1、新藥開發(fā)研究整體思路 新藥研發(fā)的重要性越來(lái)越為人們所注意， 目前國(guó)內(nèi)藥物研究市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)形勢(shì) 可以用白熱化來(lái)形容。 2005 年之前，科研院所一直都是我國(guó)新藥研發(fā)的主體， 特別是一些具有高科技含量的創(chuàng)新藥物， 幾乎都由國(guó)內(nèi)的各醫(yī)藥大學(xué)及國(guó)家級(jí)新 藥研發(fā)基地承擔(dān)開發(fā)。不過(guò)近幾年來(lái)，除了原有國(guó)有藥研機(jī)構(gòu)繼續(xù)引領(lǐng)市場(chǎng)外， 民營(yíng)藥研機(jī)構(gòu)的發(fā)展也勢(shì)如猛虎。 可以說(shuō)， 只要控制了研發(fā)， 就掌握了市場(chǎng)的話 語(yǔ)權(quán)（輝瑞一個(gè)“萬(wàn)艾可”的年銷售額達(dá)一百多億美元就是最好的證明） 。以下 內(nèi)容，我就個(gè)人認(rèn)識(shí)對(duì)國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)的現(xiàn)狀、 新藥立項(xiàng)和新藥開發(fā)基本程序進(jìn)行 簡(jiǎn)單的闡述。 一新藥研發(fā)相對(duì)營(yíng)銷、生產(chǎn)，周期長(zhǎng)，不確定性高

2、，回報(bào)慢 對(duì)于一般的企業(yè)來(lái)說(shuō)， 生存問(wèn)題沒(méi)有解決的時(shí)候， 研發(fā)的迫切性和重要性都 不如營(yíng)銷和生產(chǎn)。所以，按照對(duì)企業(yè)生存的重要性排序，營(yíng)銷 生產(chǎn) 研發(fā)。但 是，企業(yè)進(jìn)入市場(chǎng)成熟期后， 現(xiàn)有產(chǎn)品的老化已經(jīng)無(wú)法滿足銷售的飛速增長(zhǎng)， 需 要不斷的新產(chǎn)品來(lái)為企業(yè)換血。那時(shí)，對(duì)企業(yè)的重要性，應(yīng)該是研發(fā)第一，然后 是營(yíng)銷和生產(chǎn)。 二國(guó)內(nèi)藥物研發(fā)活力突現(xiàn) 新藥研發(fā)的重要性越來(lái)越為人們所注意， 目前國(guó)內(nèi)藥研市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)形勢(shì)可以 用白熱化來(lái)形容。 在此之前， 科研院所一直都是我國(guó)新藥研發(fā)的主體， 特別是一 些具有高科技含量的創(chuàng)新藥物， 幾乎都由國(guó)內(nèi)的各醫(yī)藥大學(xué)及國(guó)家級(jí)新藥研發(fā)基 地承擔(dān)開發(fā)。不過(guò)近幾年來(lái)， 除了原有

3、國(guó)有藥研機(jī)構(gòu)繼續(xù)引領(lǐng)市場(chǎng)外， 民營(yíng)藥研 機(jī)構(gòu)的發(fā)展也勢(shì)如猛虎。可以說(shuō)，只要控制了研發(fā)，就掌握了市場(chǎng)的話語(yǔ)權(quán)。輝 瑞一個(gè)“萬(wàn)艾可”的年銷售額達(dá)一百多億美元就是最好的證明。 有數(shù)據(jù)顯示，近三四年來(lái)，在每年呈送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審批的新藥 （含仿制藥）中，有半數(shù)以上的品種來(lái)自于民營(yíng)小藥企?？梢钥吹?，新藥研發(fā)領(lǐng) 域除了原有的國(guó)有藥研機(jī)構(gòu)繼續(xù)扮演“國(guó)家隊(duì)”角色以外， 另外一股不容忽視的 研發(fā)力量悄然興起， 氣勢(shì)逼人， 這就是被稱為“非國(guó)家隊(duì)”的民營(yíng)藥研機(jī)構(gòu)。 民 營(yíng)藥企正在形成一股敏捷的新勢(shì)力， 打破了原來(lái)的藥業(yè)研發(fā)格局， 成為了市場(chǎng)的 新寵。據(jù)業(yè)內(nèi)人士介紹， 在目前我國(guó)的藥研公司中， 民營(yíng)性質(zhì)的占

