■本報(bào)記者 張思瑋 實(shí)習(xí)生 闞宇軒

隨著人們生活水平的提高、生活方式的改變、高糖高熱量的過度攝入，脂肪肝的患病率已經(jīng)超過病毒性肝炎，成為我國(guó)第一大肝病。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，目前我國(guó)脂肪肝患者的數(shù)量超過2.5億，特別是肥胖人群與2型糖尿病患者中脂肪肝的發(fā)病率可達(dá)50%以上。

脂肪肝通常分為酒精性和非酒精性。酒精性脂肪肝是長(zhǎng)期大量飲酒所導(dǎo)致的中毒性肝病；非酒精性脂肪肝（NAFLD）則是在多種因素共同作用下，引發(fā)肝組織慢性炎癥及脂肪變性的一種復(fù)雜性肝病。

“非酒精性脂肪肝是一種由遺傳易感、環(huán)境因素和代謝應(yīng)激等多因素引起的復(fù)雜性疾病。其形成主要是由于肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯等脂質(zhì)的過量沉積，而這些脂質(zhì)的主要來源就是食物中的碳水化合物，如葡萄糖和果糖?！敝袊?guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所教授黃波表示，除了甘油三酯，機(jī)體內(nèi)另一種能量的儲(chǔ)存形式是糖原，糖原是葡萄糖分子的聚合體，一個(gè)糖原聚合體含有逾5萬(wàn)個(gè)葡萄糖分子。

那么，當(dāng)人體進(jìn)食后，食物中含大量葡萄糖的碳水化合物匯集到肝臟，肝細(xì)胞如何儲(chǔ)存葡萄糖，是以糖原的形式優(yōu)先儲(chǔ)存，還是以甘油三酯為優(yōu)先方式？這一重大的科學(xué)問題一直困擾著科學(xué)界。

可喜的是，2月16日，《科學(xué)》雜志刊發(fā)了黃波團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究成果，揭示了肝細(xì)胞優(yōu)先將葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖原以儲(chǔ)存能量，并利用糖原合成過程的中間代謝產(chǎn)物分子UDPG抑制甘油三酯的合成。這一發(fā)現(xiàn)有望對(duì)當(dāng)前高發(fā)的NAFLD這一重大代謝疾病進(jìn)行有效干預(yù)，從而助力健康中國(guó)戰(zhàn)略早日實(shí)現(xiàn)。

早期臨床癥狀不明顯

肝臟是人體最大的消化器官，具有強(qiáng)大的代謝功能，可以幫助糖分、蛋白質(zhì)、脂肪、維生素等物質(zhì)進(jìn)行代謝。肝臟還能分泌膽汁，幫助消化和吸收脂肪，也是人體內(nèi)最大的解毒器官。

正常的肝臟由肝細(xì)胞（約2.5×109）按照一定方式排列而成。

通常情況下，肝臟中脂肪含量不超過肝臟重量的3%~5%，而當(dāng)脂肪含量超過肝臟重量的5%時(shí)，即可診斷為脂肪肝。

隨著對(duì)該疾病的深度研究，越來越多證據(jù)表明，NAFLD除了會(huì)導(dǎo)致終末期肝病、原發(fā)性肝癌，還與2型糖尿病、心血管疾病、慢性腎病和某些類型的肝外惡性腫瘤有關(guān)。

天津市第三中心醫(yī)院消化（肝?。┛浦魅吾t(yī)師葉青表示，脂肪肝患者臨床早期表現(xiàn)不明顯，幾乎沒有任何癥狀，或僅表現(xiàn)為疲乏無(wú)力。隨著病變的進(jìn)展，可能表現(xiàn)出類似肝炎的癥狀，如肝區(qū)疼痛、嘔吐、厭食等。

而當(dāng)肝內(nèi)脂肪沉積過多時(shí)，可使肝被膜膨脹、肝韌帶牽拉，引起右上腹疼痛或壓痛。重度脂肪肝進(jìn)展為肝硬化的患者可以出現(xiàn)失代償，如腹腔積液和下肢水腫、電解質(zhì)紊亂，引發(fā)低鈉、低鉀血癥等。

糖原先于脂肪酸轉(zhuǎn)化

通常人進(jìn)食一碗米飯，經(jīng)胃和十二指腸消化后，食物中的主要成分葡萄糖從淀粉聚合體的形式轉(zhuǎn)化為單體分子，經(jīng)腸腔一側(cè)穿過黏膜層，進(jìn)入腸靜脈血管內(nèi)，經(jīng)血液向上回流，匯合成門靜脈血后，在肝竇部位被肝細(xì)胞攝取。

