中國戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)融媒體記者 李子吉

一噸發(fā)酵罐的乳清蛋白產(chǎn)量相當(dāng)于8頭奶牛，45噸罐微生物生產(chǎn)線相當(dāng)于360頭奶牛牧場產(chǎn)出的乳清蛋白，而養(yǎng)一頭奶牛到產(chǎn)奶需要兩年多，啟動發(fā)酵罐產(chǎn)出乳蛋白只需5天。

發(fā)酵，可以說是人類最古老的生物制造技術(shù)之一了。

在幾千年前，人們就開始從事釀酒、醬、醋，奶酪的發(fā)酵生產(chǎn)，并積累了許多有關(guān)發(fā)酵的經(jīng)驗。近百年來，隨著代謝工程和合成生物學(xué)技術(shù)的進步，發(fā)酵技術(shù)發(fā)生了劃時代的變革。

如今，通過微生物就可以合成可使用的乳清蛋白：一噸發(fā)酵罐的乳清蛋白產(chǎn)量相當(dāng)于8頭奶牛，45噸罐微生物生產(chǎn)線相當(dāng)于360頭奶牛牧場產(chǎn)出的乳清蛋白，而養(yǎng)一頭奶牛到產(chǎn)奶需要兩年多，啟動發(fā)酵罐產(chǎn)出乳蛋白只需5天。微生物“奶?！鄙a(chǎn)蛋白質(zhì)的效率似乎遠勝于牧場中的奶牛。

傳統(tǒng)的微生物發(fā)酵正在演變?yōu)榫珳拾l(fā)酵，已經(jīng)從利用自然界中原有的微生物進行發(fā)酵生產(chǎn)的階段進入到按照人的意愿改造成具有特殊性能的微生物以生產(chǎn)人類所需要的發(fā)酵產(chǎn)品的新階段。

什么是精準發(fā)酵？與傳統(tǒng)發(fā)酵有哪些區(qū)別？可以應(yīng)用在哪些領(lǐng)域？技術(shù)的發(fā)展面臨哪些挑戰(zhàn)？有怎樣的發(fā)展?jié)摿Γ坑謺谖磥淼娜祟惿钪邪缪菔裁礃拥慕巧兀?/p>

生物制造的關(guān)鍵賽道

精準發(fā)酵技術(shù)（Precision Fermentation）也被稱為微生物發(fā)酵，是發(fā)酵領(lǐng)域的一個重要分支，該技術(shù)利用基因編輯等工程化重編程方法改造細菌、酵母、藻類或真菌等微生物，從而生產(chǎn)特定的蛋白質(zhì)、酶和其他化合物。需要注意的一點是，使用精準發(fā)酵技術(shù)制成的蛋白質(zhì)、脂肪或成分并不是轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品（GMO）。

簡單概括就是微生物宿主被用作“細胞工廠”，通過發(fā)酵來生產(chǎn)特定的功能成分，然后將該成分分離、純化和利用。

精準發(fā)酵并非全新技術(shù)。早在20世紀80年代，精準發(fā)酵技術(shù)就開始投入到商業(yè)化使用中，至今已經(jīng)在全球范圍內(nèi)發(fā)展了30多年，包括用于制造胰島素等藥物以及人乳低聚糖或凝乳酶等多種常見的食品成分。就拿凝乳酶來說，公開數(shù)據(jù)顯示，到2006年，凝乳酶精準發(fā)酵物就占據(jù)了全球凝乳酶80%的市場份額 。

如今，精準發(fā)酵技術(shù)被視為下一代可持續(xù)天然替代品生產(chǎn)的關(guān)鍵技術(shù)，作為生物制造產(chǎn)業(yè)的一條重要賽道，它在替代蛋白領(lǐng)域、食品工藝領(lǐng)域以及生物醫(yī)藥領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，有助于推動我國經(jīng)濟的綠色轉(zhuǎn)型，促進可持續(xù)發(fā)展，同時滿足消費者對健康、天然產(chǎn)品的需求。