4、據(jù)了相當(dāng)大的 比例。就拿江蘇省來(lái)說(shuō)，該省的 200 多家藥研機(jī)構(gòu)中，民營(yíng)的占了三分之一以 上。有媒體曾報(bào)道，目前我國(guó)小型藥研公司有 1000 多家，其中民營(yíng)性質(zhì)的將近 300 家。 三我國(guó)藥物研發(fā)現(xiàn)狀 我國(guó)制藥業(yè)與國(guó)際水平間存在著巨大的差距， 其存在的問(wèn)題主要有以下幾個(gè) 方面： 1. 我國(guó)制藥企業(yè)數(shù)量多、規(guī)模小，整體實(shí)力不夠強(qiáng)。 2. 我國(guó)制藥企業(yè)的科研開發(fā)能力薄弱，創(chuàng)新條件差，產(chǎn)品科技含量低。 3. 市場(chǎng)開發(fā)能力和服務(wù)水平層次較低。 如果不迅速采取相應(yīng)的有效措施加以調(diào)整， 并加大改革力度， 則很可能因喪 失市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力而面臨被迫停業(yè)或被兼并的局面。 其中，制藥企業(yè)自主科技創(chuàng)新能力的薄弱是最主要

5、的問(wèn)題。 特別是科研機(jī)構(gòu) 遠(yuǎn)離生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)市場(chǎng)，所進(jìn)行的開發(fā)活動(dòng)對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化過(guò)程的技術(shù)細(xì)節(jié)缺乏考慮， 而生產(chǎn)企業(yè)由于技術(shù)創(chuàng)新能力的不足， 又難以把握產(chǎn)品技術(shù)核心。 這造成了科研 成果轉(zhuǎn)化率低下，錯(cuò)失新產(chǎn)品商業(yè)化的最佳時(shí)機(jī)。 盡管制藥行業(yè)已經(jīng)在新藥研發(fā)、 經(jīng)營(yíng)管理方面進(jìn)行了協(xié)調(diào)統(tǒng)一、調(diào)整與完善，但對(duì)新藥立項(xiàng)（包括醫(yī)藥信息工作） 的重要性和必要性尚缺乏相應(yīng)的認(rèn)識(shí)。 國(guó)外著名制藥企業(yè)對(duì)此極為重視， 企業(yè)內(nèi) 部設(shè)有專門的醫(yī)藥信息服務(wù)機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)對(duì)新藥立項(xiàng)前的諸多方面進(jìn)行全面、系統(tǒng) 的調(diào)研和信息資源的開發(fā)利用工作，以保證企業(yè)在新產(chǎn)品研制中能夠把握國(guó)內(nèi)外 同類藥物研制的進(jìn)展?fàn)顩r，使自己的研究盡可能走在同類研究的

6、前列， 有一個(gè)較 高的起點(diǎn)避免重復(fù)投資或者發(fā)生專利侵權(quán)行為。 因此，在進(jìn)行新藥研發(fā)時(shí)，項(xiàng)目的前期可行性調(diào)研、分析對(duì)科技成果的成功 轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。 四新藥立項(xiàng) 我覺(jué)得項(xiàng)目的決策權(quán)屬于企業(yè)老總或董事會(huì)， 公司上層做項(xiàng)目決策時(shí)考慮的 因素會(huì)很多，這對(duì)我們這些中低層是很難體會(huì)的，畢竟所處的位置不同。 搞技術(shù)的有推薦好項(xiàng)目的義務(wù)。我認(rèn)為在這里討論的重點(diǎn)應(yīng)該側(cè)重于如何做 好一個(gè)項(xiàng)目的調(diào)研報(bào)告，為公司領(lǐng)導(dǎo)決策項(xiàng)目提供參考意見。 對(duì)于同樣的項(xiàng)目和 品種，不同的人會(huì)有不同的看法，不同的企業(yè)來(lái)運(yùn)做會(huì)有不同的命運(yùn)。 好與壞是 相對(duì)的。一個(gè)品種市場(chǎng)很大，大家都看好，競(jìng)爭(zhēng)必然激烈，能否收回投資也是個(gè) 未知數(shù)。有的品種，

