慢性萎縮性胃炎是一種慢性胃部疾病，發(fā)病率隨著年齡的增加而升高1,2。荷蘭研究表明10年之內(nèi)有不到2%的萎縮性胃炎和腸化生的病例發(fā)展成胃癌，萎縮性胃炎的五年隨訪期間，年癌變率為0.25%3。如果不予干預(yù)，萎縮和重度不典型增生狀態(tài)進(jìn)一步發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而腸化生和輕中度不典型增生則相對(duì)穩(wěn)定，說(shuō)明萎縮階段病變相對(duì)易于變化，阻斷甚至逆轉(zhuǎn)胃癌進(jìn)程的可能性比較高。我國(guó)早期胃癌診斷率不足10%，進(jìn)展期胃癌的五年生存率只有不到30%4。因此，治療慢性萎縮性胃炎對(duì)于胃癌的防治具有重大意義。

慢性萎縮性胃炎的治療目標(biāo)是延緩或阻滯病變的進(jìn)展、降低癌變風(fēng)險(xiǎn)，改善患者的臨床癥狀1。對(duì)輕度無(wú)癥狀的萎縮性胃炎患者，可不服藥，有癥狀者，給予藥物對(duì)癥治療。中度以上，尤其是重度萎縮伴有重度腸上皮化生及異型增生者，因癌變的可能性增大，需積極治療。

針對(duì)輕度慢性萎縮性胃炎——緩解癥狀

慢性萎縮性胃炎的癥狀并不具有特異性，因此其對(duì)癥治療相對(duì)采用的治療方法也并不具有特異性。根據(jù)患者癥狀可選用促動(dòng)力藥、消化酶制劑等。上腹飽脹、惡心或嘔吐等為主要癥狀者可用促動(dòng)力藥，而伴膽汁反流者則可應(yīng)用促動(dòng)力藥和（或）有結(jié)合膽酸作用的胃黏膜保護(hù)劑；具有明顯的進(jìn)食相關(guān)的腹脹、食欲不佳等消化不良癥狀者，可考慮應(yīng)用消化酶制劑；上腹痛、反酸等，可適度選用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、H2受體阻斷劑或中和胃酸藥物；伴有精神心理因素、睡眠障礙或有明顯精神因素者，常規(guī)治療無(wú)效和效果差者，可考慮進(jìn)行精神心理治療，消除或緩解患者心理壓力以及臨床癥狀的對(duì)癥治療，對(duì)改善預(yù)后有一定意義1,2。

針對(duì)中重度慢性萎縮性胃炎治療——改善病理

隨著研究的深入，針對(duì)胃癌前病變病理改善（慢性萎縮性胃炎和腸上皮化生的治療和逆轉(zhuǎn)）的藥物治療也在不斷推進(jìn)。但目前胃癌前病變的臨床治療爭(zhēng)議比較大，主要由于無(wú)統(tǒng)一或達(dá)成共識(shí)的定量方法對(duì)與癌前狀態(tài)相關(guān)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估。但這些尚有爭(zhēng)議和亟待驗(yàn)證的可能逆轉(zhuǎn)胃癌前病變的藥物治療才是未來(lái)的發(fā)展方向。以下將通過(guò)梳理這些藥物治療的發(fā)展歷程，探尋未來(lái)發(fā)展的方向。

1. 根除幽門螺桿菌（Hp）

至少在1870年之前已出現(xiàn)胃黏膜中疑似Hp的描述，但直到1982年Hp才被發(fā)現(xiàn)并同時(shí)被證實(shí)與慢性胃炎相關(guān)5。隨后大量研究開始對(duì)Hp進(jìn)行深入研究，逐步發(fā)現(xiàn)其可引發(fā)局部炎癥、降低細(xì)胞酸度、引起定植，并通過(guò)相關(guān)毒素和酶導(dǎo)致細(xì)胞死亡黏膜破壞，最后導(dǎo)致炎癥、萎縮、腸化和癌變6,7。相應(yīng)地，Hp根除適應(yīng)證也從最初的消化性潰瘍逐漸擴(kuò)大到“證實(shí)有Hp感染”8。因此對(duì)于Hp陽(yáng)性的患者，根除治療目前是慢性萎縮性胃炎和腸化最基本的治療1。