黃波告訴記者，葡萄糖是高滲分子，對(duì)細(xì)胞有害，其進(jìn)入肝細(xì)胞后立刻被磷酸化，形成G6P。G6P可以在葡萄糖磷酸變位酶1的作用下生成G1P，再經(jīng)UDP-葡萄糖焦磷酸化酶2（UGP2）催化生成UDPG。UDPG則在糖原合酶（GYS）催化下，將葡萄糖轉(zhuǎn)交給已有的糖原，生成n+1糖原（n代表葡萄糖的數(shù)目），從而將攝入的葡萄糖以糖原的形式進(jìn)行存儲(chǔ)。

但是，葡萄糖在肝細(xì)胞中生成的G6P還可以在異構(gòu)酶的催化下，轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸果糖F6P（葡萄糖和果糖的分子式均為C6H12O6），F(xiàn)6P流向糖酵解生成丙酮酸，丙酮酸進(jìn)入線粒體生成乙酰輔酶A，乙酰輔酶A經(jīng)過中間轉(zhuǎn)化，從線粒體進(jìn)入胞漿，直接合成脂肪酸，后者再與甘油結(jié)合生成甘油三酯，成為肝細(xì)胞儲(chǔ)存葡萄糖的另一種方式。

為此，研究團(tuán)隊(duì)利用碳13同位素示蹤及高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用分析技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，進(jìn)食后，肝細(xì)胞優(yōu)先將葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖原，而非以脂肪的形式進(jìn)行儲(chǔ)存，只有在糖原合成飽和后，才開始讓葡萄糖流向脂肪酸，從而以脂肪的形式進(jìn)行儲(chǔ)存，在小鼠肝臟中，兩者時(shí)間差為一個(gè)小時(shí)。

有助制定脂肪肝防治策略

那么，上述發(fā)現(xiàn)又引出一個(gè)根本問題，即肝細(xì)胞是如何做到優(yōu)先以糖原形式儲(chǔ)存葡萄糖的。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，糖原合成過程中的中間代謝產(chǎn)物UDPG能夠抑制脂肪酸的合成。肝細(xì)胞脂肪酸的合成依賴于SREBP1c這一關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的激活。SREBP1c是二次跨膜蛋白，存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜表面。進(jìn)食后，肝細(xì)胞SREBP1c由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體膜表面，分別接受高爾基體中的位點(diǎn)1蛋白水解酶（S1P）和位點(diǎn)2蛋白水解酶（S2P）的水解，產(chǎn)生的N-端片段則成為具有活性的轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)錄脂肪酸合成所需的各種蛋白酶。

“UDPG通過轉(zhuǎn)運(yùn)子SLC35F5進(jìn)入高爾基體，直接與S1P結(jié)合，不僅阻止其功能發(fā)揮，還誘導(dǎo)S1P的泛素化降解，從而阻斷活性形式SREBP1c的生成，最終抑制脂肪酸的合成。”黃波說，UDPG是機(jī)體自身的一種代謝產(chǎn)物，本質(zhì)是葡萄糖的活性形式。作為一種營(yíng)養(yǎng)分子，它可存在于人體外周血中，并且能夠被肝細(xì)胞攝取。這表明可通過靜脈注射UDPG的方式，糾正肝細(xì)胞過量合成脂肪酸的偏差，從而對(duì)脂肪肝進(jìn)行干預(yù)。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，給小鼠注射UDPG下調(diào)脂肪合成的系列酶的表達(dá)，可抑制脂肪酸合成以及肝臟脂肪變性。更有意義的是，對(duì)NAFLD患者的肝細(xì)胞和肝組織給予UDPG，取得了一致的結(jié)果。

相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜艺J(rèn)為，該研究對(duì)肝臟儲(chǔ)存葡萄糖的底層邏輯進(jìn)行了有效回答，不僅有助于對(duì)生命活動(dòng)的基本規(guī)律的認(rèn)識(shí)，而且對(duì)于理解脂肪肝的發(fā)生以及防治具有指導(dǎo)意義。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1126/science.adi3332

專家點(diǎn)評(píng)

非酒精性脂肪肝（NAFLD）至今還沒有獲批的特效藥物。因此，深入挖掘NAFLD肝細(xì)胞糖、脂代謝的重塑及其背后的分子調(diào)控機(jī)理，不僅有助于揭示代謝紊亂如何促進(jìn)NAFLD的發(fā)生、發(fā)展，還可為開發(fā)NAFLD的治療藥物提供新思路。