7、大家都不看好，可能是一匹黑馬，能給決策者帶來(lái)可觀的利 潤(rùn)。 對(duì)于一個(gè)項(xiàng)目的可行性研究，諸多因素都需要考慮，如市場(chǎng)、技術(shù)、資金、 銷售模式、銷售網(wǎng)絡(luò)、相關(guān)政策、知識(shí)產(chǎn)權(quán)、社會(huì)效益、短期和長(zhǎng)期計(jì)劃、適應(yīng) 證、適應(yīng)人群、地域特點(diǎn)等等。 如果有人把上面所有因素在每個(gè)項(xiàng)目中都加以了分析和考慮，那么他只能是 一個(gè)“文”人，適合去出版著作，而不會(huì)是一個(gè)切實(shí)的項(xiàng)目經(jīng)理 對(duì)于具體的項(xiàng)目，要具體分析。在眾多的因素中，那些是重要因素，那些是 次要因素，那些是長(zhǎng)期影響因素，那些是短期影響因素，那些是主導(dǎo)地位，那些 是從屬位置，首要的，次要的等等，這些都是需要事先做出判斷、比較和分 析的。而所有這一切，都需要扎實(shí)的項(xiàng)目

8、管理和運(yùn)作知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)的積累、不斷的 學(xué)習(xí)和自身經(jīng)歷的提升。 總之，項(xiàng)目經(jīng)理總是與項(xiàng)目一起成長(zhǎng)的！ 我個(gè)人認(rèn)為，長(zhǎng)遠(yuǎn)看，在項(xiàng)目選擇時(shí)，應(yīng)該長(zhǎng)期項(xiàng)目和短期課題相結(jié)合 ，創(chuàng) 新和仿制并舉 。創(chuàng)新項(xiàng)目、長(zhǎng)期項(xiàng)目體現(xiàn)公司的水平；仿制項(xiàng)目、短期項(xiàng)目可以 很快給公司帶來(lái)利潤(rùn)， 使機(jī)構(gòu)很好的生存。 創(chuàng)新項(xiàng)目、 長(zhǎng)期項(xiàng)目應(yīng)該把基礎(chǔ)研究 做深、做透，爭(zhēng)取厚積薄發(fā)，一炮走紅；仿制項(xiàng)目、短期項(xiàng)目應(yīng)講究快速，項(xiàng)目 確定下來(lái)后，應(yīng)盡快做，爭(zhēng)取早日投入市場(chǎng)。 從具體某個(gè)項(xiàng)目看， 應(yīng)首先考慮經(jīng)濟(jì)效益和企業(yè)實(shí)際， 接著才是技術(shù)和政策 等方面的可行性。 4.1. 研發(fā)新品種不能脫離市場(chǎng)（經(jīng)濟(jì)效益） 新藥研發(fā)的最終目的是把產(chǎn)品推向

