■本報記者 張思瑋 實習生 闞宇軒

隨著人們生活水平的提高、生活方式的改變、高糖高熱量的過度攝入，脂肪肝的患病率已經(jīng)超過病毒性肝炎，成為我國第一大肝病。數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，目前我國脂肪肝患者的數(shù)量超過2.5億，特別是肥胖人群與2型糖尿病患者中脂肪肝的發(fā)病率可達50%以上。

脂肪肝通常分為酒精性和非酒精性。酒精性脂肪肝是長期大量飲酒所導致的中毒性肝??；非酒精性脂肪肝（NAFLD）則是在多種因素共同作用下，引發(fā)肝組織慢性炎癥及脂肪變性的一種復雜性肝病。

“非酒精性脂肪肝是一種由遺傳易感、環(huán)境因素和代謝應激等多因素引起的復雜性疾病。其形成主要是由于肝細胞內(nèi)甘油三酯等脂質的過量沉積，而這些脂質的主要來源就是食物中的碳水化合物，如葡萄糖和果糖。”中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所教授黃波表示，除了甘油三酯，機體內(nèi)另一種能量的儲存形式是糖原，糖原是葡萄糖分子的聚合體，一個糖原聚合體含有逾5萬個葡萄糖分子。

那么，當人體進食后，食物中含大量葡萄糖的碳水化合物匯集到肝臟，肝細胞如何儲存葡萄糖，是以糖原的形式優(yōu)先儲存，還是以甘油三酯為優(yōu)先方式？這一重大的科學問題一直困擾著科學界。

可喜的是，2月16日，《科學》雜志刊發(fā)了黃波團隊的一項研究成果，揭示了肝細胞優(yōu)先將葡萄糖轉化為糖原以儲存能量，并利用糖原合成過程的中間代謝產(chǎn)物分子UDPG抑制甘油三酯的合成。這一發(fā)現(xiàn)有望對當前高發(fā)的NAFLD這一重大代謝疾病進行有效干預，從而助力健康中國戰(zhàn)略早日實現(xiàn)。

早期臨床癥狀不明顯

肝臟是人體最大的消化器官，具有強大的代謝功能，可以幫助糖分、蛋白質、脂肪、維生素等物質進行代謝。肝臟還能分泌膽汁，幫助消化和吸收脂肪，也是人體內(nèi)最大的解毒器官。

正常的肝臟由肝細胞（約2.5×109）按照一定方式排列而成。

通常情況下，肝臟中脂肪含量不超過肝臟重量的3%~5%，而當脂肪含量超過肝臟重量的5%時，即可診斷為脂肪肝。

隨著對該疾病的深度研究，越來越多證據(jù)表明，NAFLD除了會導致終末期肝病、原發(fā)性肝癌，還與2型糖尿病、心血管疾病、慢性腎病和某些類型的肝外惡性腫瘤有關。

天津市第三中心醫(yī)院消化（肝?。┛浦魅吾t(yī)師葉青表示，脂肪肝患者臨床早期表現(xiàn)不明顯，幾乎沒有任何癥狀，或僅表現(xiàn)為疲乏無力。隨著病變的進展，可能表現(xiàn)出類似肝炎的癥狀，如肝區(qū)疼痛、嘔吐、厭食等。

而當肝內(nèi)脂肪沉積過多時，可使肝被膜膨脹、肝韌帶牽拉，引起右上腹疼痛或壓痛。重度脂肪肝進展為肝硬化的患者可以出現(xiàn)失代償，如腹腔積液和下肢水腫、電解質紊亂，引發(fā)低鈉、低鉀血癥等。

糖原先于脂肪酸轉化

通常人進食一碗米飯，經(jīng)胃和十二指腸消化后，食物中的主要成分葡萄糖從淀粉聚合體的形式轉化為單體分子，經(jīng)腸腔一側穿過黏膜層，進入腸靜脈血管內(nèi)，經(jīng)血液向上回流，匯合成門靜脈血后，在肝竇部位被肝細胞攝取。

