人類物種在生物學(xué)上的特點(diǎn)是生育率低。事實(shí)上，在每個月經(jīng)周期中，一對處于生殖能力高峰期的夫婦只有大約 30% 的受孕機(jī)會。世界衛(wèi)生組織指出，不孕癥是“一種生殖系統(tǒng)疾病，定義為在定期無保護(hù)12個月或更長時間后未能實(shí)現(xiàn)臨床妊娠。輔助生殖技術(shù)（ART）包括所有治療或程序，包括體外處理人類卵母細(xì)胞和精子或胚胎，以建立懷孕。

這些技術(shù)通常分為三大類：

一級技術(shù)：宮內(nèi)和宮頸內(nèi)人工授精（IUI / ICI），更簡單，侵入性較小的人工授精（IUI），例如宮內(nèi)人工授精（IUI）伴或不伴宮頸內(nèi)人工授精（ICI）卵巢刺激。

二級技術(shù)：可以在局部麻醉或深度鎮(zhèn)靜下進(jìn)行的更復(fù)雜和更具侵入性的技術(shù)，與基本技術(shù)不同，因?yàn)樗鼈兩婕皩Υ菩院托坌耘渥拥牟僮?，并且因?yàn)樗鼈冃枰w外受精。在這些技術(shù)中，IVF（體外受精和胚胎移植），ICSI（卵胞漿內(nèi)單精子注射）以及雄性和雌性配子和胚胎的可能冷凍保存。

需要全身麻醉插管的三級技術(shù)程序，包括：

腹腔鏡取卵，腹腔鏡下雄性和雌性配子（GIFT），受精卵（ZIFT）和/或胚胎（TET）的輸卵管內(nèi)移植;

睪丸配子的顯微外科取樣：睪丸精子提?。═ESE），顯微外科睪丸精子提?。╩icroTESE），睪丸精子抽吸（TESA）;

附睪配子的顯微外科取樣：經(jīng)皮附睪精子抽吸術(shù)（PESA）和顯微外科附睪精子抽吸術(shù)（MESA）。在所有輔助生殖技術(shù)中，接受能夠“體外”誘導(dǎo)獲能的治療，以便處于頂泌體反應(yīng)閾值的活化精子可以與成熟的卵母細(xì)胞相互作用。植入前遺傳學(xué)篩查（PGS）和植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）是高度專業(yè)化的程序，涉及從5-6天大的囊胚中取出三到四個細(xì)胞，并在將胚胎移植到女性子宮之前測試它們的染色體異常。根據(jù)歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會（ESHRE）的歐洲試管嬰兒監(jiān)測聯(lián)盟（EIM）報告的數(shù)據(jù)，每次抽吸和每次移植的臨床妊娠率（PR）分別為28.0%和34.8%。在ICSI之后，相應(yīng)的比率分別為24%和33.5%。抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療可以減輕個人和家庭的不孕負(fù)擔(dān)，但它也可能給公共衛(wèi)生帶來挑戰(zhàn)，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的多胞胎、早產(chǎn)和低出生體重分娩率高就證明了這一點(diǎn)。

介紹

人類物種在生物學(xué)上的特點(diǎn)是生育率低。

事實(shí)上，在每個月經(jīng)周期中，一對處于生殖能力高峰期的夫婦只有大約 30% 的受孕機(jī)會。這個百分比已經(jīng)相當(dāng)適度，在存在可能降低生殖能力的因素的情況下顯著降低。世界衛(wèi)生組織（世衛(wèi)組織）指出，由每個人和夫婦根據(jù)自己的良心決定他們是否打算懷孕，如果是，他們何時希望生孩子，以及確定家庭單位的規(guī)模。但是，生育問題可能會影響懷孕的可能性。世界衛(wèi)生組織指出，不孕癥是“一種生殖系統(tǒng)疾病，定義為在12個月或更長時間的定期無保護(hù)后未能實(shí)現(xiàn)臨床妊娠” [1]據(jù)報道，發(fā)展中國家四分之一的夫婦受到不孕癥的影響。2012年，從20年到1990年的2010年間，女性不孕癥保持在類似的范圍內(nèi)。然而，在2019年，全球不孕癥有所增加，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)女性的年齡標(biāo)準(zhǔn)化不孕癥患病率每年增加0.37%，男性每年增加0.29%。由于很大一部分夫婦在嘗試至少 2 年后設(shè)法生了一個孩子，因此許多人更喜歡在 24 個月后談?wù)摬辉邪Y。另一方面，術(shù)語“亞生育力”表示生育指數(shù)低三到四倍：這意味著一些夫婦將不得不等待更長的時間才能懷孕。雖然很難評估各種因素對不孕癥原因的影響，但關(guān)于不孕癥發(fā)病率和主要原因的數(shù)據(jù)在世界范圍內(nèi)是相似的。大約20-30%的不孕癥病例是由于男性不育癥，20-35%是由于女性不育癥，25-40%是由于兩部分的綜合問題。在10-20%的病例中，沒有找到原因。