與其他動物替代品相比，該技術(shù)提升了生產(chǎn)效率，有潛力以更低成本生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)的新蛋白，可用于開發(fā)無動物的奶制品、冰淇淋、蜂蜜、肉類等食品。數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)牛作為“生產(chǎn)工具”所產(chǎn)生的原料效率僅為4%，而精準發(fā)酵技術(shù)可以將該數(shù)字提升至40%-80%。同時精準發(fā)酵技術(shù)在產(chǎn)品安全和質(zhì)量方面具有顯著優(yōu)勢，在受控的發(fā)酵環(huán)境中，生產(chǎn)過程可以得到更為嚴格的監(jiān)管。

另一方面，該技術(shù)可以減少動物養(yǎng)殖及其碳足跡，可以最大限度減少食品和原料生產(chǎn)對環(huán)境的影響，有助于應(yīng)對氣候變化。此外，該技術(shù)只需在實驗室和車間操作即可，無需使用過多的土地和水資源，可以進一步保護生物多樣性和人類健康。

復(fù)合年均增長率為40.5%

根據(jù) Valuates Reports的數(shù)據(jù)，2021年全球精準發(fā)酵市場規(guī)模為13億美元，預(yù)計到2031年市場規(guī)模將達到349億美元，期間2022年至2031年復(fù)合年均增長率為40.5%。

百億美元市場規(guī)模的背后是精準發(fā)酵技術(shù)和產(chǎn)業(yè)的突破，全球?qū)珳拾l(fā)酵領(lǐng)域持續(xù)押注，人們對無動物乳制品、肉類和配料的需求和偏好以及相關(guān)政策利好等。

在美國，精準發(fā)酵被認為是國家新興生物經(jīng)濟的一個主要焦點，相關(guān)精準發(fā)酵企業(yè)也比較活躍。Perfect Day與聯(lián)合利華宣布推出通過精準發(fā)酵生產(chǎn)的無乳糖巧克力冰淇淋，此前Perfect Day還推出了精準發(fā)酵無動物牛奶Very Dairy；雀巢推出了精準發(fā)酵制成的Better乳清蛋白粉。

在中國，精準發(fā)酵有著較為成熟的產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)，例如利用工程化微生物生產(chǎn)人類胰島素、生長激素、酶以及維生素。“十三五”期間，生物發(fā)酵產(chǎn)業(yè)主要產(chǎn)品產(chǎn)量從2016年的2626萬噸增加到2020年的3141萬噸；出口量從2016年的約429萬噸增加到2019年的約527萬噸。國內(nèi)推動發(fā)酵全行業(yè)發(fā)展的行業(yè)組織是中國生物發(fā)酵產(chǎn)業(yè)協(xié)會，前身為中國發(fā)酵工業(yè)協(xié)會，暫未查詢到專注精準發(fā)酵的行業(yè)組織。

國內(nèi)精準發(fā)酵領(lǐng)域目前還處于發(fā)展的早期階段，但已經(jīng)有一些企業(yè)開始在這個領(lǐng)域進行布局。

上海昌進生物科技有限公司是一家聚焦生物合成蛋白和微生物蛋白的研究、開發(fā)、產(chǎn)業(yè)化的國家高新技術(shù)企業(yè)，是中國首批同時具備微生物蛋白和重組蛋白雙賽道技術(shù)實力的食品科技企業(yè)之一。去年7月，昌進生物兩條45噸微生物合成蛋白規(guī)模生產(chǎn)線投產(chǎn)。今年，公司在繼續(xù)推進規(guī)模化生物制造的同時，還將積極推動合成生物食品的國內(nèi)外準入。