黃波告訴記者，葡萄糖是高滲分子，對細胞有害，其進入肝細胞后立刻被磷酸化，形成G6P。G6P可以在葡萄糖磷酸變位酶1的作用下生成G1P，再經(jīng)UDP-葡萄糖焦磷酸化酶2（UGP2）催化生成UDPG。UDPG則在糖原合酶（GYS）催化下，將葡萄糖轉交給已有的糖原，生成n+1糖原（n代表葡萄糖的數(shù)目），從而將攝入的葡萄糖以糖原的形式進行存儲。

但是，葡萄糖在肝細胞中生成的G6P還可以在異構酶的催化下，轉變?yōu)?-磷酸果糖F6P（葡萄糖和果糖的分子式均為C6H12O6），F(xiàn)6P流向糖酵解生成丙酮酸，丙酮酸進入線粒體生成乙酰輔酶A，乙酰輔酶A經(jīng)過中間轉化，從線粒體進入胞漿，直接合成脂肪酸，后者再與甘油結合生成甘油三酯，成為肝細胞儲存葡萄糖的另一種方式。

為此，研究團隊利用碳13同位素示蹤及高效液相色譜質譜聯(lián)用分析技術檢測發(fā)現(xiàn)，進食后，肝細胞優(yōu)先將葡萄糖轉化為糖原，而非以脂肪的形式進行儲存，只有在糖原合成飽和后，才開始讓葡萄糖流向脂肪酸，從而以脂肪的形式進行儲存，在小鼠肝臟中，兩者時間差為一個小時。

有助制定脂肪肝防治策略

那么，上述發(fā)現(xiàn)又引出一個根本問題，即肝細胞是如何做到優(yōu)先以糖原形式儲存葡萄糖的。

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，糖原合成過程中的中間代謝產(chǎn)物UDPG能夠抑制脂肪酸的合成。肝細胞脂肪酸的合成依賴于SREBP1c這一關鍵轉錄因子的激活。SREBP1c是二次跨膜蛋白，存在于內(nèi)質網(wǎng)膜表面。進食后，肝細胞SREBP1c由內(nèi)質網(wǎng)被轉運至高爾基體膜表面，分別接受高爾基體中的位點1蛋白水解酶（S1P）和位點2蛋白水解酶（S2P）的水解，產(chǎn)生的N-端片段則成為具有活性的轉錄因子，轉錄脂肪酸合成所需的各種蛋白酶。

“UDPG通過轉運子SLC35F5進入高爾基體，直接與S1P結合，不僅阻止其功能發(fā)揮，還誘導S1P的泛素化降解，從而阻斷活性形式SREBP1c的生成，最終抑制脂肪酸的合成?！秉S波說，UDPG是機體自身的一種代謝產(chǎn)物，本質是葡萄糖的活性形式。作為一種營養(yǎng)分子，它可存在于人體外周血中，并且能夠被肝細胞攝取。這表明可通過靜脈注射UDPG的方式，糾正肝細胞過量合成脂肪酸的偏差，從而對脂肪肝進行干預。

隨后，研究團隊發(fā)現(xiàn)，給小鼠注射UDPG下調(diào)脂肪合成的系列酶的表達，可抑制脂肪酸合成以及肝臟脂肪變性。更有意義的是，對NAFLD患者的肝細胞和肝組織給予UDPG，取得了一致的結果。

相關領域專家認為，該研究對肝臟儲存葡萄糖的底層邏輯進行了有效回答，不僅有助于對生命活動的基本規(guī)律的認識，而且對于理解脂肪肝的發(fā)生以及防治具有指導意義。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1126/science.adi3332