女性不孕癥的常見促成因素包括：

男性不育的主要原因是精液質(zhì)量低下。在擁有生育所需生殖器官的男性中，不孕癥可能是由于內(nèi)分泌問題、藥物、輻射或感染導(dǎo)致的精子數(shù)量低引起的。可能存在睪丸畸形、激素失衡或男性導(dǎo)管系統(tǒng)阻塞。

男性和女性不育癥：在某些情況下，男性和女性都可能不育或生育能力低下，夫妻不孕癥是由這些條件的組合引起的。在其他情況下，懷疑原因是。

不明原因?qū)е碌牟辉邪Y（特發(fā)性）：在美國，高達(dá)20%的不孕夫婦患有未知（不明原因）的不孕癥。在這些情況下，可能存在異常，但當(dāng)前方法無法檢測到。

卵巢疾病和荷爾蒙失調(diào)（例如多囊卵巢綜合征 - PCOS）、卵巢早衰 （POF）、下丘腦功能障礙、高催乳素血癥。

輸卵管損傷（包括既往輸卵管結(jié)扎術(shù)）。

由肺結(jié)核等感染引起的盆腔炎性疾?。≒ID）。

與年齡相關(guān)的因素。

子宮問題（良性息肉肌瘤）。

宮頸疾?。夹韵⑷饣蚰[瘤和宮頸狹窄）。

子宮內(nèi)膜異位。

高齡產(chǎn)婦。

18，2 輔助生殖技術(shù)

輔助生殖技術(shù)（ART）包括所有治療或程序，包括體外處理人類卵母細(xì)胞和精子或胚胎，以建立懷孕。越來越多的夫婦轉(zhuǎn)向ART尋求幫助，以懷孕并最終生下自己的健康活嬰兒。1978年2010月，路易絲·布朗（Louise Brown）是母親接受試管嬰兒治療后第一個成功出生的孩子。布朗是自然周期試管嬰兒的結(jié)果，沒有受到刺激。手術(shù)在英國奧爾德姆Ryton的Kershaw博士小屋醫(yī)院（現(xiàn)為Kershaw博士臨終關(guān)懷醫(yī)院）進(jìn)行。羅伯特·愛德華茲（Robert G. Edwards）于1978年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。生理學(xué)家與Patrick Steptoe和胚胎學(xué)家Jean Purdy共同開發(fā)了這種治療方法，但后兩者沒有資格被考慮，因?yàn)樗麄円呀?jīng)去世，諾貝爾獎不是死后頒發(fā)的。自2008年英國體外受精（IVF）后第一個嬰兒出生以來，包括IVF和胚胎移植（ETs）在內(nèi)的輔助生殖技術(shù)（ART）已在全球范圍內(nèi)廣泛用于不孕癥治療。國際輔助生殖技術(shù)監(jiān)測委員會報告說，2010年至<>年期間，超過<>萬嬰兒在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后出生。

18，3 藝術(shù)技巧和適應(yīng)癥

這些技術(shù)通常分為三大類：

在所有輔助生殖技術(shù)中，接受能夠“體外”誘導(dǎo)獲能的治療，以便處于頂泌體反應(yīng)閾值的活化精子可以與成熟的卵母細(xì)胞相互作用。

準(zhǔn)備工作有兩個目標(biāo)：

18.3.1 一級技術(shù)：宮內(nèi)和宮頸內(nèi)人工授精I(xiàn)UI/ICI

宮內(nèi)人工授精最常用于有以下情況的夫婦：

在IUI周期中，男性伴侶的精子在排卵時準(zhǔn)備好并直接放置在子宮中。精子可以在自然周期或卵巢刺激周期中授精。

在自然周期中，授精的時間可以通過測量尿黃體生成素（LH）來確定。LH水平升高的檢測也可以在診所進(jìn)行，每天使用血液樣本。最后，經(jīng)陰道超聲聯(lián)合給予人絨毛膜促性腺激素（hCG）可用于定時授精[2]。在OH的周期中，女性接受克羅米芬檸檬酸鹽，抗雌激素或促性腺激素，以誘導(dǎo)多達(dá)三個卵泡的生長。授精的時間由經(jīng)陰道超聲結(jié)合hCG觸發(fā)的排卵確定。

當(dāng)卵泡估計(jì)大小達(dá)到15-20mm時，肌內(nèi)注射人絨毛膜促性腺激素（hCG），從而誘導(dǎo)卵母細(xì)胞最終成熟[3]。有許多精子制備程序可用，但有三種主要方法（圖18.1）用于從天然精子中選擇最佳精子（圖18.1a）。

圖 18.1

比較精子制備程序的說明 （a） 天然精子;（b） 游泳;（c） 密度梯度離心，和 （d） 洗滌離心

18.3.1.1 精子制備技術(shù)