9、生產(chǎn)， 一方面為廣大人民群眾提供優(yōu)質(zhì)的 藥品，另一方面獲得相應(yīng)的利潤(rùn)，使自己的企業(yè)獲得可持續(xù)穩(wěn)定地增長(zhǎng)的動(dòng)力。 廠家要盈利， 因此他希望它生產(chǎn)的藥不但要療效好還要能賣得好， 這就需要市場(chǎng) 的支撐，包括： 1、藥物有哪些適應(yīng)癥？各適應(yīng)癥的發(fā)病率、患病人群構(gòu)成（性別、年齡、 城鄉(xiāng)分布等）、適應(yīng)癥的病情特征（急性、慢性、兇險(xiǎn)程度等）； 2、現(xiàn)有治療藥物的種類、優(yōu)缺點(diǎn)、市場(chǎng)占有率等； 3、和現(xiàn)有藥物相比，所研制藥物有哪些優(yōu)點(diǎn)？ 如果開發(fā)的藥物每年只有百萬(wàn)分之一的發(fā)病率， 試問(wèn)除了國(guó)家扶持， 那個(gè)企 業(yè)愿意做賠本的買賣。 所以新藥立項(xiàng)時(shí)最重要的就是將來(lái)有沒(méi)有利益， 以及這個(gè) 利益是不是能實(shí)現(xiàn)。 研發(fā)人員

10、不能埋頭做技術(shù)， 要能適時(shí)和市場(chǎng)營(yíng)銷人員進(jìn)行廣泛、 深入的溝通 ， 討論市場(chǎng)環(huán)境的變化，追蹤熱點(diǎn)產(chǎn)品的進(jìn)展，探討新品開發(fā)的方向這種腦力 激蕩最能產(chǎn)生靈感， 好的點(diǎn)子往往就在這種碰撞中產(chǎn)生。 如果溝通不好， 甚至沒(méi) 有溝通， 就可能出現(xiàn)， 研發(fā)人員辛辛苦苦做出的產(chǎn)品不適合當(dāng)前的市場(chǎng)環(huán)境。 研 發(fā)部門和營(yíng)銷部門鬧矛盾是很多企業(yè)普遍存在的現(xiàn)象， 大家鬧得不愉快事小， 企 業(yè)卻因此蒙受損失。因此 建立、建全通暢、高效、融洽的溝通渠道 對(duì)處在企業(yè)兩 極的研發(fā)和營(yíng)銷部門尤其重要。 有的公司就是為了單純的追求經(jīng)濟(jì)利潤(rùn)而 去改劑型 。注射液一般都是比較貴 的，因此利潤(rùn)也大，醫(yī)生拿的回扣也多，所以醫(yī)生都喜歡用注

11、射液。廠家自然也 是不亦樂(lè)乎。同時(shí)，改劑型（ 4 類新藥）也可增加好幾年的新藥保護(hù)期。所以藥 劑專業(yè)才這么火熱，大家都在拼命想辦法改劑型，這樣是最短、平、快的做法。 不過(guò)，在新的藥品注冊(cè)管理法出臺(tái)以后，這種改劑型的熱潮是否會(huì)減緩呢？ 4.2. 研發(fā)新品種不能脫離企業(yè)實(shí)際 立項(xiàng)前需要考察項(xiàng)目與公司的適配度。 若不從考慮公司的實(shí)際情況， 盲目的 從流跟進(jìn)，將會(huì)使自己在研發(fā)工作中處于被動(dòng)地位， 弄不好將會(huì)承擔(dān)很大的風(fēng)險(xiǎn)！ 企業(yè)的實(shí)際包括： 1）生產(chǎn)范圍： 有沒(méi)有通過(guò) GMP 認(rèn)證的該類藥品生產(chǎn)線，如果進(jìn)行擴(kuò)項(xiàng)， 擴(kuò)項(xiàng)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)都應(yīng)在考慮問(wèn)題之列； 2 ）營(yíng)銷網(wǎng)絡(luò)： 長(zhǎng)期做抗生素的，該領(lǐng)域網(wǎng)絡(luò)健全，渠

