1、新藥開發(fā)研究整體思路 新藥研發(fā)的重要性越來越為人們所注意， 目前國內藥物研究市場的競爭形勢 可以用白熱化來形容。 2005 年之前，科研院所一直都是我國新藥研發(fā)的主體， 特別是一些具有高科技含量的創(chuàng)新藥物， 幾乎都由國內的各醫(yī)藥大學及國家級新 藥研發(fā)基地承擔開發(fā)。不過近幾年來，除了原有國有藥研機構繼續(xù)引領市場外， 民營藥研機構的發(fā)展也勢如猛虎。 可以說， 只要控制了研發(fā)， 就掌握了市場的話 語權（輝瑞一個“萬艾可”的年銷售額達一百多億美元就是最好的證明） 。以下 內容，我就個人認識對國內新藥研發(fā)的現(xiàn)狀、 新藥立項和新藥開發(fā)基本程序進行 簡單的闡述。 一新藥研發(fā)相對營銷、生產(chǎn)，周期長，不確定性高

2、，回報慢 對于一般的企業(yè)來說， 生存問題沒有解決的時候， 研發(fā)的迫切性和重要性都 不如營銷和生產(chǎn)。所以，按照對企業(yè)生存的重要性排序，營銷 生產(chǎn) 研發(fā)。但 是，企業(yè)進入市場成熟期后， 現(xiàn)有產(chǎn)品的老化已經(jīng)無法滿足銷售的飛速增長， 需 要不斷的新產(chǎn)品來為企業(yè)換血。那時，對企業(yè)的重要性，應該是研發(fā)第一，然后 是營銷和生產(chǎn)。 二國內藥物研發(fā)活力突現(xiàn) 新藥研發(fā)的重要性越來越為人們所注意， 目前國內藥研市場的競爭形勢可以 用白熱化來形容。 在此之前， 科研院所一直都是我國新藥研發(fā)的主體， 特別是一 些具有高科技含量的創(chuàng)新藥物， 幾乎都由國內的各醫(yī)藥大學及國家級新藥研發(fā)基 地承擔開發(fā)。不過近幾年來， 除了原有

3、國有藥研機構繼續(xù)引領市場外， 民營藥研 機構的發(fā)展也勢如猛虎?？梢哉f，只要控制了研發(fā)，就掌握了市場的話語權。輝 瑞一個“萬艾可”的年銷售額達一百多億美元就是最好的證明。 有數(shù)據(jù)顯示，近三四年來，在每年呈送國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的新藥 （含仿制藥）中，有半數(shù)以上的品種來自于民營小藥企?？梢钥吹剑滤幯邪l(fā)領 域除了原有的國有藥研機構繼續(xù)扮演“國家隊”角色以外， 另外一股不容忽視的 研發(fā)力量悄然興起， 氣勢逼人， 這就是被稱為“非國家隊”的民營藥研機構。 民 營藥企正在形成一股敏捷的新勢力， 打破了原來的藥業(yè)研發(fā)格局， 成為了市場的 新寵。據(jù)業(yè)內人士介紹， 在目前我國的藥研公司中， 民營性質的占

4、據(jù)了相當大的 比例。就拿江蘇省來說，該省的 200 多家藥研機構中，民營的占了三分之一以 上。有媒體曾報道，目前我國小型藥研公司有 1000 多家，其中民營性質的將近 300 家。 三我國藥物研發(fā)現(xiàn)狀 我國制藥業(yè)與國際水平間存在著巨大的差距， 其存在的問題主要有以下幾個 方面： 1. 我國制藥企業(yè)數(shù)量多、規(guī)模小，整體實力不夠強。 2. 我國制藥企業(yè)的科研開發(fā)能力薄弱，創(chuàng)新條件差，產(chǎn)品科技含量低。 3. 市場開發(fā)能力和服務水平層次較低。 如果不迅速采取相應的有效措施加以調整， 并加大改革力度， 則很可能因喪 失市場競爭力而面臨被迫停業(yè)或被兼并的局面。 其中，制藥企業(yè)自主科技創(chuàng)新能力的薄弱是最主要