關(guān)于IUI結(jié)局，最近的證據(jù)表明，與沒有卵巢刺激的期待治療相比，在自然受孕預(yù)測評分較低的夫婦中，與沒有卵巢刺激的期待治療相比，使用IUI進(jìn)行卵巢刺激治療可能會導(dǎo)致更高的活產(chǎn)率。同樣，與在刺激周期中期待治療相比，在自然周期中使用IUI治療可能會導(dǎo)致更高的累積活產(chǎn)率[5]。目前，IUI最重要的適應(yīng)癥是供體精子治療。在這些情況下，精子可以通過宮內(nèi)人工授精（IUI）或?qū)m頸內(nèi)授精（ICI）引入。IUI和ICI之間的主要區(qū)別在于精子的處理[6]。

18.3.2 二級技術(shù)：體外受精（IVF）

生育治療很復(fù)雜，每個周期由幾個步驟組成。如果這些步驟之一應(yīng)用不正確，則可能無法發(fā)生受孕。

18.3.2.1 跡象

體外受精適用于無法懷孕的夫婦：

以下步驟構(gòu)成了試管嬰兒周期：

然后是黃體期支持，有幾種選擇，包括給予黃體酮、雌激素（E2）和人絨毛膜促性腺激素 （hCG）。

最后，不良反應(yīng)，如卵巢過度刺激綜合征，可能與輔助生殖過程有關(guān)。

18.3.2.2 試管嬰兒中的受控卵巢刺激

受控卵巢刺激包括三個基本要素。

可用的促性腺激素制劑包括人絕經(jīng)期促性腺激素（hMG），一種具有卵泡刺激素（FSH）和促黃體生成素（LH）活性的泌尿產(chǎn)物，純化的FSH（p-FSH）和高度純化的FSH（hp-FSH），以及各種重組FSH（rFSH）和LH（rFSH/rLH）制劑。此外，一些診所提供無刺激周期的IVF，預(yù)期只收集一個成熟的單個卵子，但這種做法尚未得到廣泛確立[7]。

GnRH激動劑或拮抗劑已用于許多不同的方案中。在所謂的“長方案”中，GnRH激動劑在刺激前至少2周開始，并持續(xù)到卵母細(xì)胞成熟?；蛘撸褂谩岸谭桨浮?，其中GnRH激動劑與刺激同時開始并持續(xù)到卵母細(xì)胞成熟觸發(fā)的那一天。另一種選擇是使用GnRH拮抗劑。與激動劑“長方案”相比，這些涉及更短的使用時間，并且在刺激開始后幾天開始，一直持續(xù)到施用藥物以觸發(fā)卵母細(xì)胞成熟。

18.3.2.3 控制卵巢刺激和卵巢反應(yīng)

根據(jù)卵巢反應(yīng)，患者分為正常反應(yīng)者、低反應(yīng)者和過度反應(yīng)者。盡管沒有普遍接受的對不良反應(yīng)者的明確定義，但博洛尼亞分類[8]通過以下兩個特征來定義不良反應(yīng)者：

既往有發(fā)生OHSS風(fēng)險的超應(yīng)答患者包括PCOs、BMI低、AFC計(jì)數(shù)高、AMH水平升高和血清E2濃度升高[7]。卵巢刺激方案是根據(jù)患者的預(yù)期反應(yīng)選擇的。Duiring控制的卵巢刺激，卵泡的數(shù)量和大小，在經(jīng)陰道超聲檢查中可視化，提供卵巢反應(yīng)的估計(jì)，當(dāng)一定數(shù)量的卵泡達(dá)到一定大小時，hCG用于觸發(fā)排卵。雌二醇由卵泡發(fā)育產(chǎn)生，可提供額外的信息，據(jù)信可以進(jìn)一步改善決策過程;卵泡成熟度由足夠的雌二醇水平支持，而在存在非常高水平的情況下，OHSS的風(fēng)險增加。在試管嬰兒周期的刺激階段結(jié)束時，使用藥物觸發(fā)最終的卵母細(xì)胞成熟，用于模擬自然內(nèi)源性LH激增并在成熟卵子從女性身上收集并在實(shí)驗(yàn)室中與精子受精之前啟動排卵過程。目前使用兩種藥物：人絨毛膜促性腺激素（HCG），這是最常見的藥物，或拮抗劑方案中的GnRH激動劑。

18.3.3 IVF—ICSI：實(shí)驗(yàn)室階段

體外受精（IVF）和順原體內(nèi)單精子注射（ICSI）是實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，都涉及從卵泡中抽吸卵母細(xì)胞。因此，在這兩種技術(shù)中，患者要進(jìn)行的治療和取卵是絕對相同的。采用哪種技術(shù)是在取卵后“在實(shí)驗(yàn)室”做出的決定。

18.3.3.1 體外受精

IVF包括將精子放置在卵母細(xì)胞附近，并讓其中一個自然受精（圖18.2）。當(dāng)精子具有足夠數(shù)量的精子并具有足夠的活力使卵子受精時，可以使用這種技術(shù)。

