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生物科普｜子宮內膜增生性疾病長期管理專家建議

來源：泰然健康網時間：2024年12月11日 07:53

子宮內膜是覆蓋于子宮腔內表面的一層上皮組織，正常情況下隨著卵巢激素的規(guī)律變化而發(fā)生周期性地增殖、分泌和脫落，從而形成月經周期。在各種致病因素的綜合影響下，子宮內膜可能發(fā)生異常增生如子宮內膜息肉(endometrial polyps，EP)、子宮內膜增生癥(endometrialhy perplasia，EH）。常見的危險因素包括月經因素（年齡較大、絕經晚、零胎或不孕、月經初潮過早、無排卵、多囊卵巢綜合征）、醫(yī)源性因素（如外源性雌激素治療或他莫昔芬應用）、合并癥（肥胖、糖尿病、高血壓或Lynch綜合征）。子宮內膜增生最主要的癥狀為異常子宮出血，其他癥狀包括陰道異常排液、宮腔積液、下腹疼痛等。

由于上述危險因素持續(xù)存在，子宮內膜病變容易復發(fā)，復發(fā)率約為20％～70％。子宮內膜非典型增生(atypical hyperplasia，AH）12個月及24個月復發(fā)率分別為9.6％和29.2％，即使內膜己經恢復正常，復發(fā)率在5年內仍持續(xù)上升。子宮內膜增生可能導致月經不調、不孕，甚至進展為癌癥。不同程度及不同類型的增生最終發(fā)展為子宮內膜癌的風險不同，加拿大婦科腫瘤學會(GOC)和加拿大婦產科學會(SOGC)發(fā)表的指南指出AH患者發(fā)展或將發(fā)展為子宮內膜癌的比例高達60％，不伴非典型性增生發(fā)展為子宮內膜癌概率為1％~3％。

有研究指出對于非子宮切除治療的子宮內膜增生患者，在最初癥狀消退后，及時進行長期隨訪管理，可有效防止子宮內膜增生的復發(fā)和進展為子宮內膜癌。近年來，越來越多的國內外學者意識到長期、綜合、個體化的管理方案對于預防疾病復發(fā)、避免進展為惡性疾病、保護生育力、改善患者生活質量具有重要意義。隨著宮腔鏡手術的不斷發(fā)展和普及，其已經成為子宮內膜增生性疾病重要的治療手段。而我國目前尚無子宮內膜增生性疾病長期管理相關共識及建議，缺乏規(guī)范性。為幫助我國廣大臨床工作者合理、規(guī)范操作，本“子宮內膜增生性疾病長期管理專家建議”將從子宮內膜增生和EP兩方面疾病分別闡述。

一、子宮內膜增生癥的長期管理

EH與卵巢雌激素分泌過多而孕激素相對缺乏有關，常見于無排卵的月經狀態(tài)，疾病確診以內膜活檢病理學檢查為金標準，宮腔鏡檢查同時定位活檢可減少漏診率。根據(jù)是否伴有細胞和組織的非典型性分為子宮內膜增生不伴AH和子宮內膜AH。

子宮內膜增生性疾病的手術治療多為宮腔鏡手術，其安全性良好，有研究表明，宮腔鏡術前術后卵巢功能無明顯變化。宮腔鏡手術并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于宮腔鏡診斷(0.95％vs.0.13％)，感染是術后管理中可能發(fā)生的并發(fā)癥。術后感染率（子宮內膜炎、子宮肌炎或尿路感染)為0.01％~1.42％。宮腔粘連松解術發(fā)生感染概率最高，為避免內膜增生術后發(fā)生粘連，可應用宮腔內支架、宮腔支撐球囊、生物屏障材料等物理屏障?？捎谛g后12個月行宮腔鏡二次探查術，明確宮腔情祝，確定是否粘連。

1. 子宮內膜增生不伴非典型增生的治療及長期管理

子宮內膜增生不伴AH進展為子宮內膜癌的概率為1％~3％。對于不伴非典型性增生患者應確定其風險因素，并對可逆性鳳險因素進行干預，如肥胖和激素替代療法(hormone replacement therapy，HRT)的使用。