12、道通暢，然后再改做 心腦血管產(chǎn)品，怎么搭建網(wǎng)絡(luò)，擴(kuò)展渠道？很可能等到費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、費(fèi)錢搭建好 網(wǎng)絡(luò)，市場(chǎng)已經(jīng)變化了； 3 ）資本實(shí)力： 不顧企業(yè)自身的資本情況，盲目投資新品，或者上大項(xiàng)目， 最終導(dǎo)致資金鏈斷裂，現(xiàn)金流枯竭，企業(yè)難以為繼，只好被兼并、破產(chǎn)、關(guān)門 4.3 新品種研發(fā)的延續(xù) 研發(fā)一個(gè)新品種是要耗費(fèi)企業(yè)大量的物力、 人力、財(cái)力的， 如果決策層方向 正確，決策得當(dāng)；管理層配合無(wú)間，調(diào)度得法；執(zhí)行層積極認(rèn)真，踏實(shí)負(fù)責(zé)，再 加上一點(diǎn)點(diǎn)運(yùn)氣， 那么這個(gè)品種操作成功的可能性很大。 但是，這種成功并不能 保證你在市場(chǎng)中無(wú)往不利， 如果沒(méi)有相應(yīng)的后續(xù)研發(fā)， 恐怕在目前中國(guó)的市場(chǎng)環(huán) 境中，很快就會(huì)成為昨

13、日黃花。 因此，一定要保證該新品種研發(fā)的延續(xù)性，這包 括： 1）劑型的研發(fā)：有片劑，能不能增加膠囊、粉針、注射液; 2）新適應(yīng)癥的開發(fā) ：有難度，但是如果開發(fā)成功，可大大延緩該產(chǎn)品的衰 退期； 3）同類產(chǎn)品的研發(fā) ：這方面最為重要，因?yàn)橹挥性丛床粩嗟拈_發(fā)同類別產(chǎn) 品，在上一個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入成熟晚期時(shí)，立即有新品種跟上，所搭建的營(yíng)銷網(wǎng)絡(luò)、建 立的銷售渠道才能進(jìn)入良性循環(huán)； 4 ）高、低端同類產(chǎn)品配套，形成市場(chǎng)優(yōu)勢(shì) ：同時(shí)研發(fā)高、低端產(chǎn)品，高端 走臨床，低端走市場(chǎng)（ OTC） ，互不抵觸兩相宜。 4.4. 療效要確切、技術(shù)創(chuàng)新 研究出來(lái)的新藥， 非常重要的一點(diǎn)是療效要好 ！也許在以前， 療效一般甚至 無(wú)

14、效的藥經(jīng)過(guò)廣告等媒體的宣傳， 賣得挺好，但那只是過(guò)去， 面對(duì)愈來(lái)愈規(guī)范的 市場(chǎng)秩序和愈來(lái)愈理性的消費(fèi)者，療效是首要因素（當(dāng)然在安全的前提下）！ 再者，要有創(chuàng)新，最簡(jiǎn)單的一個(gè)例子，藿香正氣軟膠囊是一個(gè)劑改 4 類新藥， 它每年銷售額超億元， 有多少中藥品種能做到這一點(diǎn)！ 它成功正是因?yàn)榻鉀Q了原 口服液氣味太沖， 不易為消費(fèi)者接受的缺點(diǎn)， 從這一點(diǎn)來(lái)講， 劑改也是一個(gè)做新 藥的好路子， 尤其是新法規(guī)的出臺(tái)， 大家目光都盯著一塊蛋糕， 如大家有興趣統(tǒng) 計(jì)一下近一段時(shí)間受理的新藥，劑改品種已經(jīng)占到 9 成，但是， 無(wú)任你怎么改， 一定要有創(chuàng)新，至少能解決原劑型的缺陷！ 4.5. 其他 政策的可行性 （

