他汀類藥物是目前降脂藥領(lǐng)域的主流用藥，但是越來越多的臨床實踐表明，他汀類藥物在治療動脈粥樣硬化中存在一些問題，包括單用他汀治療低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）達(dá)標(biāo)率不高、他汀加倍劑量降脂療效有限、他汀不耐受等，為解決他汀類藥物的這一系列難題，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）作為降脂新靶點被發(fā)現(xiàn)，隨著研發(fā)深入，PCSK9抑制劑成了靶向降脂“新武器”。

近年來，國內(nèi)外多家企業(yè)看好靶向PCSK9藥物的巨大市場及研發(fā)空間，已有多款藥物獲批上市。自2018、2019國內(nèi)接連上市兩款PCSK9抑制劑之后，PCSK9靶點在國內(nèi)的研發(fā)熱火朝天，但是上市藥物始終沒有突破，經(jīng)歷了近4年的“空窗期”，近日，國內(nèi)PCSK9賽道喜訊連連，信達(dá)生物、諾華帶著自家產(chǎn)品登場。

1、一周兩款靶向PCSK9藥物在國內(nèi)上市

◆諾華入局，首款siRNA療法落地中國

8月22日，諾華宣布PCSK9 siRNA療法Inclisiran獲得NMPA批準(zhǔn)上市，作為輔飲食的輔助療法，用于治療成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子型家族性和非家族性）或混合型血脂異?；颊?，商品名為樂可為。

Inclisiran是一款靶向PCSK9的小干擾核酸（siRNA）療法，每年進行兩次注射即可降低LDL-C，是一款長效降脂siRNA療法。inclisiran可直接與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合，通過RNA干擾作用降低mRNA的水平，從而防止肝臟生成PCSK9蛋白。

2020年12月，Inclisiran率先在歐盟獲得批準(zhǔn)上市，用于治療成人高膽固醇血癥及混合性血脂異常;2021年12月，Inclisiran又獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Leqvio,成為首款也是唯一的用于降低LDL-C的siRNA類降膽固醇藥物。

2022年11月，諾華向NMPA提交Inclisiran注射液的上市申請獲得受理，僅經(jīng)歷9個月，Inclisiran在華獲批上市，成為了國內(nèi)首個PCSK9 siRNA療法。

Inclisiran并非諾華“親生”，而是諾華在2019年11月斥資97億美元收購The Medicines Company獲得的一款在研新藥，可見諾華對靶向PCSK9降脂藥物領(lǐng)域的重視，可以說，Inclisiran一路順風(fēng)順?biāo)?，此次在華上市，諾華也借此成功切入國內(nèi)PCSK9降脂市場。

◆信達(dá)拔得頭籌，打破進口壟斷

隨著諾華的入局，本就熱鬧的國內(nèi)賽道更加擁擠了，競爭的緊張氣氛瞬間拉滿，最感同身受的非信達(dá)生物莫屬。

因為就在8月16日，信達(dá)生物自主研發(fā)的PCSK9抑制劑信必樂?（托萊西單抗注射液）剛剛獲得NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常。

根據(jù)公開信息，早在2017年2月信達(dá)生物就提交了托萊西單抗的首個臨床申請，之后陸續(xù)開展CREDIT-2、CREDIT-1 和 CREDIT-4 多項臨床研究，均成功達(dá)到主要終點，并于2022 年6月向NMPA提交新藥上市申請，托萊西單抗從研發(fā)到上市，經(jīng)歷了六年半的時間。

自2018年首個PCSK9抑制劑在國內(nèi)上市，國內(nèi)PCSK9降脂藥物市場被進口藥物占領(lǐng)了近五年，托萊西單抗作為首款獲批上市的國產(chǎn)自研PCSK9抑制劑，成功打破進口壟斷。

2、單抗VS siRNA療法

PCSK9是由PCSK9基因編碼的絲氨酸蛋白酶，主要由肝臟產(chǎn)生。PCSK9與肝細(xì)胞表面的LDL受體(LDL-R)結(jié)合，使LDL-R降解，血漿LDL-C水平升高。PCSK9 單抗能夠結(jié)合血漿中的游離PCSK9，促進其降解，于是血漿中能與LDL-R結(jié)合的游離PCSK9減少，使再循環(huán)到肝細(xì)胞表面的LDL-R更多，其直接結(jié)果是肝臟能夠從循環(huán)中清除更多的LDL-C，降低血漿LDL-C水平。