18.3.3.2 順原體內(nèi)單精子注射 （ICSI）

ICSI體外受精是一種輔助生殖技術(shù)，允許通過將單個精子顯微注射到卵母細(xì)胞（女性生殖細(xì)胞）中來授精。ICSI要求選擇精子并將其注射到卵母細(xì)胞中，迫使其受精（圖18.3）。

一旦受精，卵母細(xì)胞就會成為前胚胎并轉(zhuǎn)移到子宮內(nèi)，以便繼續(xù)發(fā)育（圖18.4）。

    ICSI是常規(guī)體外受精的補(bǔ)充工具。之前和隨后的階段與授精（刺激卵巢、卵泡穿刺和胚胎移植）相同;只有授精技術(shù)發(fā)生了變化。當(dāng)精子數(shù)量非常少并且它們的運(yùn)動性非常低時，使用這種技術(shù)。使用這種技術(shù)，可以明顯保存精子：每個卵母細(xì)胞只需要一個精子，而在傳統(tǒng)的IVF中，需要50，000到100，000個精子。試管嬰兒技術(shù)比ICSI更忠實(shí)地再現(xiàn)自然界中可能發(fā)生的情況;允許精子以非常自然的方式進(jìn)入，而不必在卵母細(xì)胞壁上產(chǎn)生微創(chuàng)傷（ICSI的顯微注射）。讓卵子受精的精子是“自然選擇的”。然而，我們還不確定這種選擇過程是否比在實(shí)驗(yàn)室中使用ICSI進(jìn)行的過程更好。由于精子和卵母細(xì)胞長時間保持接觸，因此稍微未成熟的卵母細(xì)胞即使在拾取數(shù)小時后也會發(fā)育并受精。另一方面，ICSI技術(shù)是唯一可以在精損傷嚴(yán)重或必須直接從睪丸而不是射精中取出精子時懷孕的技術(shù)。它確保如果存在精子無法“通過”卵壁的問題，可以通過將精子微注射到壁外來克服。如果使用磨砂的卵母細(xì)胞，這是使卵母細(xì)胞受精的唯一技術(shù)。因此，很明顯，在某些情況下，選擇ICSI是一個合適的和強(qiáng)制性的選擇，它徹底改變了輔助生育的世界，允許用非常嚴(yán)重受損的受精。同樣，在適用的情況下，試管嬰兒仍然是一種有效且非常成功的技術(shù)。因此，不建議使用常規(guī)ICSI，而僅在特定情況下使用。因此，將根據(jù)夫婦的臨床情況選擇最合適的技術(shù)。

18.3.4 第三級技術(shù)：無精子癥患者的試管嬰兒

精液中沒有精子并不一定意味著它們根本不會產(chǎn)生。在無精子癥、隱精子癥、壞死精子癥和射精的情況下，精子可以在其他部位（睪丸或附睪）中識別，即使數(shù)量很少，也可以使用各種技術(shù)收集。睪丸精子提?。═ESE）和顯微外科睪丸精子提?。╩icroTESE）或睪丸精子抽吸（TESA）允許從睪丸中恢復(fù)精子;其他技術(shù)如附睪經(jīng)皮附睪精子抽吸（PESA）和附睪顯微外科附睪精子抽吸（MESA）。詳細(xì)的提款主要技術(shù)有哪些：

TESE：是睪丸組織的活檢，一種允許從手術(shù)切除的睪丸組織的小碎片中恢復(fù)精子的程序。TESE可在局部、局部麻醉或深度鎮(zhèn)靜下進(jìn)行。外科醫(yī)生切開覆蓋睪丸的組織（白螂），并取一部分橙子大小的生精小管。去除的片段在無菌試管內(nèi)輸送給生物學(xué)家，用于提取精子。在同一睪丸中采樣可以是單個或多個。還常規(guī)進(jìn)行組織學(xué)檢查，以準(zhǔn)確診斷無精子癥并攔截隱匿性腫瘤形式，這在非阻塞性無精子癥中很常見。精子恢復(fù)成功率：在阻塞性無精子癥（OA）、阻塞性隱精子癥、壞死性精子癥和射精中，ICSI的“有用”精子恢復(fù)率接近100%。在非阻塞性無精子癥（NOAs）和分泌性隱無精子癥中，“有用”精子的恢復(fù)率為50%。通常，它是在對女性伴侶進(jìn)行卵巢刺激之前進(jìn)行的，冷凍保存精子，以優(yōu)化時間并在沒有精子的情況下避免對女性進(jìn)行激素治療。