該研究以肝細(xì)胞儲(chǔ)存葡萄糖能量的代謝途徑為切入點(diǎn)，揭示了糖原生成途徑中的中間代謝物UDPG在高爾基體中抑制促脂肪生成關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SREBP剪切活化，從而抑制脂肪生成；并進(jìn)一步利用NAFLD病人原代肝細(xì)胞和人脂肪變性肝細(xì)胞類器官模型，發(fā)現(xiàn)UDPG抑制肝細(xì)胞脂肪生成和脂肪變性的作用，表明UDPG可作為治療NAFLD的潛在藥物。

——張遷（海軍軍醫(yī)大學(xué)免疫與炎癥全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）

——曹雪濤（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院免疫治療研究中心）

最近研究表明肝癌早期普遍存在糖原過度累積，糖原累積可自發(fā)形成液-液相分離抑制Hippo信號(hào)通路的活性，促進(jìn)肝臟腫瘤發(fā)生。黃波團(tuán)隊(duì)聚焦于糖原通路開展了一系列研究，揭示了糖原及其中間代謝物在疾病發(fā)生、天然免疫、適應(yīng)性免疫過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。以上研究成果也說明糖原不僅具有營(yíng)養(yǎng)功能，也在細(xì)胞代謝通路整合、腫瘤發(fā)生以及細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控等過程中發(fā)揮重要功能。而這項(xiàng)研究的重要性在于它揭示了肝細(xì)胞內(nèi)葡萄糖處理的一個(gè)新機(jī)制，不僅為我們理解脂肪肝的發(fā)病機(jī)制提供了新的理論基礎(chǔ)，也為開發(fā)新的治療策略提供了可能。

——周大旺（廈門大學(xué)）

這一研究發(fā)現(xiàn)揭示了肝細(xì)胞糖原和脂肪酸合成的代謝開關(guān)，凸顯了細(xì)胞代謝調(diào)控之美。此項(xiàng)研究為NAFLD的治療提供了新視角。但UDPG作為重要的葡萄糖供體還可以充當(dāng)信號(hào)分子，在人體內(nèi)具有非常廣泛的功能，如何在體內(nèi)fine-tune還有待于深入研究。

——雷群英（復(fù)旦大學(xué)）

此項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)解答了一直以來科學(xué)家對(duì)于肝細(xì)胞處理葡萄糖儲(chǔ)存方式的困惑，提供了全新的視角，揭示了糖原合成代謝中間產(chǎn)物UDPG抑制脂肪生成、促進(jìn)葡萄糖以糖原形式在肝細(xì)胞中儲(chǔ)存，有助于我們深入了解脂肪肝的發(fā)病機(jī)制并開發(fā)相關(guān)的治療策略，可能為脂肪肝的治療提供新的方向。然而，UDPG在細(xì)胞中有許多重要功能，同時(shí)脂肪肝發(fā)病也是一個(gè)多因素的復(fù)雜過程，通過干預(yù)UDPG來控制非酒精性脂肪肝的安全性和有效性仍需臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。

——李兵輝（首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院）

新知速遞

《細(xì)胞代謝》：“肝病腸治”有了新思路

近年來，宿主-腸道微生物代謝相互作用受到廣泛關(guān)注，成為研究NAFLD的機(jī)制之一。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院教授賈偉、鄭曉皎、賈偉平團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)豬去氧膽酸（HDCA）通過調(diào)節(jié)腸-肝軸可以減輕NAFLD。研究人員通過分析臨床隊(duì)列和小鼠模型發(fā)現(xiàn)HDCA與NAFLD的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。利用HDCA治療多種NAFLD模型小鼠，發(fā)現(xiàn)HDCA可以通過抑制腸道法尼醇X受體和上調(diào)肝臟CYP7B1，使肝臟脂質(zhì)堆積、炎癥、纖維化得到緩解。該研究首次發(fā)現(xiàn)HDCA具有同時(shí)激活肝臟CYP7B1和PPARα的獨(dú)特機(jī)制，揭示了HDCA治療NAFLD的潛力，為NAFLD的藥物研發(fā)提供新思路。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/ 10.1016/j.cmet.2023.07.011

《細(xì)胞代謝》：隔日禁食聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)NAFLD有效

伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校Krista A. Varady團(tuán)隊(duì)比較了隔日禁食（ADF）聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)與單獨(dú)禁食或運(yùn)動(dòng)對(duì)肝臟甘油三酯含量的影響。與對(duì)照組相比，ADF聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)組的體重、脂肪量、腰圍、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平明顯降低，胰島素敏感性升高。而天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血壓、血脂、肝纖維化評(píng)分和肝因子在各組間無(wú)顯著差異。該研究結(jié)果表明，ADF聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)有效減少NAFLD的進(jìn)展，但與單獨(dú)禁食相比可能沒有明顯優(yōu)勢(shì)。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.12.001

