上海交大研究團(tuán)隊(duì)合作破解腸道菌群結(jié)構(gòu)密碼，人體菌群“蹺蹺板”模型有望成為健康評(píng)估新標(biāo)準(zhǔn)

近日，上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院教授趙立平研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國(guó)外合作者在國(guó)際頂尖期刊《Cell》上發(fā)表突破性研究成果，首次鑒定出對(duì)維持人體健康具有關(guān)鍵作用的兩組核心菌群成員“基石功能群”與“病生功能群”。這兩組核心菌群構(gòu)成一個(gè)類似“蹺蹺板”的模式，通過(guò)彼此的升降波動(dòng)影響人體健康。當(dāng)基石功能群占據(jù)優(yōu)勢(shì)時(shí)，人體腸道菌群處在健康狀態(tài)。當(dāng)病生功能群占據(jù)優(yōu)勢(shì)且優(yōu)勢(shì)越來(lái)越大時(shí)，則預(yù)示人體健康出現(xiàn)問(wèn)題。這個(gè)“蹺蹺板”模型存在于所有人群的腸道中，是維護(hù)人體健康必不可少的核心菌群。這一重大發(fā)現(xiàn)有望成為評(píng)估人體腸道健康的新標(biāo)準(zhǔn)，并推動(dòng)個(gè)性化菌群檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，為臨床疾病防治和大眾健康管理提供強(qiáng)有力的工具。

健康還是生??？神奇核心菌群“蹺蹺板”說(shuō)了算

圖1.左為103個(gè)基石功能群基因組，右為181個(gè)病生功能群基因組

近年來(lái)，大量研究表明，腸道菌群不僅參與消化系統(tǒng)的正常功能，還在維持整體健康中起著關(guān)鍵作用，不亞于人體的一個(gè)重要器官。然而，科學(xué)界對(duì)維持人體健康必不可少的“核心菌群”具體成員尚未達(dá)成共識(shí)。

趙立平研究團(tuán)隊(duì)對(duì)110名2型糖尿病患者進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)，通過(guò)創(chuàng)新開(kāi)發(fā)高分辨率的菌群測(cè)序大數(shù)據(jù)分析技術(shù)，將腸道細(xì)菌按照協(xié)作或競(jìng)爭(zhēng)行為劃分成不同的“功能群”，篩選出在不同時(shí)間點(diǎn)都能穩(wěn)定地保持協(xié)作或競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系的141株細(xì)菌，最終在其中鎖定了一組相互競(jìng)爭(zhēng)的類“蹺蹺板”樣式的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)模型，通過(guò)“你升我降”影響人體健康。

為了確認(rèn)“蹺蹺板”模型中的細(xì)菌是否存在于更多疾病類型的患者及其對(duì)照中，研究團(tuán)隊(duì)分析了來(lái)自5個(gè)國(guó)家、涵蓋7種疾病的11項(xiàng)病例-對(duì)照數(shù)據(jù)，這些疾病包括糖尿病、心血管疾病、強(qiáng)直性脊柱炎、結(jié)直腸癌、炎癥性腸病、肝硬化和精神分裂癥。分析結(jié)果表明，“蹺蹺板”模型廣泛存在于幾乎所有患者和健康人群的腸道樣本中，符合“核心菌群”特征。

研究顯示，核心菌群“蹺蹺板”模型由與疾病緩解相關(guān)的有益功能群（命名為“基石功能群”）和與疾病惡化相關(guān)的功能群（命名為“病生功能群”）組成。為了更直觀地說(shuō)明“基石功能群”的重要性，趙立平形象地將它們比喻為“大樹(shù)菌”。他指出，只有“大樹(shù)菌”占據(jù)主導(dǎo)地位時(shí)，腸道的微生態(tài)系統(tǒng)才能像茂密的森林一樣保持穩(wěn)定，抑制病生功能群細(xì)菌和其他病菌的過(guò)度生長(zhǎng)，進(jìn)而維持整體健康。

或成為跨地域、種族與疾病的健康評(píng)估新標(biāo)準(zhǔn)