5、的問題。 特別是科研機構 遠離生產(chǎn)經(jīng)營市場，所進行的開發(fā)活動對產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化過程的技術細節(jié)缺乏考慮， 而生產(chǎn)企業(yè)由于技術創(chuàng)新能力的不足， 又難以把握產(chǎn)品技術核心。 這造成了科研 成果轉化率低下，錯失新產(chǎn)品商業(yè)化的最佳時機。 盡管制藥行業(yè)已經(jīng)在新藥研發(fā)、 經(jīng)營管理方面進行了協(xié)調統(tǒng)一、調整與完善，但對新藥立項（包括醫(yī)藥信息工作） 的重要性和必要性尚缺乏相應的認識。 國外著名制藥企業(yè)對此極為重視， 企業(yè)內 部設有專門的醫(yī)藥信息服務機構，負責對新藥立項前的諸多方面進行全面、系統(tǒng) 的調研和信息資源的開發(fā)利用工作，以保證企業(yè)在新產(chǎn)品研制中能夠把握國內外 同類藥物研制的進展狀況，使自己的研究盡可能走在同類研究的

6、前列， 有一個較 高的起點避免重復投資或者發(fā)生專利侵權行為。 因此，在進行新藥研發(fā)時，項目的前期可行性調研、分析對科技成果的成功 轉化至關重要。 四新藥立項 我覺得項目的決策權屬于企業(yè)老總或董事會， 公司上層做項目決策時考慮的 因素會很多，這對我們這些中低層是很難體會的，畢竟所處的位置不同。 搞技術的有推薦好項目的義務。我認為在這里討論的重點應該側重于如何做 好一個項目的調研報告，為公司領導決策項目提供參考意見。 對于同樣的項目和 品種，不同的人會有不同的看法，不同的企業(yè)來運做會有不同的命運。 好與壞是 相對的。一個品種市場很大，大家都看好，競爭必然激烈，能否收回投資也是個 未知數(shù)。有的品種，

7、大家都不看好，可能是一匹黑馬，能給決策者帶來可觀的利 潤。 對于一個項目的可行性研究，諸多因素都需要考慮，如市場、技術、資金、 銷售模式、銷售網(wǎng)絡、相關政策、知識產(chǎn)權、社會效益、短期和長期計劃、適應 證、適應人群、地域特點等等。 如果有人把上面所有因素在每個項目中都加以了分析和考慮，那么他只能是 一個“文”人，適合去出版著作，而不會是一個切實的項目經(jīng)理 對于具體的項目，要具體分析。在眾多的因素中，那些是重要因素，那些是 次要因素，那些是長期影響因素，那些是短期影響因素，那些是主導地位，那些 是從屬位置，首要的，次要的等等，這些都是需要事先做出判斷、比較和分 析的。而所有這一切，都需要扎實的項目

8、管理和運作知識、經(jīng)驗的積累、不斷的 學習和自身經(jīng)歷的提升。 總之，項目經(jīng)理總是與項目一起成長的！ 我個人認為，長遠看，在項目選擇時，應該長期項目和短期課題相結合 ，創(chuàng) 新和仿制并舉 。創(chuàng)新項目、長期項目體現(xiàn)公司的水平；仿制項目、短期項目可以 很快給公司帶來利潤， 使機構很好的生存。 創(chuàng)新項目、 長期項目應該把基礎研究 做深、做透，爭取厚積薄發(fā)，一炮走紅；仿制項目、短期項目應講究快速，項目 確定下來后，應盡快做，爭取早日投入市場。 從具體某個項目看， 應首先考慮經(jīng)濟效益和企業(yè)實際， 接著才是技術和政策 等方面的可行性。 4.1. 研發(fā)新品種不能脫離市場（經(jīng)濟效益） 新藥研發(fā)的最終目的是把產(chǎn)品推向