目前獲批上市4款靶向PCSK9降脂藥，分別是安進的依洛尤單抗注射液、賽諾菲的阿利西尤單抗注射液和諾華Inclisiran、信達(dá)生物的托萊西單抗，包含PCSK9單抗和PCSK9小干擾RNA（siRNA療法）兩種類型。除諾華的Inclisiran，其余都是單抗。

PCSK9單抗確實有諸多優(yōu)勢：同非PCSK9降脂藥相比，PCSK9單抗還可顯著降低載脂蛋白B（ApoB）、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、膽固醇（TC）/HDL-C、ApoB/（載脂蛋白A1）ApoA1、脂蛋白a[ Lp(a)] 和 TG 的水平，輕度增加HDL-C的水平；PCSK9單抗以劑量依賴的方式降低LDL-C，最多可降低70%，在他汀類治療之上最多可再降低60%；安全性較好，肝功能不全患者仍可以應(yīng)用；除了降LDL-C外，PCSK9單抗還可能通過其他機制來改善心血管，這些機制包括減輕動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的炎癥和氧化應(yīng)激，以及抑制促血栓形成途徑。

針對PCSK9這一靶點的單抗藥物早在2015年獲批，研發(fā)界普遍認(rèn)為，單抗已是PCSK9降脂的明星靶向藥。但幾年后，諾華仍愿意花97億美元的大價錢收購Inclisiran，正是因為依洛尤單抗和阿利西尤單抗需要兩到四周注射一次，病人相對難以承受。

根據(jù)2020年3月，Inclisiran在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布的治療成人高脂血癥的3項重要III期臨床試驗結(jié)果：與安慰劑相比，在接受兩次初始劑量注射后，每年兩次皮下注射Inclisiran治療能持久和顯著地降低LDL-C，具有良好的耐受性，其安全性與安慰劑相似，Inclisiran使LDL-C有效和持續(xù)降低高達(dá)52%。

每月用藥1-2次的PCSK9單克隆抗體依洛尤單抗和阿利西尤單抗，比起天天口服制劑依從性相對較高；但每年用藥2次的Inclisiran可實現(xiàn)輕松降脂具有更高的依從性，改善患者的用藥體驗。

相對于單抗，siRNA這種類似疫苗的給藥頻率和方式（注射1-2次/年），被人們形象地稱之為PCSK9的“血脂疫苗”，是一種非常便捷的治療選擇。

3、賽道升溫：單抗與siRNA療法、國產(chǎn)與進口同臺競技

隨著Inclisiran和托萊西單抗的獲批，國內(nèi)PCSK9靶點也進入了國產(chǎn)藥與進口藥、單抗與siRNA療法同臺競技的格局。

國內(nèi)已上市及NDA階段PCSK9抑制劑 圖源：公開數(shù)據(jù)整理

全球市場，依洛尤單抗自獲批就備受青睞，2019全球創(chuàng)收6.61億美元，此后銷售一路看漲，2020銷售8.87億美元，2021年銷售11.17億美元，成為突破十億美元的大單品，2022年增長至12.96億美元，獨占超約70%的市場份額，2023上半年持續(xù)大賣8億美元，同比增長24%。

與依洛尤單抗相比，阿利西尤單抗的銷售額和增長速度相對“平緩”，2020-2022的全球銷售額分別是：2.8億美元、4.16億美元、4.67億美元。

Inclisiran目前處于高速放量階段，2022年全球銷售額為1.12億美元，同比增長833.3%，2023年上半年銷售額已達(dá)1.42億美元，同比增長293%。根據(jù)諾華透露，Inclisiran與諾華目前的核心藥物Entresto放量速度接近，Entresto在2023年上半年狂賣29.15億美元，妥妥的諾華的營收主力。按照如今的放量速度，Inclisiran有望成為諾華下一個營收引擎。

Evaluate Pharma也曾預(yù)估Inclisiran年銷售額將突破30億美元，這就意味著，隨著Inclisiran的放量，PCSK9 siRNA療法將逐漸占領(lǐng)更多全球市場份額。