18.3.5 遺傳疾病/植入前基因檢測

試管嬰兒的另一個適應(yīng)癥是在植入前對胚胎進(jìn)行基因檢測。植入前遺傳學(xué)篩查（PGS）和植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）是高度專業(yè)化的程序，涉及從5-6天大的囊胚中取出三到四個細(xì)胞，并在將胚胎移植到女性子宮之前對其進(jìn)行染色體異常測試。在不孕癥護(hù)理中使用的定義修訂后，以前的植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）和植入前遺傳學(xué)篩查（PGS）術(shù)語已被術(shù)語PGT取代，包括用于非整倍性的PGT（PGT-A）、PGT用于單基因/單基因缺陷（PGT-M）和用于染色體結(jié)構(gòu)重排的PGT（PGT-SR）[9].PGT于90年代初首次臨床應(yīng)用，最初用于有傳播X連鎖隱性疾病風(fēng)險的夫婦的病例[10]。從那時起，診斷出的疾病數(shù)量急劇增加，使用PGT實(shí)現(xiàn)健康懷孕的不同患者群體也是如此。目前，PGT被認(rèn)為是產(chǎn)前診斷的替代方法[11]，而相關(guān)方法稱為植入前遺傳篩查（PGS）用于提高ART的成功率。PGD適用于以下類別的患者：（1）單基因疾病的攜帶者，顯性和隱性，常染色體或X連鎖。（2）結(jié)構(gòu)染色體異常、相互和羅伯遜易位、倒置、缺失、插入等的攜帶者。在大多數(shù)情況下，這些可能導(dǎo)致染色體重排與生命不相容或?qū)е路磸?fù)流產(chǎn)（3）高齡產(chǎn)婦，以避免染色體異常后代。（4）輔助生殖治療（ART）后反復(fù)植入失敗的夫婦。（5）反復(fù)不明原因流產(chǎn)的夫婦。PGT-A和PGT-M技術(shù)允許選擇和隨后移植不太可能有染色體異?；驔]有已知單基因疾病的胚胎，從而增加成功懷孕的機(jī)會，降低流產(chǎn)的風(fēng)險，并健康的嬰兒。

需要PGT-A或PGT-M的患者會經(jīng)歷典型的IVF周期。取回患者的卵子后，在實(shí)驗(yàn)室中與丈夫或供體的精子受精。實(shí)驗(yàn)室等待受精發(fā)生，讓胚胎發(fā)育5-6天進(jìn)入80-100細(xì)胞囊胚階段。滋養(yǎng)外胚層活檢（圖 18.5）已取代卵裂期活檢，成為 PGT-A 活檢和合并 PGT-M 的首選方法?；顧z方法的這種轉(zhuǎn)變與全面基因檢測的實(shí)施有關(guān)。

在囊胚階段，胚胎學(xué)家用激光（胚胎活檢）在外殼上創(chuàng)建一個精確的微觀孔后，從每個胚胎中取出三到四個細(xì)胞，然后對這些細(xì)胞進(jìn)行染色體分析。一旦確認(rèn)染色體正常的胚胎，患者在適當(dāng)?shù)穆殉惨种坪褪褂眉に卮碳さ淖訉m準(zhǔn)備后接受冷凍胚胎移植。冷凍胚胎移植可以在初始取卵后 5-6 周發(fā)生，但這取決于幾個因素。在大多數(shù)情況下，它隨后最多只能轉(zhuǎn)移兩個囊胚，并且在大多數(shù)情況下，建議轉(zhuǎn)移一個染色體測試的正常囊胚，以避免增加高階倍增的風(fēng)險。根據(jù)ESHRE PGT聯(lián)盟的最新數(shù)據(jù)報告，PGT-M的前五種適應(yīng)癥是：囊性纖維化、亨廷頓病和1型強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良，這些仍然是常見的適應(yīng)癥，而遺傳性乳腺癌綜合征和神經(jīng)纖維瘤病的檢測比遺傳性血紅蛋白病和脆性X染色體病的分析更頻繁[12].PGT-SR、PGT-A 和并發(fā) PGT-M/SR 和 PGT-A 的診斷檢測效率較高（超過 94%），而 PGT-M 的效率稍差 （88%）。未來幾年能否通過新的綜合技術(shù)提高效率還有待觀察。

18.3.6 歐洲國家的試管嬰兒結(jié)果

根據(jù)歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會（ESHRE）的歐洲試管嬰兒監(jiān)測聯(lián)盟（EIM）報告的數(shù)據(jù)，每次抽吸和每次移植的臨床妊娠率（PR）分別為28.0%和34.8%。ICSI后，相應(yīng)的比率分別為24%和33.5%（表18.1）[13]。冷凍胚胎置換（FER）周期的懷孕和分娩率高于新鮮IVF和ICSI周期。當(dāng)考慮替換胚胎的階段時，數(shù)據(jù)顯示囊胚移植的PR更高：分別為41.7%和卵裂階段胚胎的29.4%，用于新鮮IVF和ICSI周期。關(guān)于治療方式，雖然ICSI仍然是近年來應(yīng)用最多的，其使用趨于穩(wěn)定，但冷凍胚胎置換是第二大最常用的技術(shù)，并且冷凍胚胎的移植比例相對于新鮮的IVF和ICSI周期逐漸增加。