9、生產(chǎn)， 一方面為廣大人民群眾提供優(yōu)質的 藥品，另一方面獲得相應的利潤，使自己的企業(yè)獲得可持續(xù)穩(wěn)定地增長的動力。 廠家要盈利， 因此他希望它生產(chǎn)的藥不但要療效好還要能賣得好， 這就需要市場 的支撐，包括： 1、藥物有哪些適應癥？各適應癥的發(fā)病率、患病人群構成（性別、年齡、 城鄉(xiāng)分布等）、適應癥的病情特征（急性、慢性、兇險程度等）； 2、現(xiàn)有治療藥物的種類、優(yōu)缺點、市場占有率等； 3、和現(xiàn)有藥物相比，所研制藥物有哪些優(yōu)點？ 如果開發(fā)的藥物每年只有百萬分之一的發(fā)病率， 試問除了國家扶持， 那個企 業(yè)愿意做賠本的買賣。 所以新藥立項時最重要的就是將來有沒有利益， 以及這個 利益是不是能實現(xiàn)。 研發(fā)人員

10、不能埋頭做技術， 要能適時和市場營銷人員進行廣泛、 深入的溝通 ， 討論市場環(huán)境的變化，追蹤熱點產(chǎn)品的進展，探討新品開發(fā)的方向這種腦力 激蕩最能產(chǎn)生靈感， 好的點子往往就在這種碰撞中產(chǎn)生。 如果溝通不好， 甚至沒 有溝通， 就可能出現(xiàn)， 研發(fā)人員辛辛苦苦做出的產(chǎn)品不適合當前的市場環(huán)境。 研 發(fā)部門和營銷部門鬧矛盾是很多企業(yè)普遍存在的現(xiàn)象， 大家鬧得不愉快事小， 企 業(yè)卻因此蒙受損失。因此 建立、建全通暢、高效、融洽的溝通渠道 對處在企業(yè)兩 極的研發(fā)和營銷部門尤其重要。 有的公司就是為了單純的追求經(jīng)濟利潤而 去改劑型 。注射液一般都是比較貴 的，因此利潤也大，醫(yī)生拿的回扣也多，所以醫(yī)生都喜歡用注

11、射液。廠家自然也 是不亦樂乎。同時，改劑型（ 4 類新藥）也可增加好幾年的新藥保護期。所以藥 劑專業(yè)才這么火熱，大家都在拼命想辦法改劑型，這樣是最短、平、快的做法。 不過，在新的藥品注冊管理法出臺以后，這種改劑型的熱潮是否會減緩呢？ 4.2. 研發(fā)新品種不能脫離企業(yè)實際 立項前需要考察項目與公司的適配度。 若不從考慮公司的實際情況， 盲目的 從流跟進，將會使自己在研發(fā)工作中處于被動地位， 弄不好將會承擔很大的風險！ 企業(yè)的實際包括： 1）生產(chǎn)范圍： 有沒有通過 GMP 認證的該類藥品生產(chǎn)線，如果進行擴項， 擴項帶來的風險都應在考慮問題之列； 2 ）營銷網(wǎng)絡： 長期做抗生素的，該領域網(wǎng)絡健全，渠

12、道通暢，然后再改做 心腦血管產(chǎn)品，怎么搭建網(wǎng)絡，擴展渠道？很可能等到費時、費力、費錢搭建好 網(wǎng)絡，市場已經(jīng)變化了； 3 ）資本實力： 不顧企業(yè)自身的資本情況，盲目投資新品，或者上大項目， 最終導致資金鏈斷裂，現(xiàn)金流枯竭，企業(yè)難以為繼，只好被兼并、破產(chǎn)、關門 4.3 新品種研發(fā)的延續(xù) 研發(fā)一個新品種是要耗費企業(yè)大量的物力、 人力、財力的， 如果決策層方向 正確，決策得當；管理層配合無間，調度得法；執(zhí)行層積極認真，踏實負責，再 加上一點點運氣， 那么這個品種操作成功的可能性很大。 但是，這種成功并不能 保證你在市場中無往不利， 如果沒有相應的后續(xù)研發(fā)， 恐怕在目前中國的市場環(huán) 境中，很快就會成為昨