先后完成多輪數(shù)億元股權(quán)融資的微元合成生物技術(shù)（北京）有限公司，同樣致力于合成生物學(xué)技術(shù)的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。憑借所掌握的底層技術(shù)，微元合成在全球范圍內(nèi)首家實現(xiàn)甘露醇生物制造技術(shù)量產(chǎn)，為化工加氫生產(chǎn)甘露醇產(chǎn)業(yè)向綠色可持續(xù)轉(zhuǎn)型提供了解決方案；全球首創(chuàng)的以葡萄糖或粗蔗糖為原料直接發(fā)酵生產(chǎn)阿洛酮糖技術(shù)，徹底解決了目前工業(yè)生產(chǎn)存在的原料成本高、轉(zhuǎn)化率低、分離困難等難題，大幅降低生產(chǎn)成本；行業(yè)領(lǐng)先的生物發(fā)酵法生產(chǎn)葉黃素、玉米黃質(zhì)等天然類胡蘿卜素產(chǎn)品，相較于傳統(tǒng)的植物提取，大幅降低生產(chǎn)成本的同時，還可節(jié)約大量耕地資源。

山東恒魯生物科技有限公司成立于 2018年3月，致力于HMOS、紅景天苷等新物質(zhì)的綠色制造和商業(yè)開發(fā)。恒魯生物開發(fā)了“酶/酵母雙法”技術(shù)，成功合成多種母乳低聚糖（HMOS）。產(chǎn)品系列包括 LNB、LNT、LNnT、LNTI1、2'-FL等，建成年產(chǎn)20噸的HMO生產(chǎn)基地，采用完全自主研發(fā)的酵母合成HMO量產(chǎn)技術(shù)，實現(xiàn)國內(nèi)首家多種HMOs的大規(guī)模生產(chǎn)。

AI能否解決產(chǎn)業(yè)化難題

精準發(fā)酵在產(chǎn)業(yè)化的過程當(dāng)中仍然面臨一些挑戰(zhàn)。

首先精準發(fā)酵技術(shù)在產(chǎn)業(yè)化過程中遇到了諸如生物反應(yīng)器設(shè)施量不足等問題。大多數(shù)工業(yè)發(fā)酵過程都需要生物反應(yīng)器，這些反應(yīng)器基本是大型容器，為微生物和真菌的繁殖和生長提供了理想的條件。目前，全球的生物反應(yīng)器運行容量為6100萬升，其中僅有1000萬升是未被預(yù)定的，而其中僅有200萬升是食品級的。以新蛋白行業(yè)為例，近年來行業(yè)快速發(fā)展，且預(yù)計在未來幾年需求仍將繼續(xù)增長，而這大部分依賴于發(fā)酵。然而，當(dāng)前的設(shè)施卻無法滿足急劇增長的需求。

精密發(fā)酵在制造和規(guī)模化方面也取得了一些重要進展。Imagindairy 推出了一座擁有10000 升發(fā)酵能力的工業(yè)規(guī)模設(shè)施，新西蘭精密發(fā)酵公司Daisy Lab 提高了 β-乳球蛋白乳清粉的產(chǎn)量，并多元化生產(chǎn)乳鐵蛋白，Yali Bio 開發(fā)了其稱之為全球第一種從酵母中提取母乳脂肪的精密發(fā)酵技術(shù)。

另一方面，在精準發(fā)酵技術(shù)的研究路線當(dāng)中，上游的菌種構(gòu)建和中游的工藝開發(fā)中間有個脫節(jié)的環(huán)節(jié)。這種脫節(jié)表現(xiàn)在研究人員在上游菌種構(gòu)建的時候過多地把精力注意集中到遺傳因素的改變，集中到了代謝途徑網(wǎng)絡(luò)，但是忽略了在發(fā)酵過程中反應(yīng)器當(dāng)中的一些參數(shù)對細胞的影響。