（1）無生育計劃者

首選宮內左塊諾孕酮緩釋系統(tǒng)（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS）放置或予孕激素類藥物后半周期治療。治療時間應≥6個月，其間至少每6個月做1次內膜組織學評估，推薦宮腔鏡下定位活檢。內膜活檢連續(xù)≥2次陰性且無復發(fā)高危因素者，每6～12月一次經陰道超聲(transvaginal ultrasound，TVS)隨訪，監(jiān)測子宮內膜；內膜活檢≥2次陰性，但合并有復發(fā)高危因素者，如長期無排卵或稀發(fā)排卵、肥胖、胰島素抵抗、用孕激素拮抗劑等，建議優(yōu)先放置LNG-IUS，之后仍然每6～12月一次TVS隨訪，監(jiān)測子宮內膜。隨訪和監(jiān)測過程中如出現(xiàn)異常子宮出血(abnormal uterine bleeding，AUB)和/或子宮腔異?；芈?，應及時行宮腔鏡檢查和子宮內膜活檢病理學檢查。治療達12個月及以上，內膜增生仍無逆轉或病變有進展者，按AH管理流程進行管理，改變治療方式。

孕激素治療通常持續(xù)6個月，LNG-US在出現(xiàn)治療反應的患者中保留5年。研究證明，接受孕激素治療和體質量指數(shù)(body mass index，BMI)≥35kg/m的患者復發(fā)率較高，應延長這些患者的隨訪管理時間，建議每6個月進行一次子宮內膜活檢。一旦連續(xù)兩次子宮內膜活檢陰性，則應考慮長期隨訪，每年行子宮內膜活檢，需要額外注意，影像學結果不能代替病理檢查。

拒絕藥物治療者，隨訪不便者、依從性較差者或持續(xù)AUB者可考慮全子宮切除術，原則上不推薦子宮內膜去除術。子宮切除時建議同時切除雙側輸卵管，可以降低卵巢保留原位時卵巢癌的發(fā)生率。卵巢是否切除需根據(jù)患者年齡、病情和意愿共商決定，原則上絕經前患者不推薦常規(guī)切除卵巢。尤其是考慮45歲以下患者雙側卵巢切除術相關的全因死亡率和發(fā)病率的長期風險，應保留卵巢。

（2）有生育計劃者

針對有生育計劃的不伴不典型的子宮內膜增生患者，治療的基本思路是：先轉化子宮內膜，再調整月經周期，然后促排卵和/或輔助生殖技術應用，完成生育后納入長期管理。國內外指南指出，LNG-S作為治療不伴AH的首選方案，相較于口服孕激素療效更好（內膜逆轉率高達100％），同時不良反應也更低，植入后可持續(xù)6個月到5年。孕激素治療期間至少每6個月做一次內膜組織學評估，推薦宮腔鏡下定位活檢。為縮短內膜轉化治療時間，可轉入生殖科每3個月一次子宮內膜組織學評估或B超檢查。

若內膜轉化成功，達到正常子宮內膜厚度，即可用復方短效口服避孕藥調整月經周期。調經3-6月后?？赏ㄟ^自然妊娠或促排卵助孕等完成生育。若連續(xù)治療達12個月以上仍不能有效轉化內膜者，應重新全面評估，謹慎選擇是否繼續(xù)保守性治療。剖宮產終止妊娠者，建議術時取子宮內膜（蛻膜）行病理學檢查：陰道分娩者，建議產后42d后行子宮內膜評估，可以TVs替代內膜組織學活檢。內膜評估無異常者，按非計劃妊娠者長期管理，推薦放置LNG-S；病理學檢查異常者，按非圍產期相應結果規(guī)范處置。

（3）子宮內膜增生不伴非典型增生治療達完全緩解后的生育管理

連續(xù)兩次子宮內膜活檢均陰性者，視為CR或治愈，可立即進入生育計劃管理。但多數(shù)建議用短效口服避孕藥維持治療3～6月后再開始生育計劃管理。與自然受孕的婦女相比，輔助生育的活產率較高可以防止復發(fā)。備孕期間，每3月一次TVS監(jiān)測子宮內膜，至少每6月一次宮腔鏡檢查和子宮內膜病理學評估。為縮短備孕時間和無針對性干預的時間間隔，降低備用期間病情進展和復發(fā)的風險，建議適當放寬助孕技術應用適應癥。值得注意的是，曾使用LNG-US治療的女性在體外受精治療后更有可能實現(xiàn)子宮內膜逆轉，而且植入率和臨床妊娠率也更高。剖宮產終止妊娠者，建議術時取子宮內膜（蛻膜）行病理學檢查：陰道分娩者，建議產后42d后行子宮內膜組織學評估。病理學檢查無異常者。

國外指南建議應盡快手術切除子宮，國內目前仍按非計劃妊振者長期管理，推薦放置ING-US長期隨訪觀察。備孕期間或者產后發(fā)現(xiàn)病情復發(fā)甚至進展者，均須謹慎評估再次保留生育功能治療的可行性和風險性，與患者充分溝通，不適宜或患者不愿意繼續(xù)保守性治療，應及時實施恰當?shù)氖中g治療：確需繼續(xù)保留生育功能治療者，可重復原治療方案或調整方案進行，監(jiān)測和隨訪原則不變。