13、日黃花。 因此，一定要保證該新品種研發(fā)的延續(xù)性，這包 括： 1）劑型的研發(fā)：有片劑，能不能增加膠囊、粉針、注射液; 2）新適應癥的開發(fā) ：有難度，但是如果開發(fā)成功，可大大延緩該產(chǎn)品的衰 退期； 3）同類產(chǎn)品的研發(fā) ：這方面最為重要，因為只有源源不斷的開發(fā)同類別產(chǎn) 品，在上一個產(chǎn)品進入成熟晚期時，立即有新品種跟上，所搭建的營銷網(wǎng)絡、建 立的銷售渠道才能進入良性循環(huán)； 4 ）高、低端同類產(chǎn)品配套，形成市場優(yōu)勢 ：同時研發(fā)高、低端產(chǎn)品，高端 走臨床，低端走市場（ OTC） ，互不抵觸兩相宜。 4.4. 療效要確切、技術創(chuàng)新 研究出來的新藥， 非常重要的一點是療效要好 ！也許在以前， 療效一般甚至 無

14、效的藥經(jīng)過廣告等媒體的宣傳， 賣得挺好，但那只是過去， 面對愈來愈規(guī)范的 市場秩序和愈來愈理性的消費者，療效是首要因素（當然在安全的前提下）！ 再者，要有創(chuàng)新，最簡單的一個例子，藿香正氣軟膠囊是一個劑改 4 類新藥， 它每年銷售額超億元， 有多少中藥品種能做到這一點！ 它成功正是因為解決了原 口服液氣味太沖， 不易為消費者接受的缺點， 從這一點來講， 劑改也是一個做新 藥的好路子， 尤其是新法規(guī)的出臺， 大家目光都盯著一塊蛋糕， 如大家有興趣統(tǒng) 計一下近一段時間受理的新藥，劑改品種已經(jīng)占到 9 成，但是， 無任你怎么改， 一定要有創(chuàng)新，至少能解決原劑型的缺陷！ 4.5. 其他 政策的可行性 （

15、專利 行政保護 藥材資源 ） 應盡量避免專利沖突 （現(xiàn)在國內的專利很混亂， 要避開授權的專利也不是難 事）；或者研究開發(fā)的品種自己能獲得知識產(chǎn)權是首先考慮的。 國家政策性支持的藥物應積極開發(fā)（比如“十一五”、 “十二五”重點針對 的十大類疾病藥物）。 起始原料或中間體是否容易獲得，或是不可能得到。 技術的可行性 （現(xiàn)有基礎研究文獻 ） 合成路線是難，還是容易，或是不可能的； 合成路線是否安全，環(huán)保；合成步驟要少； 有沒有國家禁止使用的溶媒，整個工藝要求適合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求； 起始原料是否易得； 對每步驟所需的設備進行分析， 若無此設備， 則查詢生產(chǎn)此設備的多個廠家； 對合成成本的分析，判斷合

16、成該產(chǎn)品是否值得； 判斷制劑處方工藝的難易，原料及輔料是否可能獲得； 制劑所用的設備是否現(xiàn)有，制劑成本高低； 質量分析方法的可行性，檢測儀器是否需購買； 質量研究所需的化學試劑是否可以獲得，對照品是否易得等等。 可能存在的風險 （ 含一些不可預料的因素 ） 技術風險、政策風險及不可預料風險。 4.6. 一條線的反復跟蹤 目前較為關鍵但是又普遍容易忽視 的一項工作 所謂立項調研絕不應該 是一個點上的工作 ,而應當成為一條線。 我們這個行業(yè)研發(fā)風險高，不確定因素 多，產(chǎn)品成熟期長。因此即使一個多次論證通過的“好項目”，我想，在立項之 處乃至后來相當長的一段時間里， 也沒有哪個敢拍著胸脯說， 該項目