15、專利 行政保護(hù) 藥材資源 ） 應(yīng)盡量避免專利沖突 （現(xiàn)在國(guó)內(nèi)的專利很混亂， 要避開授權(quán)的專利也不是難 事）；或者研究開發(fā)的品種自己能獲得知識(shí)產(chǎn)權(quán)是首先考慮的。 國(guó)家政策性支持的藥物應(yīng)積極開發(fā)（比如“十一五”、 “十二五”重點(diǎn)針對(duì) 的十大類疾病藥物）。 起始原料或中間體是否容易獲得，或是不可能得到。 技術(shù)的可行性 （現(xiàn)有基礎(chǔ)研究文獻(xiàn) ） 合成路線是難，還是容易，或是不可能的； 合成路線是否安全，環(huán)保；合成步驟要少； 有沒(méi)有國(guó)家禁止使用的溶媒，整個(gè)工藝要求適合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求； 起始原料是否易得； 對(duì)每步驟所需的設(shè)備進(jìn)行分析， 若無(wú)此設(shè)備， 則查詢生產(chǎn)此設(shè)備的多個(gè)廠家； 對(duì)合成成本的分析，判斷合

16、成該產(chǎn)品是否值得； 判斷制劑處方工藝的難易，原料及輔料是否可能獲得； 制劑所用的設(shè)備是否現(xiàn)有，制劑成本高低； 質(zhì)量分析方法的可行性，檢測(cè)儀器是否需購(gòu)買； 質(zhì)量研究所需的化學(xué)試劑是否可以獲得，對(duì)照品是否易得等等。 可能存在的風(fēng)險(xiǎn) （ 含一些不可預(yù)料的因素 ） 技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、政策風(fēng)險(xiǎn)及不可預(yù)料風(fēng)險(xiǎn)。 4.6. 一條線的反復(fù)跟蹤 目前較為關(guān)鍵但是又普遍容易忽視 的一項(xiàng)工作 所謂立項(xiàng)調(diào)研絕不應(yīng)該 是一個(gè)點(diǎn)上的工作 ,而應(yīng)當(dāng)成為一條線。 我們這個(gè)行業(yè)研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，不確定因素 多，產(chǎn)品成熟期長(zhǎng)。因此即使一個(gè)多次論證通過(guò)的“好項(xiàng)目”，我想，在立項(xiàng)之 處乃至后來(lái)相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間里， 也沒(méi)有哪個(gè)敢拍著胸脯說(shuō)， 該項(xiàng)目

17、 100% 沒(méi)問(wèn) 題。因此，必須把項(xiàng)目調(diào)研貫穿于整個(gè)新藥研發(fā)過(guò)程之中， 要對(duì)最初的立項(xiàng)結(jié)論 進(jìn)行反復(fù)跟蹤，不斷考證，主要包括 : 1）全新藥物 （國(guó)內(nèi)外未上市 ）的最新藥理研究進(jìn)展； 2）國(guó)外已上市藥物不良反應(yīng)報(bào)道的持續(xù)關(guān)注； 3）立項(xiàng)以后 ,是否可能出現(xiàn)的新授權(quán)專利的情況； 4）國(guó)內(nèi)相關(guān)項(xiàng)目最新研發(fā)近況。 五新藥立項(xiàng)實(shí)際操作面臨的問(wèn)題 其實(shí)，對(duì)于項(xiàng)目的分析報(bào)告都是大同小異 ,但是具體到每一項(xiàng) ,都是很難做的。 比如，國(guó)際專利查詢，就是耗時(shí)耗力的事情，而且還不一定能檢索到。每一個(gè)項(xiàng) 目都涉及到將來(lái)的市場(chǎng)評(píng)估， 這些市場(chǎng)評(píng)估的數(shù)據(jù)如何收集？在諸多的數(shù)據(jù)中怎 么樣分辨出真實(shí)數(shù)據(jù)？這個(gè)是相當(dāng)?shù)碾y的。