多項(xiàng)Meta分析顯示根除Hp可以逆轉(zhuǎn)萎縮，雖不能逆轉(zhuǎn)腸化，但可以延緩腸化進(jìn)展1,9-11。de Viries等研究表明根除Hp后，部分患者1~2年后萎縮發(fā)生逆轉(zhuǎn)。萎縮越輕，逆轉(zhuǎn)概率越大12。Lu等對(duì)慢性萎縮性胃炎患者進(jìn)行Hp根除，雖然腸化沒(méi)有減輕，但未根除組腸化進(jìn)展比例明顯大于根除組，說(shuō)明根除Hp治療至少能阻止腸化的進(jìn)一步發(fā)展13。

由于萎縮性胃炎的發(fā)展受多個(gè)因素影響，如膽汁反流、飲食習(xí)慣等，單純根除Hp并不能逆轉(zhuǎn)萎縮病變，還需要采取其他措施如改善飲食習(xí)慣和服用藥物（COX-2抑制劑、維生素和抗氧化劑、中藥復(fù)方制劑）來(lái)積極干預(yù)，以期望達(dá)到逆轉(zhuǎn)之目的。

2. COX-2抑制劑

環(huán)氧和酶2（COX-2）與細(xì)胞增殖、血管形成及細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，在包括胃癌在內(nèi)的幾種胃腸道腫瘤中持續(xù)檢測(cè)到存在COX-2過(guò)表達(dá)14。因此，抑制COX-2可能抑制胃癌發(fā)展。但是，關(guān)于COX-2 抑制劑是否能夠緩解胃癌癌前病變存在在很大爭(zhēng)議。2012年的Gut研究顯示 COX-2 抑制劑塞來(lái)昔布應(yīng)用2年可以減緩胃癌前病變的進(jìn)展15。而Clinical Cancer Research上的一篇研究提示使用羅非昔布2年不能減退腸化生16，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)成功根除Hp后，應(yīng)用塞來(lái)昔布8周，可以改善胃竇部腸化生，但對(duì)胃體腸化生和萎縮則無(wú)明顯改善效果17。這些差異可能與用藥劑量、用藥時(shí)間、藥物本身效果及隨訪時(shí)間和納入人群的基礎(chǔ)病變嚴(yán)重程度及診斷標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)。COX-2抑制劑對(duì)胃癌前病變的治療效果仍有待進(jìn)一步更加有說(shuō)服力的臨床研究的證明。另外，COX-2抑制劑的副作用可能會(huì)成為其應(yīng)用的限制因素。

3. 維生素和抗氧化劑

流行病學(xué)研究顯示飲食因素可以影響胃癌的發(fā)展進(jìn)程，多種維生素成分（如維生素C、E、A和葉酸等）可影響許多關(guān)鍵性分子事件, 而這些分子事件在維持整體健康狀態(tài)和抵御疾病的過(guò)程中都起著非常重要的作用，從而影響癌前疾病向胃癌的轉(zhuǎn)變18。

葉酸與異型增生和癌變關(guān)系的研究早在20世紀(jì)60年代就有報(bào)道，但直到1982年后才有較大的進(jìn)展19。1983年Swinson等提出，約有9%～11%的腸惡性病變伴有葉酸缺乏20。1987年Heimburger研究提示，組織局灶性葉酸缺乏與某些腫瘤的發(fā)生有關(guān)21。Lashner等報(bào)道葉酸治療與潰痔性結(jié)腸炎患者的腫瘤低發(fā)生率有關(guān)22。

