道指定后，銷量增長超預期，禮來預計“未來幾個月和幾個季度GLP-1產品的供應仍然緊張”。

下游供應越緊張，上游參與者們越興奮。

-02-

多肽競爭者從四面八方來

GLP-1類藥有兩種制備方式：生物合成法和化學合成法，每種合成方法各有千秋。

圖片來源：東吳證券

史清指出，“國內多肽生產大多采用化學法合成，以化學技術為主導的企業(yè)引領著我國多肽行業(yè)，而一些掌握藥品發(fā)酵工業(yè)技術的老牌藥企比如華北制藥、華海制藥，不是專門做多肽的?！?/strong>這導致抗菌肽等需要半發(fā)酵法制備的大品種市場熱度較低。

如今GLP-1的爆發(fā)促使行業(yè)優(yōu)化生產工藝，不同合成法呈現(xiàn)出融合發(fā)展的趨勢。比如替爾泊肽采取固相合成+液相合成的全化學方式；司美格魯肽采用生物發(fā)酵法+固相合成制備的結合。

成博士如今所在的多肽企業(yè)是以化學合成為主，“我們也注意到司美格魯肽的原研藥采用了生物法，會考慮招募有生物學背景的人才，但目前還沒有單獨建立生物團隊。”

眼看生物醫(yī)藥企業(yè)和化藥企業(yè)都能從GLP-1市場中分得一杯羹，兩批人馬蜂擁而至。小分子CDMO藥明康德和凱萊英快速進場，華東、聯(lián)邦等具備發(fā)酵能力的胰島素企業(yè)，信達等大分子藥物研發(fā)企業(yè)也加入爭奪戰(zhàn)。

為了爭取競爭優(yōu)勢，前兩年單抗生產賽道里的擴產、招人、投資一系列熟悉的操作又拉開序幕。

凱萊英快速擴產，預計到2024年上半年，固相合成總產能將超10000L，可滿足百公斤級別的固相多肽商業(yè)化生產需求。藥明康德下屬子公司合全藥業(yè)已啟動常州和泰興兩個生產基地的多肽產能擴建工程，新產能預計將于 2023 年 12 月投入使用，由原計劃的20,000L 增加至32,000L。

圣諾生物和翰宇藥業(yè)分別定增1.6億元和2.54億元，進一步提升多肽原料藥的產能以及申報工作。未上市的成都泰和偉業(yè)也完成2億A輪融資，進一步擴大在保護氨基酸領域的地位。

有一定產業(yè)基礎的華東醫(yī)藥此時更為謹慎。華東醫(yī)藥在2017年擴建了位于杭州錢塘新區(qū)的的江東項目二期的生產基地，司美格魯肽規(guī)劃在這里生產。至于利拉魯肽，目前則是在租賃的九源基因相關場地生產。

史清認為，“盲目擴產能是一種比較極端的行為。固定資產的投入周期很長，資金多，國內產能整體來講已經比較過剩。企業(yè)應該考慮性價比的問題，GLP-1類藥是不是一款基業(yè)常青的產品，能否一直保持快速放量趨勢。但國內企業(yè)偏好把所有生產工序都抓在自己的手里，而不是去找代工?！?/p>

這是一個老生常談的問題，國內制劑企業(yè)擔心被原料藥企卡脖子，而原料藥企也將制劑轉型作為盈利突破口，因此原料藥+制劑一體化程度比較高。這會造成行業(yè)競爭再度升級，產能過剩。

多肽專業(yè)背景的人才儲備也不夠。成博士坦言，“我們首先考慮有多肽相關專業(yè)的博士，其次是生物相關專業(yè)的，再次是小分子背景的人才。”

對多肽藥物生產有整體把控能力的high-level人才更少。資金雄厚的企業(yè)大刀闊斧進場后，開始挖人。以至于原本副總監(jiān)、總監(jiān)級別的人才，被挖走之后升一級做總監(jiān)甚至副總。

也有人巋然不動，不愿進入大公司的人才管理體系，大型公司很難為某個人破例，論及對個人的重視不如中型公司。

-03-

且行且看

對中上游的分析，最終還是要回歸下游。

如今諾和諾德和禮來形成“兩極格局”。對中上游企業(yè)來說，進入諾和諾德和禮來的產業(yè)鏈是最好的，甚至能夠支撐一家企業(yè)上市。剩下的機會取決于下游的小廠賣不賣得動。

GLP-1類新藥來勢洶洶，能否打得過司美格魯肽/替爾泊肽仿制藥是個問題，想要超越原研藥更難。如果來到低位競爭圈，可以參考美國仿制藥銷售占比——處方量占比超過90%，銷售額占比不足20%，只要市場夠大是能夠喝到湯的。消費醫(yī)療市場和非法規(guī)市場還存在指數(shù)級增長的空間，只不過競爭會更加“血腥”。

史清認為，司美格魯肽和替爾泊肽未來有可能成為十噸級、百噸級的大宗藥品，類似普利類、他汀類藥品。這類大品種藥物所需的API體量非常大，即使競爭格局復雜，每一個玩家仍然能夠獲得不錯的市場表現(xiàn)。

由于上述國內藥企對中上游一體化的偏好，國內多肽行業(yè)大趨勢是不外包、自己做。

目前已知的定制化生產大訂單都來自海外客戶，藥明拿下了GLP-1雙靶點重磅藥的訂單，諾泰生物同歐洲大型藥企客戶簽訂了1.02億美元的中間體供貨合同。翰宇藥業(yè)公告與海外客戶簽訂了2.19億元GLP-1多肽原料藥合同。

國內CDMO在多肽生產方面的優(yōu)勢毋庸置疑，起始物料來自本土，化工產業(yè)鏈完善，生產成本低。海外藥企自建廠的產能嚴重不足，新建廠難以在短時間放量。

然而中美脫鉤逐漸構成不利因素。

成博士在一次海外拜訪時發(fā)現(xiàn)對方態(tài)度的轉變，“我跟這家海外制藥企業(yè)一直有往來，對方很歡迎我們參觀訪問、進行商務報告，但他透露以前跟我們合作協(xié)議不會改變，新的生產需求，按照美國指導原則，盡量不放在中國?！?/strong>

成博士坦然表示，“最近其實蠻難的。如果能持續(xù)拿到GLP-1類藥的生產訂單是更好的，沒有的話，一直做其他多肽藥物也不錯，因為多肽藥物整體趨勢是被看好的。”

除了拓展客戶，中上游企業(yè)還有一件要緊事——降本增效。

成博士已經在嘗試降本增效的辦法，生產設備采用自動化控制DCS，減少人員成本和錯誤率。其次增加生產批量，比如之前每個月生產5公斤API，后期增長到每個月生產10公斤API。人員數(shù)量不變，原材料加了一點，但生產效率增加一倍，也是降低成本。但這種操作建立在對風險和生產質量有把控能力的基礎上。

......

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