18、 看到的報(bào)道， 有時(shí)候同一個(gè)人， 今天 和明天說(shuō)的是不同的數(shù)據(jù)，都是不可信的?；蛟S專業(yè)些的調(diào)查公司提供的數(shù)據(jù)， 應(yīng)該比較準(zhǔn)確了吧， 但是，拿到了數(shù)據(jù)， 預(yù)測(cè)產(chǎn)品的年銷售額為 2 億，實(shí)際投產(chǎn) 銷售后很可能只能買到幾百萬(wàn)。 所以，如何建立模型預(yù)測(cè)市場(chǎng)容量及將來(lái)的市場(chǎng) 分額，還有將來(lái)的收益問(wèn)題？這些都是很難的， 而且是相當(dāng)?shù)膶I(yè)， 不是我們天 天坐辦公室或做實(shí)驗(yàn)?zāi)芙鉀Q的。 總之 ，新藥研發(fā)立項(xiàng)工作并非一人之力可以完成的。 其中所涉及的問(wèn)題很多， 這是一個(gè)需要各方面人員協(xié)作配合共同討論才能解決的問(wèn)題。 六新藥開發(fā)基本程序 通過(guò)立項(xiàng)會(huì)議后，確定開發(fā)一個(gè)候選藥物，我們就得及時(shí)的設(shè)立開發(fā)方案， 著手進(jìn)行研

19、究。 這里， 我就創(chuàng)新藥物的開發(fā)進(jìn)行探討 （其他類新藥的開發(fā)程序與 創(chuàng)新藥大同小異，只需加減而已）。 創(chuàng)新藥物，針對(duì)化藥和中藥而言，就是化藥 1.1 類（通過(guò)合成或者半合成的 方法制得的原料藥及其制劑）或中藥 1 類（未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、 礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑）。 創(chuàng)新藥物的研發(fā)， 大致程序 是： （1）發(fā)現(xiàn)具有一定活性的先導(dǎo)化合物（研究時(shí)間為 2 年）； （2）對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，獲得一系列結(jié)構(gòu)類似的化合物，并對(duì)化 合物進(jìn)行活性篩選，篩選出 1 2 個(gè)候選藥物（ 2 年）； （3）對(duì)候選藥物進(jìn)行系統(tǒng)的臨床前研究，根據(jù)研究結(jié)果確定一個(gè)候選藥物 申請(qǐng)臨床研究，獲得

20、一個(gè)臨床批件（ 34 年）； 4）臨床研究（ 3 5 年）； （5）獲得新藥批件（ 1 年）； （6）獲得生產(chǎn)批件（半年）。 而完成整個(gè)開發(fā)研究需要 12 15 年，投資經(jīng)費(fèi)大約為 1 億元（國(guó)內(nèi)）。 就國(guó)內(nèi)研發(fā)現(xiàn)狀而言，一般企業(yè)不會(huì)樂(lè)意從頭開始研發(fā)（時(shí)間長(zhǎng)、費(fèi)用大、 風(fēng)險(xiǎn)大） ，而往往是待別人 （科研院校、 研究所） 完成基礎(chǔ)研究之后， 進(jìn)行投資， 再開發(fā)。這里的基礎(chǔ)研究包括先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)和候選藥物的確定， 而這些基礎(chǔ)研 究往往是不規(guī)范的。 企業(yè)投資后， 只需要進(jìn)行規(guī)范的臨床前和臨床研究， 這樣可 以減少開發(fā)時(shí)間和風(fēng)險(xiǎn)。 因此，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)主要研究?jī)?nèi)容如下： 6.1 臨床前研究 6.1.1

21、 藥學(xué)研究 （1）原料藥生產(chǎn)工藝的研究。 包括：工藝流程和化學(xué)反應(yīng)式、起始原料和有機(jī)溶媒、反應(yīng)條件（溫度、壓 力、時(shí)間、催化劑等）和操作步驟、 精制方法、主要理化常數(shù)考察等； 工藝驗(yàn)證、 中試研究 。 原料藥生產(chǎn)工藝的研究流程圖如下： 2）確證原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)及主要雜質(zhì)。 包括理化性質(zhì)（熔點(diǎn)、水分、灰分、 pKa 、溶解度等）、平面結(jié)構(gòu)（元素分 析（必要時(shí)采用高分辨質(zhì)譜） 、UV、IR、NMR 、MS 、熱分析（差熱或熱重） 、 粉末X-衍射（XRPD）及空間結(jié)構(gòu)（比旋度、單晶 X-衍射（XRSD）以及旋光 色散（ORD）、圓二色譜（CD）、手性色譜）等。 原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)及主要雜質(zhì)的研究流程圖如