PESA，MESA和TESA是通過針吸術(shù)進(jìn)行的手術(shù)：在附睪中使用不同的技術(shù)進(jìn)行取樣。

TESE和微型TESE是外科手術(shù)：收集通過睪丸皮膚進(jìn)行。

母親年齡在 40 歲或以上，或卵巢反應(yīng)不佳的其他危險因素（如雙側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位癥切除術(shù)）

先前IVF周期中的卵巢反應(yīng)差（定義為在常規(guī)刺激IVF方案中檢索三個或更少的卵母細(xì)胞）。

低竇卵泡計(jì)數(shù) （AFC）（少于 5-7 個卵泡），或低抗苗勒管激素 （AMH） 低于 0.5-1.1 ng/mL（3.5-8 pmol/L）。

1.外源性促性腺激素刺激多卵泡發(fā)育。

2.與促性腺激素釋放激素 （GnRH） 激動劑或拮抗劑聯(lián)合治療，以抑制垂體功能并防止早排卵。

3.在取卵前36-38小時觸發(fā)最終卵母細(xì)胞成熟。

開始藥物刺激多個卵巢卵泡的生長，同時給予其他藥物來抑制自然月經(jīng)周期并下調(diào)垂體。

開始卵巢刺激藥物后，每隔一段時間進(jìn)行監(jiān)測以評估卵泡的生長。當(dāng)卵泡達(dá)到適當(dāng)?shù)拇笮。?9-20毫米）時，施用藥物使卵子最終成熟（稱為排卵觸發(fā)）。下一步涉及卵子收集（通常使用經(jīng)陰道超聲探頭來引導(dǎo)拾取），在某些男性不育的情況下，取精。

接下來是受精過程，通常通過體外受精（IVF）或卵胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）完成。

然后將胚胎放入子宮。這里重要的問題包括子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備、胚胎移植的最佳時機(jī)、移植多少胚胎、使用什么類型的導(dǎo)管、超聲引導(dǎo)的使用、臥床休息的需要等。

輸卵管-腹膜因素（獲得性或先天性輸卵管疾?。?/p>

中度男性不育癥，當(dāng)藥物手術(shù)治療或以前的宮內(nèi)人工授精失敗或被判斷為不合適時。

嚴(yán)重的男性因素不育。

III級或IV級子宮內(nèi)膜異位癥。

免疫因素。

特發(fā)性不孕癥，如果先前的宮內(nèi)人工授精治療沒有產(chǎn)生結(jié)果或被認(rèn)為不適合該夫婦。

冷凍保存的精液，與解凍后的精液質(zhì)量有關(guān)。

反復(fù)流產(chǎn)。

遺傳疾病/植入前遺傳篩查或診斷（PGT-A 或 PGT-M）。

游泳：精子可以根據(jù)其游泳能力進(jìn)行選擇，稱為“游泳技術(shù)”（圖18.1b）。該技術(shù)通過在液化精液上分層培養(yǎng)基來進(jìn)行。然后，活動精子游入培養(yǎng)物中。然后小心地除去上清液的上部以備進(jìn)一步使用。

密度梯度選擇精子的第二種方法是使用密度梯度（圖18.1c）。將精液樣品移液到密度柱頂部，然后離心。密度梯度離心根據(jù)精子的密度分離精子。通過這種方式，您可以選擇具有最高梯度濃度的溶液中的運(yùn)動性，形態(tài)上的精子，將其吸出以供進(jìn)一步使用[4]。

第三種方法是結(jié)合離心的常規(guī)洗滌方法（圖18.1d）。將精液樣品用培養(yǎng)基稀釋并離心。隨后，將沉淀重懸于一點(diǎn)培養(yǎng)基中并孵育至授精時。

供體精子治療。

不明原因的不孕癥。

子宮內(nèi)膜異位癥I-II期相關(guān)不孕癥。

輕度男性因素不育（低生育力）。

宮頸因素不孕。

排卵因素不孕。

1.將精子與含有脫膜因子、細(xì)菌、白細(xì)胞和細(xì)胞碎片的精漿分開。

2.在小體積中以良好的漸進(jìn)運(yùn)動性濃縮盡可能多的精子。

腹腔鏡取卵，腹腔鏡下雄性和雌性配子（GIFT），受精卵（ZIFT）和/或胚胎（TET）的輸卵管內(nèi)移植;

睪丸配子的顯微外科取樣：睪丸精子提?。═ESE），顯微外科睪丸精子提取（microTESE），睪丸精子抽吸（TESA）;