2. 非典型子宮內膜增生的治療及長期管理

非典型子宮內膜增生的癌變率較高，通過檢索既往文獻發(fā)現(xiàn)，6個月的時間內，約1/3的非典型子宮內膜增生患者合并子宮內膜癌。其治療分為手術治療和藥物治療。采用何種治療方法要依據(jù)患者是否有生育要求及年齡決定。

（1）無保留子宮愿望者

由于具有進展為惡性腫瘤的高風險，非典型子宮內膜增生為子宮內膜癌前病變，年齡偏大，或已完成生育計劃，勿需保留子宮者，首選筋膜外全子宮切除。觀察性研究報道，在高達60％的子宮內膜活檢標本中發(fā)現(xiàn)了非典型子宮內膜增生的潛在癌。為降低未來卵巢惡性腫瘤的風險，通常建議絕經前患者子宮切除同時切除雙側輸卵管，絕經后患者建議行全子宮切除加雙側附件切除，不建議保留卵巢。筋膜外全子宮切除可通過腹腔鏡、經陰道手術或傳統(tǒng)開腹手術完成。保留卵巢者，術后應每6-12月進行一次婦科檢查和盆腔超聲檢查。

（2）有保留子宮和生育要求者

對希望保持生育能力的患者。在充分告知風險的前提下一不僅應該包括潛在的子宮內膜惡性腫瘤的鳳險，還應包括高于Ⅰ期的子宮內膜癌（2％）、同時存在卵巢癌(4％)和死亡(0.5％)的風險，本著知情選擇的原則，可嘗試藥物(含藥具)保守治療。口服孕激素和放置LNG-US治療絕經前和絕經后婦女非典型子宮內膜增生的效果顯著。

大量研究表明，口服孕激素和LNG-US對非典型子宮內膜增生的疾病逆轉率分別為67％～72％和81％～94％。推薦優(yōu)先放置LNG-US，也可應用連續(xù)孕激素治療。后者可選擇甲羥孕酮、甲地孕酮，給藥途徑多為口服，亦可肌注。6個月的試驗通?？吹街委煼磻?，在12個月左右處于平臺期。逆轉率為55％~92％，復發(fā)率為3％～55％。二甲雙胍也可以用來增加治療效果，即使在沒有代謝綜合征的情況下子宮內膜監(jiān)測，應在治療期間每3月一次子宮內膜病理學評估，推薦宮腔鏡檢查同時行子宮內膜定位活檢。連續(xù)兩次子宮內膜活檢均陰性者，視為完全緩解(complete remission，CR)或治愈，可轉入維持治療和長期管理，方案可參照子宮內膜增生不伴AH的長期管理方案。

治療時間越長，CR率越高，且不會影響后期懷孕成功率。連續(xù)兩次子宮內膜病理活檢顯示病情穩(wěn)定或部分緩解者，視為孕激素治療不敏感，可維持原方案或加用促性腹激素釋放激素激動劑(onadotropinreleasing hormone agonist，GnRH-a)，繼續(xù)治療3～6月。

如連續(xù)治療超過12月未達CR，或治療期間出現(xiàn)病情進展者，視為治療無效，不適宜繼續(xù)保守性治療，建議手術切除子宮，可同時切除雙側輸卵管，年輕者可保留雙側或一側卵巢?；颊咄Ｖ怪委熀笾?年屬于疾病復發(fā)高峰期，建議每6個月進行一次子宮內膜活檢。之后建議每年進行一次，直到危險因素得到糾正或進行全子宮切除術。

二、子宮內膜息肉的長期管理

EP是由子宮內膜局部過度增生所致的一種常見婦科疾病，好發(fā)于育齡期及絕經后婦女。EP的發(fā)生與內分泌紊亂和雌孕激素平衡被破壞有關，可引起AUB，不孕等。有研究報道EP的惡變率在0～12.9％之間。不孕年限長的患者，其EP發(fā)病率及復發(fā)率高。

宮腔鏡聯(lián)合病理學檢查是診斷EP的金標準，鏡下表現(xiàn)為突出于子宮腔內的單個或多個光滑腫物，蒂長短不一，病理學檢查可見EP由子宮內膜組成，表面被覆一層立方上皮或低柱狀上皮，息肉中間部分形成纖維性縱軸。內含有血管。傳統(tǒng)的子宮內膜診刮術，有0％～87的患者不能全部清除息肉，宮腔鏡下息肉去除術(transcervical resection of polyps，TCRP)是EP首選的治療方法，但手術后仍易復發(fā)，復發(fā)率約為46％。病情反復、反復腔鏡手術及術后并發(fā)癥極易影響患者的身心健康，降低育齡期女性的生育力。因此對于EP患者，不能單純依靠手術治療，僅僅去除病灶，而應該提倡進行綜合、長期、個性化的立體管理。