專家點評

非酒精性脂肪肝（NAFLD）至今還沒有獲批的特效藥物。因此，深入挖掘NAFLD肝細胞糖、脂代謝的重塑及其背后的分子調(diào)控機理，不僅有助于揭示代謝紊亂如何促進NAFLD的發(fā)生、發(fā)展，還可為開發(fā)NAFLD的治療藥物提供新思路。

該研究以肝細胞儲存葡萄糖能量的代謝途徑為切入點，揭示了糖原生成途徑中的中間代謝物UDPG在高爾基體中抑制促脂肪生成關鍵轉錄因子SREBP剪切活化，從而抑制脂肪生成；并進一步利用NAFLD病人原代肝細胞和人脂肪變性肝細胞類器官模型，發(fā)現(xiàn)UDPG抑制肝細胞脂肪生成和脂肪變性的作用，表明UDPG可作為治療NAFLD的潛在藥物。

——張遷（海軍軍醫(yī)大學免疫與炎癥全國重點實驗室）

——曹雪濤（中國醫(yī)學科學院免疫治療研究中心）

最近研究表明肝癌早期普遍存在糖原過度累積，糖原累積可自發(fā)形成液-液相分離抑制Hippo信號通路的活性，促進肝臟腫瘤發(fā)生。黃波團隊聚焦于糖原通路開展了一系列研究，揭示了糖原及其中間代謝物在疾病發(fā)生、天然免疫、適應性免疫過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。以上研究成果也說明糖原不僅具有營養(yǎng)功能，也在細胞代謝通路整合、腫瘤發(fā)生以及細胞命運調(diào)控等過程中發(fā)揮重要功能。而這項研究的重要性在于它揭示了肝細胞內(nèi)葡萄糖處理的一個新機制，不僅為我們理解脂肪肝的發(fā)病機制提供了新的理論基礎，也為開發(fā)新的治療策略提供了可能。

——周大旺（廈門大學）

這一研究發(fā)現(xiàn)揭示了肝細胞糖原和脂肪酸合成的代謝開關，凸顯了細胞代謝調(diào)控之美。此項研究為NAFLD的治療提供了新視角。但UDPG作為重要的葡萄糖供體還可以充當信號分子，在人體內(nèi)具有非常廣泛的功能，如何在體內(nèi)fine-tune還有待于深入研究。

——雷群英（復旦大學）

此項研究發(fā)現(xiàn)解答了一直以來科學家對于肝細胞處理葡萄糖儲存方式的困惑，提供了全新的視角，揭示了糖原合成代謝中間產(chǎn)物UDPG抑制脂肪生成、促進葡萄糖以糖原形式在肝細胞中儲存，有助于我們深入了解脂肪肝的發(fā)病機制并開發(fā)相關的治療策略，可能為脂肪肝的治療提供新的方向。然而，UDPG在細胞中有許多重要功能，同時脂肪肝發(fā)病也是一個多因素的復雜過程，通過干預UDPG來控制非酒精性脂肪肝的安全性和有效性仍需臨床試驗的驗證。

——李兵輝（首都醫(yī)科大學附屬佑安醫(yī)院）

新知速遞

《細胞代謝》：“肝病腸治”有了新思路

近年來，宿主-腸道微生物代謝相互作用受到廣泛關注，成為研究NAFLD的機制之一。上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院教授賈偉、鄭曉皎、賈偉平團隊發(fā)現(xiàn)豬去氧膽酸（HDCA）通過調(diào)節(jié)腸-肝軸可以減輕NAFLD。研究人員通過分析臨床隊列和小鼠模型發(fā)現(xiàn)HDCA與NAFLD的嚴重程度呈負相關。利用HDCA治療多種NAFLD模型小鼠，發(fā)現(xiàn)HDCA可以通過抑制腸道法尼醇X受體和上調(diào)肝臟CYP7B1，使肝臟脂質堆積、炎癥、纖維化得到緩解。該研究首次發(fā)現(xiàn)HDCA具有同時激活肝臟CYP7B1和PPARα的獨特機制，揭示了HDCA治療NAFLD的潛力，為NAFLD的藥物研發(fā)提供新思路。