17、 100% 沒問 題。因此，必須把項目調研貫穿于整個新藥研發(fā)過程之中， 要對最初的立項結論 進行反復跟蹤，不斷考證，主要包括 : 1）全新藥物 （國內外未上市 ）的最新藥理研究進展； 2）國外已上市藥物不良反應報道的持續(xù)關注； 3）立項以后 ,是否可能出現(xiàn)的新授權專利的情況； 4）國內相關項目最新研發(fā)近況。 五新藥立項實際操作面臨的問題 其實，對于項目的分析報告都是大同小異 ,但是具體到每一項 ,都是很難做的。 比如，國際專利查詢，就是耗時耗力的事情，而且還不一定能檢索到。每一個項 目都涉及到將來的市場評估， 這些市場評估的數(shù)據(jù)如何收集？在諸多的數(shù)據(jù)中怎 么樣分辨出真實數(shù)據(jù)？這個是相當?shù)碾y的。

18、 看到的報道， 有時候同一個人， 今天 和明天說的是不同的數(shù)據(jù)，都是不可信的。或許專業(yè)些的調查公司提供的數(shù)據(jù)， 應該比較準確了吧， 但是，拿到了數(shù)據(jù)， 預測產(chǎn)品的年銷售額為 2 億，實際投產(chǎn) 銷售后很可能只能買到幾百萬。 所以，如何建立模型預測市場容量及將來的市場 分額，還有將來的收益問題？這些都是很難的， 而且是相當?shù)膶I(yè)， 不是我們天 天坐辦公室或做實驗能解決的。 總之 ，新藥研發(fā)立項工作并非一人之力可以完成的。 其中所涉及的問題很多， 這是一個需要各方面人員協(xié)作配合共同討論才能解決的問題。 六新藥開發(fā)基本程序 通過立項會議后，確定開發(fā)一個候選藥物，我們就得及時的設立開發(fā)方案， 著手進行研

19、究。 這里， 我就創(chuàng)新藥物的開發(fā)進行探討 （其他類新藥的開發(fā)程序與 創(chuàng)新藥大同小異，只需加減而已）。 創(chuàng)新藥物，針對化藥和中藥而言，就是化藥 1.1 類（通過合成或者半合成的 方法制得的原料藥及其制劑）或中藥 1 類（未在國內上市銷售的從植物、動物、 礦物等物質中提取的有效成份及其制劑）。 創(chuàng)新藥物的研發(fā)， 大致程序 是： （1）發(fā)現(xiàn)具有一定活性的先導化合物（研究時間為 2 年）； （2）對先導化合物進行結構修飾，獲得一系列結構類似的化合物，并對化 合物進行活性篩選，篩選出 1 2 個候選藥物（ 2 年）； （3）對候選藥物進行系統(tǒng)的臨床前研究，根據(jù)研究結果確定一個候選藥物 申請臨床研究，獲得

20、一個臨床批件（ 34 年）； 4）臨床研究（ 3 5 年）； （5）獲得新藥批件（ 1 年）； （6）獲得生產(chǎn)批件（半年）。 而完成整個開發(fā)研究需要 12 15 年，投資經(jīng)費大約為 1 億元（國內）。 就國內研發(fā)現(xiàn)狀而言，一般企業(yè)不會樂意從頭開始研發(fā)（時間長、費用大、 風險大） ，而往往是待別人 （科研院校、 研究所） 完成基礎研究之后， 進行投資， 再開發(fā)。這里的基礎研究包括先導化合物發(fā)現(xiàn)和候選藥物的確定， 而這些基礎研 究往往是不規(guī)范的。 企業(yè)投資后， 只需要進行規(guī)范的臨床前和臨床研究， 這樣可 以減少開發(fā)時間和風險。 因此，國內創(chuàng)新藥研發(fā)主要研究內容如下： 6.1 臨床前研究 6.1.1