附睪配子的顯微外科取樣：經(jīng)皮附睪精子抽吸術(shù)（PESA）和顯微外科附睪精子抽吸術(shù)（MESA）。

一級技術(shù)：更簡單和侵入性較小的技術(shù)，例如宮內(nèi)人工授精（IUI）有或沒有卵巢刺激。

二級技術(shù) 可以在局部麻醉或深度鎮(zhèn)靜下進(jìn)行的更復(fù)雜和更具侵入性的技術(shù)，這與基本技術(shù)不同，因?yàn)樗鼈兩婕皩Υ菩院托坌耘渥拥牟僮?，并且因?yàn)樗鼈冃枰w外受精。在這些技術(shù)中，IVF（體外受精和胚胎移植），ICSI（卵胞漿內(nèi)單精子注射）以及雄性和雌性配子和胚胎的可能冷凍保存。

需要全身麻醉插管的三級技術(shù)程序，包括：

圖 18.1  比較精子制備程序的說明 （a） 天然精子;（b） 游泳;（c） 密度梯度離心，和 （d） 洗滌離心

比較精子制備程序的說明 （a） 天然精子;（b） 游泳;（c） 密度梯度離心，和 （d） 洗滌離心

圖 18.2 (a） 試管嬰兒：將精子與卵子一起放置，并留給它們的自然受精過程。（b） 人類卵子周圍的微觀精子細(xì)胞

圖 18.3 ICSI程序：將單個精子直接注射到卵子中以實(shí)現(xiàn)受精

ICSI程序：將單個精子直接注射到卵子中以實(shí)現(xiàn)受精

圖 18.4

從受精卵（第1天）到囊胚（第5天）的胚胎發(fā)育階段

圖 18.5

囊胚滋養(yǎng)外胚層活檢

囊胚滋養(yǎng)外胚層活檢

18，4 藝術(shù)復(fù)雜功能

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療可以減輕個人和家庭的不孕負(fù)擔(dān)，但它也可能給公共衛(wèi)生帶來挑戰(zhàn)，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的多胞胎、早產(chǎn)和低出生體重分娩率高就證明了這一點(diǎn)。監(jiān)測影響抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的技術(shù)的結(jié)果已成為一項(xiàng)重要的公共衛(wèi)生活動。母親和嬰兒的潛在健康風(fēng)險描述如下。

18.4.1 卵巢過度刺激綜合征

卵巢過度刺激綜合征（OHSS）是輔助生殖技術(shù)的一種醫(yī)源性并發(fā)癥。該綜合征的特征是卵巢囊性增大，由于毛細(xì)血管通透性和卵巢新生血管生成增加，液體從血管內(nèi)轉(zhuǎn)移到第三間隙。其發(fā)生取決于人絨毛膜促性腺激素（hCG）的給藥。要了解OHSS及其管理，首先必須了解其嚴(yán)重程度的分類[14]。

職業(yè)健康安全防護(hù)等級描述如下：

18.4.1.1 預(yù)防職業(yè)健康安全：有效的干預(yù)措施

多巴胺激動劑可有效預(yù)防OHSS高風(fēng)險女性的中度或重度OHSS。然而，多巴胺激動劑可能會增加不良事件的風(fēng)險，如胃腸道癥狀[15]。此外，與長GnRHa方案相比，使用促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRHa）可大幅降低OHSS，且無證據(jù)表明活產(chǎn)率存在差異[16]。OHSS率在GnRHa觸發(fā)時降低。然而，與hCG相比，接受GnRHa的女性活產(chǎn)率較低、持續(xù)妊娠率降低和流產(chǎn)率較高[17]。

18.4.2 多胎妊娠和早產(chǎn)

由于在大多數(shù)ART程序中會移植多個胚胎，因此ART通常會導(dǎo)致多胎妊娠和多胞胎。在歐洲，根據(jù)歐洲試管嬰兒監(jiān)測聯(lián)盟（EIM）的最新報告[13]的數(shù)據(jù)，由于每次移植替換的胚胎數(shù)量減少，雙胞胎和三胞胎分娩的比例繼續(xù)下降。2017年，新鮮IVF和ICSI周期的雙胞胎和三胞胎率分別為14.2%和0.3%。冷凍胚胎置換的相應(yīng)結(jié)果分別為11.2%和0.2%。多胞胎妊娠對母親的風(fēng)險包括較高的剖宮產(chǎn)率、孕產(chǎn)婦出血率、妊娠相關(guān)性高血壓和妊娠糖尿病。嬰兒的風(fēng)險包括早產(chǎn)、低出生體重、死亡以及出生缺陷和發(fā)育障礙的風(fēng)險增加。此外，與未接受ART受孕的單胎嬰兒相比，接受ART受孕的單胎嬰兒發(fā)生低出生體重和早產(chǎn)兒的風(fēng)險可能更高[18]。根據(jù)CDC ART監(jiān)測報告的數(shù)據(jù)[19]，在美國，盡管ART受孕早產(chǎn)兒和低出生體重兒的發(fā)生率一直在穩(wěn)步下降，但ART受孕嬰兒中出生時低出生體重和早產(chǎn)兒的比例高于所有嬰兒。接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的嬰兒的早產(chǎn)百分比（29.9%）高于出生總?cè)丝谥兴谐錾膵雰海?.9%）。ART受孕嬰兒占所有早產(chǎn)兒（胎齡<5周）的3.37%。