相關論文信息：

https://doi.org/ 10.1016/j.cmet.2023.07.011

《細胞代謝》：隔日禁食聯(lián)合有氧運動對NAFLD有效

伊利諾伊大學芝加哥分校Krista A. Varady團隊比較了隔日禁食（ADF）聯(lián)合有氧運動與單獨禁食或運動對肝臟甘油三酯含量的影響。與對照組相比，ADF聯(lián)合有氧運動組的體重、脂肪量、腰圍、谷丙轉氨酶（ALT）水平明顯降低，胰島素敏感性升高。而天門冬氨酸轉氨酶（AST）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血壓、血脂、肝纖維化評分和肝因子在各組間無顯著差異。該研究結果表明，ADF聯(lián)合有氧運動有效減少NAFLD的進展，但與單獨禁食相比可能沒有明顯優(yōu)勢。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.12.001

《肝病學雜志》：亟須逆轉NAFLD全球策略

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的亞型之一，是一種潛在的進行性肝病，可導致肝硬化、肝細胞癌、肝移植和死亡。NAFLD還與肝臟之外的其他疾病相關，如慢性腎臟病、心血管疾病和睡眠呼吸暫停綜合征。NAFLD和NASH給社會帶來了巨大的經(jīng)濟負擔，并造成與健康相關的生活質量下降。目前，相關藥物仍在臨床試驗中測試其逆轉脂肪肝的臨床效果，唯一經(jīng)過驗證的治療方法是減肥和增加體力活動。我們需要制定提高NAFLD全球認識的方案，不僅要提高對NAFLD的認識，還要提高對與NAFLD有關疾病的認識，以便制定逆轉疾病進程的全球戰(zhàn)略。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.10.033

延伸閱讀

關于脂肪肝有哪些認識誤區(qū)？

1.誤解：脂肪肝不是病，無須關注

正解：脂肪肝是一種疾病，如果不加以控制，還會引發(fā)一系列嚴重的健康問題。除了可能發(fā)展為肝炎、肝硬化和肝癌，其全身代謝紊亂的狀態(tài)更需要警惕。因為脂肪肝與多種代謝性疾病緊密相關，如2型糖尿病、高血壓、高膽固醇等。

一旦確診為脂肪肝，需定期對患者進行肝功能、血脂血糖檢測和肝臟影像學檢查，以監(jiān)測病情進展。

2.誤解：只有胖人才會得脂肪肝

正解：肥胖是脂肪肝的主要風險因素，但瘦人同樣可能患脂肪肝，尤其是那些飲食不均衡、缺乏運動或存在其他代謝問題的人。內(nèi)臟脂肪的積累，即使在體重正常的人群中，也可能導致脂肪肝的發(fā)生。

3.誤解：節(jié)食和運動就能逆轉脂肪肝

正解：節(jié)食和運動確實是控制和逆轉脂肪肝的基礎，但在某些情況下，這些措施可能不足以解決問題。對于嚴重或進展性脂肪肝，需要藥物治療或其他醫(yī)療干預。建議每周至少進行150分鐘的中等強度運動，如快步走、游泳或騎自行車。

4.誤解：少吃碳水、多吃水果緩解脂肪肝

正解：對于脂肪肝患者來說，并不是所有水果都是好的。一些高糖水果可能會加重肝臟的負擔。脂肪肝患者應采用低熱量、低脂肪、高纖維的飲食，減少糖分和精制碳水化合物的攝入，提高全谷物、蔬菜和富含Omega-3脂肪酸的食物比例。特別要減少或避免酒精攝入，這是因為長期酗酒會導致脂肪酸堆積，增加肝臟負擔，甚至使肝細胞壞死。

《醫(yī)學科學報》 (2024-02-23 第4版 封面)

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