21、 藥學研究 （1）原料藥生產(chǎn)工藝的研究。 包括：工藝流程和化學反應式、起始原料和有機溶媒、反應條件（溫度、壓 力、時間、催化劑等）和操作步驟、 精制方法、主要理化常數(shù)考察等； 工藝驗證、 中試研究 。 原料藥生產(chǎn)工藝的研究流程圖如下： 2）確證原料藥化學結構及主要雜質。 包括理化性質（熔點、水分、灰分、 pKa 、溶解度等）、平面結構（元素分 析（必要時采用高分辨質譜） 、UV、IR、NMR 、MS 、熱分析（差熱或熱重） 、 粉末X-衍射（XRPD）及空間結構（比旋度、單晶 X-衍射（XRSD）以及旋光 色散（ORD）、圓二色譜（CD）、手性色譜）等。 原料藥化學結構及主要雜質的研究流程圖如

22、下： 3）制劑工藝研究與工藝驗證：根據(jù)前期成藥性基礎研究結果，擬選擇適 合劑型進行開發(fā)。包括處方篩選；工藝優(yōu)化；配伍穩(wěn)定性研究； 中試研究 。 制劑工藝研究的流程圖如下： （4）原料藥及其制劑質量研究：起始原料、原料藥、輔料及其制劑的鑒別 和檢查、 含量測定的研究； 制定原料藥及其制劑的質量標準及起始原料、 輔料的 內控標準。 原料藥及其制劑質量研究流程圖如下： （5）原料藥及其制劑穩(wěn)定性研究：包括影響因素試驗、加速試驗和長期試 驗。 原料藥及其制劑穩(wěn)定性研究流程圖如下： （6）包裝材料和容器的選擇：選擇適合于擬開發(fā)劑型的包裝材料和容器，考察 其對藥品質量的適應性。 6.1.2 藥理毒理學研究

23、 （1）原料藥及其制劑主要藥效學及作用機理研究試驗：委托 SPF 實驗室完 成。 主要藥效學及作用機理研究流程圖如下： （2）原料藥及其制劑一般藥理研究：委托 GLP 實驗室完成。按化學藥物 一般藥理學研究技術指導原則進行。 （3）原料藥及其制劑急性毒性研究：委托 GLP 實驗室完成。按化學藥物 急性毒性研究技術指導原則進行。 （4）原料藥及其制劑長期毒性試驗：委托 GLP 實驗室完成。按化學藥物 長期毒性研究技術指導原則進行；長期毒性試驗過程中進行毒代動力學研究。 一般藥理、急性毒性、長期毒性試驗研究流程圖如下： （5）制劑安全性試驗（注射劑）：委托GLP實驗室完成。過敏性（局部、全身）、

24、刺激性試驗、 溶血性試驗按 化學藥物刺激性、 過敏性和溶血性研究技術指導原 則進行。 （ 6）原料藥及其制劑的遺傳毒性試驗（ Ames 試驗、染色體畸變試驗和小 鼠微核試驗）、生殖毒性試驗、致癌毒性試驗：委托 GLP 實驗室完成。按藥 物生殖毒性研究技術指導原則、 藥物致突變毒性研究技術指導原則、 藥 物致癌試驗必要性的技術指導原則進行。 （ 7）藥代動力學評價：研究原料藥及其制劑在體內的分布、代謝、排泄及 血藥濃度隨時間的變化規(guī)律。 受試樣品：為中試或中試以上規(guī)模生產(chǎn)的樣品。 受試動物： Beagle 犬和大鼠。 給藥方式、劑量：根據(jù)藥效試驗結果確定給藥方式，單次給藥（如有必要，需 研究多次給藥藥代動力學），設置三個劑量組。 采血點的設定：需進行預實驗摸索；在吸收相取 23 個點，平衡相 35 個 點，消除相 4 6 個點。整個采樣時間持續(xù) 3 5 個半衰期； 分布試驗：大鼠，一個有效劑量給藥，研究心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、 生殖腺、腦、體脂、骨骼肌等組織，至少 3 個時間點分別代表吸收相、平衡相和 消除相的藥物分布。 排泄實驗：大鼠，一個有效劑量給藥，按一定的時間間隔分段收集尿、糞、 膽汁的樣品，測定藥物濃度，計算糞、尿、膽汁排出的速度及總排出量

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