比如說，操作變量都會最終作用到細胞內(nèi)，引起細胞生理狀態(tài)的變化，而這些生理狀態(tài)參數(shù)的變化反過來又會再進一步導(dǎo)致發(fā)酵細胞內(nèi)部發(fā)生變化。而這樣的一個過程更多的是受環(huán)境變量的影響，也就是說要用環(huán)境變量的影響結(jié)合遺傳變量的影響才能夠為菌種構(gòu)建提供更多的信息變量。

在這方面，AI的應(yīng)用可能會為精準發(fā)酵技術(shù)注入新的活力，幫助實現(xiàn)最大的生產(chǎn)效率和保證產(chǎn)品質(zhì)量。

美國智能連續(xù)發(fā)酵技術(shù)公司Pow.Bio開發(fā)了一個AI驅(qū)動的連續(xù)發(fā)酵平臺，公司CEO Dr.Wang Ouwei稱其為行業(yè)的游戲規(guī)則改變者?！皩I整合到生物制造過程中不僅提高了效率，而且還推動了我們用生物技術(shù)所能實現(xiàn)的界限”。

由蒙牛與合成生物學(xué)公司弈柯萊合資成立的虹摹生物，主要從事合成生物學(xué)方法的研發(fā)，并致力于將其應(yīng)用于規(guī)?；a(chǎn)。當(dāng)前，虹摹生物已經(jīng)建立了規(guī)模龐大的生物資源工程庫平臺，在生物合成、高性能細胞工廠智能設(shè)計以及產(chǎn)品規(guī)?；a(chǎn)上積累了豐富經(jīng)驗。

AI在精準發(fā)酵中的作用可以貫穿整個生產(chǎn)環(huán)節(jié)，其中最關(guān)鍵的能力有三點，分別是大數(shù)據(jù)處理能力、通過模型模擬的能力和優(yōu)化指導(dǎo)發(fā)酵過程的能力。

AI可以為研究人員提供一定的數(shù)據(jù)分析。比如，大數(shù)據(jù)可以通過傳感器和數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，實時收集發(fā)酵過程中關(guān)鍵參數(shù)的數(shù)據(jù)，如溫度、pH、溶氧濃度、營養(yǎng)物質(zhì)濃度、代謝產(chǎn)物濃度等。除了這些基本的輔助收集，人工智能的加入能實現(xiàn)對數(shù)據(jù)的預(yù)處理，包括數(shù)據(jù)清洗、去噪、歸一化等，確保數(shù)據(jù)質(zhì)量，同時利用機器學(xué)習(xí)和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，可以對海量數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)隱藏規(guī)律。

想要對數(shù)據(jù)進行準確分析，也需要各類型模型的建立，比如發(fā)酵設(shè)備的物理模型，包括流體動力學(xué)模型、熱力學(xué)模型等；還有菌株模型，通過基因組學(xué)、代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)，建立菌株的代謝網(wǎng)絡(luò)模型和基因調(diào)控；此外還有利用代謝流分析（MFA）和約束為基礎(chǔ)的代謝模型（CBM）、結(jié)合設(shè)備模型和菌株模型的發(fā)酵工藝模型等。

模型建立完成后，通過AI的模擬和優(yōu)化，可以進一步指導(dǎo)發(fā)酵優(yōu)化。首先通過實時數(shù)據(jù)采集和模型預(yù)測，監(jiān)控發(fā)酵過程中的關(guān)鍵參數(shù)，利用反饋控制系統(tǒng)（如PID控制、模糊邏輯控制等），實時調(diào)整操作條件，確保發(fā)酵過程在最佳狀態(tài)下運行。并實時基于模型預(yù)測結(jié)果，制定優(yōu)化策略，如優(yōu)化營養(yǎng)物質(zhì)供給、調(diào)控溫度和pH、調(diào)整通氣和攪拌速率等，提高發(fā)酵產(chǎn)量和生產(chǎn)效率。

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網(wǎng)址: 精準發(fā)酵，一條復(fù)合年均增長率為40.5%的重要賽道 http://www.u1s5d6.cn/newsview473890.html