《肝病學(xué)雜志》：亟須逆轉(zhuǎn)NAFLD全球策略

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的亞型之一，是一種潛在的進(jìn)行性肝病，可導(dǎo)致肝硬化、肝細(xì)胞癌、肝移植和死亡。NAFLD還與肝臟之外的其他疾病相關(guān)，如慢性腎臟病、心血管疾病和睡眠呼吸暫停綜合征。NAFLD和NASH給社會(huì)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并造成與健康相關(guān)的生活質(zhì)量下降。目前，相關(guān)藥物仍在臨床試驗(yàn)中測(cè)試其逆轉(zhuǎn)脂肪肝的臨床效果，唯一經(jīng)過驗(yàn)證的治療方法是減肥和增加體力活動(dòng)。我們需要制定提高NAFLD全球認(rèn)識(shí)的方案，不僅要提高對(duì)NAFLD的認(rèn)識(shí)，還要提高對(duì)與NAFLD有關(guān)疾病的認(rèn)識(shí)，以便制定逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程的全球戰(zhàn)略。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.10.033

延伸閱讀

關(guān)于脂肪肝有哪些認(rèn)識(shí)誤區(qū)？

1.誤解：脂肪肝不是病，無(wú)須關(guān)注

正解：脂肪肝是一種疾病，如果不加以控制，還會(huì)引發(fā)一系列嚴(yán)重的健康問題。除了可能發(fā)展為肝炎、肝硬化和肝癌，其全身代謝紊亂的狀態(tài)更需要警惕。因?yàn)橹靖闻c多種代謝性疾病緊密相關(guān)，如2型糖尿病、高血壓、高膽固醇等。

一旦確診為脂肪肝，需定期對(duì)患者進(jìn)行肝功能、血脂血糖檢測(cè)和肝臟影像學(xué)檢查，以監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展。

2.誤解：只有胖人才會(huì)得脂肪肝

正解：肥胖是脂肪肝的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，但瘦人同樣可能患脂肪肝，尤其是那些飲食不均衡、缺乏運(yùn)動(dòng)或存在其他代謝問題的人。內(nèi)臟脂肪的積累，即使在體重正常的人群中，也可能導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生。

3.誤解：節(jié)食和運(yùn)動(dòng)就能逆轉(zhuǎn)脂肪肝

正解：節(jié)食和運(yùn)動(dòng)確實(shí)是控制和逆轉(zhuǎn)脂肪肝的基礎(chǔ)，但在某些情況下，這些措施可能不足以解決問題。對(duì)于嚴(yán)重或進(jìn)展性脂肪肝，需要藥物治療或其他醫(yī)療干預(yù)。建議每周至少進(jìn)行150分鐘的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，如快步走、游泳或騎自行車。

4.誤解：少吃碳水、多吃水果緩解脂肪肝

正解：對(duì)于脂肪肝患者來說，并不是所有水果都是好的。一些高糖水果可能會(huì)加重肝臟的負(fù)擔(dān)。脂肪肝患者應(yīng)采用低熱量、低脂肪、高纖維的飲食，減少糖分和精制碳水化合物的攝入，提高全谷物、蔬菜和富含Omega-3脂肪酸的食物比例。特別要減少或避免酒精攝入，這是因?yàn)殚L(zhǎng)期酗酒會(huì)導(dǎo)致脂肪酸堆積，增加肝臟負(fù)擔(dān)，甚至使肝細(xì)胞壞死。

《醫(yī)學(xué)科學(xué)報(bào)》 (2024-02-23 第4版 封面)

相關(guān)知識(shí)

《科學(xué)》：揭示肝臟儲(chǔ)存營(yíng)養(yǎng)邏輯，助力脂肪肝防治—新聞—科學(xué)網(wǎng)
肝臟不好容易縮短壽命 想要長(zhǎng)壽的人們?nèi)粘Ｒ攸c(diǎn)養(yǎng)肝
減肥也要講科學(xué) 不當(dāng)或致脂肪肝
暴飲暴食易致脂肪肝
肝不好容易喝醉 中醫(yī)保肝護(hù)肝有秘方
脂肪肝：飲食調(diào)理 幫肝臟“減肥” 1
脂肪肝
瘦人脂肪肝更易硬化
脂肪率高為什么內(nèi)臟脂肪偏低
發(fā)怒易傷肝 吃好睡好能養(yǎng)肝

網(wǎng)址: 科學(xué)網(wǎng)—好好的肝臟，為啥容易長(zhǎng)脂肪？ http://www.u1s5d6.cn/newsview361831.html