如果不同地域、種族和疾病種類的人群中都有各自的“蹺蹺板”核心菌群，那么能否構(gòu)建一個(gè)全人類共有的通用“蹺蹺板”模型，作為人類的核心菌群呢？

為驗(yàn)證這一假設(shè)，團(tuán)隊(duì)綜合前期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)“蹺蹺板”模型進(jìn)行不斷優(yōu)化升級(jí)，用以分析了涵蓋三大洲、涉及15種疾病的26項(xiàng)病例-對(duì)照研究的“超級(jí)數(shù)據(jù)集”，共包含1780名病人和1604名對(duì)照人群。該模型能夠準(zhǔn)確判斷超級(jí)數(shù)據(jù)集里的不同疾病的患者與對(duì)照的樣本，不受地域、人種和疾病類型等因素的影響。此外，團(tuán)隊(duì)還利用該模型搭建了一套概率打分系統(tǒng)，用來(lái)評(píng)估菌群失調(diào)的程度，為定量監(jiān)測(cè)腸道健康狀況提供了新方法。

對(duì)此，趙立平指出，核心菌群“蹺蹺板”模型為不同實(shí)驗(yàn)室的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的整合提供了理論框架和技術(shù)平臺(tái),這無(wú)異于菌群研究領(lǐng)域的“車同軌，書(shū)同文”。該成果由上海交通大學(xué)與美國(guó)羅格斯大學(xué)“微生物組與人體健康聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室”牽頭完成，實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人、上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院教授趙立平、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院教授彭永德、上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院研究員張晨虹、啟東市人民醫(yī)院主任醫(yī)師施羽擔(dān)任共同通訊作者。美國(guó)羅格斯大學(xué)研究助理教授吳國(guó)軍、上海交通大學(xué)博士生胥婷、美國(guó)塔夫茨大學(xué)研究助理教授趙乃思、香港大學(xué)助理教授Yan Y. Lam和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院主任醫(yī)師丁小穎為共同第一作者。

健康管理更精準(zhǔn)，可實(shí)現(xiàn)疾病早期干預(yù)

研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，可以改變這兩組功能群在腸道中的比例，使基石功能群即“大樹(shù)菌”占據(jù)優(yōu)勢(shì)，進(jìn)而改善患者的健康狀況。“更為驚喜的發(fā)現(xiàn)是，它們的比例失調(diào)比疾病癥狀更早出現(xiàn)，這為疾病的個(gè)性化預(yù)防、治療與健康管理開(kāi)辟了新的路徑?！壁w立平表示。

研究團(tuán)隊(duì)將晚期黑色素瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、炎癥性腸病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的11項(xiàng)免疫治療臨床試驗(yàn)的菌群數(shù)據(jù)整合，利用“蹺蹺板”模型可以預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫療法的個(gè)性化反應(yīng)，準(zhǔn)確率達(dá)到臨床應(yīng)用水平。研究指出，通用模型有望幫助醫(yī)生在治療前預(yù)判患者對(duì)不同療法的反應(yīng)，從而優(yōu)化治療方案，提升精準(zhǔn)度和療效。

對(duì)于該研究成果，中國(guó)科學(xué)院院士趙國(guó)屏評(píng)價(jià)：“這一研究成功將原本難以量化的微生態(tài)系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為可定量分析的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，標(biāo)志著從基于傳統(tǒng)分類學(xué)的‘菌株身份’鑒定分析到基于生態(tài)學(xué)的‘核心菌群’功能動(dòng)態(tài)分析，這既是微生態(tài)理論的重大突破，也是微生物組研究方法上的重大創(chuàng)新?！?/p>

北京協(xié)和醫(yī)院消化科主任李景南認(rèn)為，隨著基于核心菌群“蹺蹺板”模型的檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，未來(lái)有望開(kāi)發(fā)出可精準(zhǔn)調(diào)節(jié)腸道菌群的臨床工具，更有效地預(yù)防和治療菌群失調(diào)相關(guān)疾病，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和健康管理帶來(lái)顛覆性變革。

趙立平表示，發(fā)現(xiàn)腸道核心菌群的蹺蹺板特征，尤其是“大樹(shù)菌”對(duì)健康的重要性，為個(gè)性化醫(yī)療和精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)開(kāi)辟了新的途徑：“接下來(lái)，我們要以大樹(shù)菌為靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)一系列可以在臨床上實(shí)際運(yùn)用的檢測(cè)和治療方案，并在不同疾病中證明其效果，真正為患者帶來(lái)福音”。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01038-9

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