18.4.3 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療對女性的長期影響

荷爾蒙和生殖因素與乳腺癌和女性生殖道癌的病因有關(guān)。許多研究未能得出可靠的結(jié)論。荷蘭一項(xiàng)大規(guī)模隊(duì)列研究顯示，隨訪5年±8年后，未發(fā)現(xiàn)接受IVF的女性與未接受IVF的低生育力女性相比，乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險沒有增加[20]。對于子宮內(nèi)膜癌，在暴露于IVF和未暴露組中觀察到風(fēng)險增加，表明與生育力相關(guān)的低生育效應(yīng)需要進(jìn)一步評估。

18.4.4 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療對后代的長期影響

人們對抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后出生的兒童的健康表示了極大的關(guān)注。特別是，男性因素生育能力低下的夫婦所生男孩的風(fēng)險引起了人們的注意，因?yàn)樵谙喈?dāng)多的男性因素生育能力低下的案例中，可以懷疑遺傳原因。這些包括Y染色體微缺失，X染色體和常染色體畸變（即羅伯遜易位），以不孕癥為特征的綜合征（即卡爾曼綜合征）和具有遺傳基礎(chǔ)的超微結(jié)構(gòu)精子缺陷（Meschede等人，2000）。從理論上講，通過ICSI，這些缺陷可能會遺傳給下一代男性。此外，根據(jù)最近的聲明，[21]ART的使用與單胎兒童的主要非染色體出生缺陷，心血管缺陷和任何缺陷以及雙胞胎染色體缺陷的風(fēng)險增加有關(guān)。ICSI的使用進(jìn)一步增加了這種風(fēng)險，男性因素不育最多。這些發(fā)現(xiàn)支持僅在有醫(yī)學(xué)指征時才正確使用 ICSI。ART治療參數(shù)與低生育力夫婦生物學(xué)對這種風(fēng)險增加的相對貢獻(xiàn)尚不清楚，值得進(jìn)一步研究[21]。

4級—中度OHSS的特征加上腹水和/或胸水以及呼吸困難的臨床證據(jù)。

5 級 - 以上所有情況加上血容量變化、血液濃縮導(dǎo)致的血液粘度增加、凝血異常以及腎灌注和功能下降。

3級—輕度OHSS的特征加上腹水的超聲證據(jù)。

1 級 - 腹脹和不適

2 級—1 級疾病加惡心、嘔吐和/或腹瀉加卵巢增大 5 至 12 cm。

輕度職業(yè)健康安全

中度職業(yè)健康安全

重度職業(yè)健康安全

18，5 歐洲國家的藝術(shù)立法和法規(guī)

11個歐洲國家報告了關(guān)于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的具體立法;在法律上，無障礙僅限于 30 個國家的異性戀夫婦：阿爾巴尼亞、波斯尼亞和黑塞哥維那、捷克共和國、法國、意大利、立陶宛、波蘭、斯洛伐克、斯洛文尼亞、瑞士和土耳其。共有18個國家為單身婦女提供治療，41個國家為女性夫婦提供治療。在五個國家，允許ART和IUI治療所有患者群體，包括不孕夫婦，單身女性和同性伴侶，男性和女性。38個國家允許使用捐贈的精子，32個國家允許捐卵，29個國家允許同時捐獻(xiàn)精子和卵子，14個國家允許胚胎捐獻(xiàn)。18個國家（奧地利，亞美尼亞，白俄羅斯，波斯尼亞和黑塞哥維那，保加利亞，丹麥，冰島，意大利，哈薩克斯坦，挪威，斯洛文尼亞，瑞典，瑞士和土耳其）不允許胚胎捐贈。各主要國家的資料見表2.11。兩個國家不允許對單基因疾病或結(jié)構(gòu)重排進(jìn)行植入前基因檢測 （PGT），16 個國家不允許對非整倍體進(jìn)行 PGT;代孕在18個國家被接受。

除婚姻/性情況外，女性年齡是合法獲得抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療最常報告的限制標(biāo)準(zhǔn)，最低年齡通常定為45歲，最高年齡為51至35歲，有些國家不使用數(shù)字定義。在極少數(shù)國家設(shè)定了男性最高年齡。在允許的情況下，年齡通常是第三方捐贈者的限制標(biāo)準(zhǔn)（男性最大年齡55-34歲;女性最大年齡38-10歲）。第三方捐贈的其他法律限制是同一捐贈者所生的孩子數(shù)量（在一些國家，有來自同一捐贈者孩子的家庭數(shù)量），以及在6個國家，卵子捐贈的最大數(shù)量。表18.2報告了<>個主要?dú)W洲國家的立法。

Cite this chapter

Matteo, M. (2023). Assisted Reproductive Technology. In: Bettocchi, C., Busetto, G.M., Carrieri, G., Cormio, L. (eds) Practical Clinical Andrology. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-031-11701-5_18

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