1. 絕經前患者

（1）無生育計劃

TCRP后一年內無生育計劃者，推薦宮腔內放置LNG-IUS，不宜放置ING-IUS者，可長期口服短效避孕藥。隨訪期間，建議至少每年一次TVS檢查，監(jiān)測子宮內膜。陰道不規(guī)則流血是宮腔內放置LNG-IUS后常見的癥狀，應注意與其他AUB病因相鑒別。如出現(xiàn)不規(guī)則陰道流血，可縮短隨訪間隔，必要時行宮腔鏡檢查和子宮內膜病理學評估，警惕子宮內膜發(fā)生新的病變甚至癌變。

（2）有生育計劃

一股來說，TCRP后妊娠率可增加15％~24％，術后累積妊娠率達78.1％。宮腔鏡術后恢復很快，理論上手術次月月經恢復正常后即可開始備孕，多發(fā)EP往往合并無排卵AUB，建議先進行2-3月調經處理，再開始備孕計劃。推薦使用孕激素、復方口服避孕藥2-3周期，既有助于子宮內膜術后修復，又有助于調經，并使患者在身體和心理上處于良好狀態(tài)，有助孕育。受孕方式首選自然受孕，若患者多次試孕仍不成功，建議輔助生殖技術助孕。備孕期間每6～12月應行一次TVS檢查監(jiān)測子宮內膜，待達到正常子宮內膜厚度即可進人促排卵周期進行輔助生殖。

對于反復AUB者，或B超提示內膜異常回聲者，或超過1年未能成功妊娠者，應及時行宮腔鏡檢查和子宮內膜病理學評估。妊娠終止后可參照無生育計劃的EP患者進行長期管理和監(jiān)測。

2. 圍絕經期和絕經后忠者

研究發(fā)現(xiàn)，絕經后女性惡性或增生性息肉的發(fā)病率顯著高于絕經前女性。因此，對于圍絕經期患者，術后需要孕激素治療調整月經周期或者LNG-S放置至絕經。

絕經后女性行TCRP后，無癥狀者可定期監(jiān)測，推薦每6-12月行一次TVS檢查監(jiān)測子宮內膜。對于反復AUB者，或B超提示內膜異?；芈曊?，應及時行宮腔鏡檢查和子宮內膜病理學評估，必要時予全子宮及雙側附件切除術。同時加強對肥胖，HRT，糖尿病和高血壓等高危因素的監(jiān)控及治療。

值得注意的是，他莫昔芬是治療乳腺癌的主要內分泌藥物。但其與P，子宮內膜增生和陰道異常出血的發(fā)生有關。接受他莫昔芬治療的乳腺癌患者，可出現(xiàn)子宮內膜組織學異常、增生、息肉或有絲分裂，高達16％的患者出現(xiàn)子宮內膜AH。對于已患子宮內膜增生性疾病的患者應避免應用他莫昔芬。

三、子宮內膜息肉合并子宮內膜增生患者的處理

首先建議宮腔鏡完全去除子宮息肉，并獲得子宮內膜活檢標本。后續(xù)應根據(jù)子宮內膜增生的組織學分類處理。小型隨機試驗發(fā)現(xiàn)，去除息肉伴局灶性子宮內膜AH后使用LNG-IUS與不進行治療的兩種情況，經過5年隨訪，均無AH復發(fā)。即便如此，EP患者中非典型患者比不伴非典型的患者更可能在周圍子宮內膜發(fā)生增生。所以推薦即使子宮內膜在宮腔鏡下看起來健康，也要確保對子宮內膜進行組織學分析，按照子宮內膜增生患者進行長期管理。

四、總結

子宮內膜增生性疾病作為婦科常見的疾病，存在潛在惡性以及進展為癌的風險，為降低復發(fā)和進展風險，大部分患者均推薦宮腔鏡手術治療。術后管理作為治療整體流程的一部分至關重要。針對患者不同風險因素和其內膜增生的組織學分類進行個性化的管理。長期管理中建立完善的子宮內膜監(jiān)測方案評價，更為精準地評估病情，預測進展復發(fā)的危險因素，對被觀察或治療子宮內膜增生性疾病的患者進行長期隨訪，提供個性化、全方位的疾病管理方案，改善患者身心健康及生活質量。

以上內容引自：子宮內膜增生性疾病長期管理專家建議［J］. 中國計劃生育和婦產科，2022,14(7).

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