22、下： 3）制劑工藝研究與工藝驗(yàn)證：根據(jù)前期成藥性基礎(chǔ)研究結(jié)果，擬選擇適 合劑型進(jìn)行開發(fā)。包括處方篩選；工藝優(yōu)化；配伍穩(wěn)定性研究； 中試研究 。 制劑工藝研究的流程圖如下： （4）原料藥及其制劑質(zhì)量研究：起始原料、原料藥、輔料及其制劑的鑒別 和檢查、 含量測(cè)定的研究； 制定原料藥及其制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起始原料、 輔料的 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 原料藥及其制劑質(zhì)量研究流程圖如下： （5）原料藥及其制劑穩(wěn)定性研究：包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試 驗(yàn)。 原料藥及其制劑穩(wěn)定性研究流程圖如下： （6）包裝材料和容器的選擇：選擇適合于擬開發(fā)劑型的包裝材料和容器，考察 其對(duì)藥品質(zhì)量的適應(yīng)性。 6.1.2 藥理毒理學(xué)研究

23、 （1）原料藥及其制劑主要藥效學(xué)及作用機(jī)理研究試驗(yàn)：委托 SPF 實(shí)驗(yàn)室完 成。 主要藥效學(xué)及作用機(jī)理研究流程圖如下： （2）原料藥及其制劑一般藥理研究：委托 GLP 實(shí)驗(yàn)室完成。按化學(xué)藥物 一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行。 （3）原料藥及其制劑急性毒性研究：委托 GLP 實(shí)驗(yàn)室完成。按化學(xué)藥物 急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行。 （4）原料藥及其制劑長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)：委托 GLP 實(shí)驗(yàn)室完成。按化學(xué)藥物 長(zhǎng)期毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行；長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)過(guò)程中進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究。 一般藥理、急性毒性、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)研究流程圖如下： （5）制劑安全性試驗(yàn)（注射劑）：委托GLP實(shí)驗(yàn)室完成。過(guò)敏性（局部、全身）、

24、刺激性試驗(yàn)、 溶血性試驗(yàn)按 化學(xué)藥物刺激性、 過(guò)敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原 則進(jìn)行。 （ 6）原料藥及其制劑的遺傳毒性試驗(yàn)（ Ames 試驗(yàn)、染色體畸變?cè)囼?yàn)和小 鼠微核試驗(yàn)）、生殖毒性試驗(yàn)、致癌毒性試驗(yàn)：委托 GLP 實(shí)驗(yàn)室完成。按藥 物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則、 藥物致突變毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則、 藥 物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行。 （ 7）藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)：研究原料藥及其制劑在體內(nèi)的分布、代謝、排泄及 血藥濃度隨時(shí)間的變化規(guī)律。 受試樣品：為中試或中試以上規(guī)模生產(chǎn)的樣品。 受試動(dòng)物： Beagle 犬和大鼠。 給藥方式、劑量：根據(jù)藥效試驗(yàn)結(jié)果確定給藥方式，單次給藥（如有必要，需 研究多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)），設(shè)置三個(gè)劑量組。 采血點(diǎn)的設(shè)定：需進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)摸索；在吸收相取 23 個(gè)點(diǎn)，平衡相 35 個(gè) 點(diǎn)，消除相 4 6 個(gè)點(diǎn)。整個(gè)采樣時(shí)間持續(xù) 3 5 個(gè)半衰期； 分布試驗(yàn)：大鼠，一個(gè)有效劑量給藥，研究心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、 生殖腺、腦、體脂、骨骼肌等組織，至少 3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別代表吸收相、平衡相和 消除相的藥物分布。 排泄實(shí)驗(yàn)：大鼠，一個(gè)有效劑量給藥，按一定的時(shí)間間隔分段收集尿、糞、 膽汁的樣品，測(cè)定藥物濃度，計(jì)算糞、尿、膽汁排出的速度及總排出量

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