然而越來(lái)越多的研究卻提供了矛盾的結(jié)果，目前維生素和抗氧化劑對(duì)胃癌前病變的治療效果尚無(wú)確切的結(jié)論。來(lái)自哥倫比亞研究經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)6年的隨訪發(fā)現(xiàn)單獨(dú)根除Hp或聯(lián)合應(yīng)用維生素C或β胡蘿卜素均能顯著提高胃黏膜萎縮和腸化生等病理組織學(xué)改變，改善率約為對(duì)照組人群的5倍23。6年后另外兩個(gè)來(lái)自胃癌高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)人群的研究也檢測(cè)了口服維生素對(duì)胃癌前病變的緩解作用：各自分別經(jīng)過(guò)3年和7.3年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩個(gè)研究中維生素治療組與對(duì)照組相比癌前病變緩解率均無(wú)顯著提高24-26。

4.中藥及中藥復(fù)方制劑

中醫(yī)藥在治療萎縮性胃炎及包括上皮內(nèi)瘤變?cè)趦?nèi)的胃癌前病變方面具有優(yōu)勢(shì)，臨床實(shí)踐證實(shí)中醫(yī)藥可以控制、截?cái)辔s性胃炎進(jìn)展，甚至可以逆轉(zhuǎn)萎縮27。但是同樣地，其療效并未得到大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)所驗(yàn)證，因此其臨床意義仍有待進(jìn)一步研究和拓展。

早在20世紀(jì)60年代前蘇聯(lián)研究者便以綿羊第四胃提取物中的凝乳酶制成胃腸道消炎藥(Abomin)用于治療急性胃炎、小腸炎、結(jié)腸炎等。同時(shí)在法國(guó)利奧山都爾研究所亦研制出羔羊第四胃提取物(Gastropylore)原料藥。日本后續(xù)生產(chǎn)出以綿羊第四胃為原料的名為Gastropylore的消化酶藥物。

而1985年我國(guó)上市了由天山羔綿羊第四胃(皺胃)提取物與維生素B12制成的羔羊胃提取物維B12膠囊，成分包含雙歧因子、凝乳酶、乳糖酶、胃腸蛋白酶等助消化活性因子。前期臨床試驗(yàn)證實(shí)其可有效緩解慢性胃炎癥狀28。Ⅳ期臨床研究結(jié)果表明，其對(duì)慢性萎縮性胃炎有非常明確的療效：內(nèi)鏡下顯示服用者胃黏膜受損程度有明顯的減輕；臨床病理顯示中重度慢性萎縮性胃炎患者服用能逆轉(zhuǎn)慢性炎癥、腸上皮化生、萎縮甚或使其消失。從組織病理學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果得知，羔羊胃提取物維B12治療萎縮性胃炎，黏膜萎縮有效率為59.61%，腸上皮化生有效率為62.24%；19.96%的患者黏膜萎縮逆轉(zhuǎn)，47.86%的患者腸上皮化生逆轉(zhuǎn)。但其療效仍在大規(guī)模臨床研究驗(yàn)證中，或可進(jìn)一步驗(yàn)證其療效及安全性。

從緩解癥狀到改善病理——慢性萎縮性胃炎的藥物治療不斷深入拓展

縱觀慢性萎縮性胃炎藥物治療的發(fā)展，不同的治療方法雖然發(fā)現(xiàn)原因和發(fā)展過(guò)程不同，但其療效和安全性的驗(yàn)證都是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。而隨著對(duì)慢性萎縮性胃炎的認(rèn)知加深及胃癌防治意識(shí)的提高，越來(lái)越多的研究集中在改善和逆轉(zhuǎn)病理病變。而新技術(shù)的出現(xiàn)和評(píng)估方式的量化，諸多療效尚未明確的治療方法或可進(jìn)一步得到驗(yàn)證，有效降低我國(guó)胃癌的發(fā)病率和死亡率。

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