國內(nèi)市場，從2018年至今，國內(nèi)PCSK9抑制劑市場被安進和賽諾菲壟斷，換句話說，都是PCSK9單抗的天下。依洛尤單抗在國內(nèi)上市后，表現(xiàn)出強勁增長勢頭，2019年國內(nèi)實體藥店銷售額5014萬元，2020年和2021年銷售額增幅分別為180.6%和146.4%，2021年銷售額達(dá)到近3.5億元，2022年銷售額5.35億元。

阿利西尤單抗在國內(nèi)剛上市時銷售沒有依洛尤單抗亮眼，2020年國內(nèi)實體藥店銷售額僅為7249萬元，但是2021年進入國家醫(yī)保之后，快速放量，2021年實現(xiàn)了1.7億元銷售額，2022年中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端依洛尤單抗銷售額持續(xù)擴增，銷售2.45億元。

目前，依洛尤單抗和阿利西尤單抗進入醫(yī)保后平均降價幅度達(dá)80%，其中依洛尤單抗價格從1299元/支降至291元/支，阿利西尤單抗價格從1888元/支降至306元/支，按照每月兩針，兩款單抗的年治療費大約為7200元。隨著醫(yī)保降價，依洛尤單抗和阿利西尤單抗國內(nèi)銷售額有望持續(xù)提升。

相對單抗，Inclisiran價格則高許多，根據(jù)公開信息，Inclisiran在歐美地區(qū)的定價為6500美元/年，在中國香港價格為2.3萬元/支，即每年4.6萬元，目前Inclisiran在國內(nèi)定價暫時未公布。

根據(jù)沙利文數(shù)據(jù)，2019年中國PCSK9抑制劑市場規(guī)模約為0.3億元，由于PCSK9抑制劑滲透率逐步提升，2023年中國市場有望突破10億元，2030年預(yù)計可達(dá)90億元。

雖然諾華如愿讓Inclisiran進入百億中國市場，但是在Inclisiran前面，除了依洛尤單抗、阿利西尤單抗兩款已經(jīng)統(tǒng)領(lǐng)市場已久的老將，還有托萊西單抗這位剛嶄露頭角的國產(chǎn)新星，盡管托萊西單抗也沒有公布定價，但未來Inclisiran要與單抗較量，相信醫(yī)保降價也是其繞不開的路。

另外，目前國內(nèi)還有3款單抗已經(jīng)提交上市申請，君實生物的JS002上市申請于2023年4月獲得受理，恒瑞醫(yī)藥的瑞卡西單抗、康方生物的伊努西單抗的上市申請均于2023年6月獲受理，離上市僅有一步之遙，如若順利獲批，國內(nèi)PCSK9靶點的國產(chǎn)藥與進口藥的同臺競爭將持續(xù)升級。

顯然，近年來PCSK9抑制劑市場規(guī)模的不斷擴增，越來越多企業(yè)投身國內(nèi)PCSK9 抑制劑賽道，除了信達(dá)、恒瑞、康方、君實這些第一梯隊的頭號玩家，還有多家企業(yè)的PCSK9靶向藥物正在不同臨床試驗階段中。

單抗方面：信立泰的SAL003，正在開展一項單藥治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥的Ⅲ期臨床研究；天廣實生物的MIL86，正在開展治療原發(fā)性高脂血癥患者的Ⅱ期臨床研究；京新藥業(yè)的JX7002注射液、天士力生物的B1655等，正在健康受試者中開展Ⅰ期臨床研究。

siRNA方面：瑞博生物靶向PCSK9的RNAi療法RBD7022注射液，正在開展一項在低密度脂蛋白膽固醇正?；蛏呤茉囌咧羞M行的Ⅰ期研究，這也是首個進入臨床階段的國產(chǎn)PCSK9 siRNA療法。

總之，當(dāng)下的國內(nèi)PCSK9降脂藥物市場單抗為王，siRNA療法以便捷的用藥方式正異軍突起，隨著信達(dá)和諾華的加入，降脂新時代正在到來。

參考資料：

1、諾華官網(wǎng)、信達(dá)官網(wǎng)

2、《諾華、信達(dá)生物降脂療法在華獲批，恒瑞醫(yī)藥等已申報上市，這個靶點有何魔力？》醫(yī)藥魔方，2023年8月23日

3、《降脂后起新秀強勢登場！國產(chǎn)PCSK9抑制劑將迎收獲期？》藥智頭條，2023年8月21日

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