隨著生活節(jié)奏加快和人口結構變化，焦慮、抑郁以及與衰老相關的神經(jīng)退行性疾病等腦健康問題日漸成為公共衛(wèi)生和人民健康的重大威脅。本文圍繞調整飲食節(jié)律這一營養(yǎng)干預中腸道微生物及其代謝產(chǎn)物通過“腸-腦”軸影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的最新研究進展進行綜述，總結在精神、神經(jīng)類疾病以及慢性代謝性疾病中調整飲食規(guī)律的干預效果及分子機制，為未來開展針對特殊人群的精準營養(yǎng)干預提供理論參考。

1 飲食節(jié)律與腸腦互作

間歇性禁食（IF）是指不限制飲水自由，在一定周期內(nèi)通過規(guī)律性的正常飲食和禁食交替來限制能量攝入的膳食營養(yǎng)干預策略。IF主要包括隔日禁食（ADF）、時間限制性飲食（TRF）、定期禁食（PF）等。

1.1 飲食節(jié)律與腦健康

IF可能通過多種細胞和分子機制來發(fā)揮腦健康保護作用：①誘導腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）信號傳導，促進神經(jīng)可塑性和長時程增強來改善認知能力；②增加酮體的生成，提高腦代謝水平；抑制NF-κB的活化，降低促炎細胞因子的水平，從而抑制神經(jīng)炎癥；③激活Notch信號通路，增強成年海馬神經(jīng)發(fā)生；④增強線粒體生物發(fā)生并調節(jié)線粒體動力；⑤調節(jié)“微生物群-腸-腦”軸等。IF可能是延緩衰老，維持腦健康的有效營養(yǎng)干預策略。

由于營養(yǎng)學領域相關研究一直存在研究結果可變性的問題，因此，針對特定腦健康問題，應根據(jù)相關生物標志物將人們分為不同的人群亞組進行精準營養(yǎng)干預。長期以來，營養(yǎng)研究忽略了其它食物成分和全食物之間復雜的協(xié)同相互作用。IF等通過調節(jié)飲食時間而不對飲食成分作具體要求的營養(yǎng)干預方式，在精準營養(yǎng)領域具有更好的應用性，也有利于配合其它營養(yǎng)措施的同步開展。

1.2 腸道微生物群與腦健康

腸道微生物群和大腦可以通過迷走神經(jīng)、腸道微生物代謝物、免疫系統(tǒng)等多種途徑相互交流：①腸自主神經(jīng)系統(tǒng)接收到腸道微生物衍生的神經(jīng)調節(jié)代謝產(chǎn)物如血清素（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）和兒茶酚胺等刺激后直接向大腦發(fā)出信號；②腸神經(jīng)系統(tǒng)可直接或間接響應腸道微生物及其代謝產(chǎn)物，通過腸-腹神經(jīng)元與中樞神經(jīng)系統(tǒng)通信；③通過參與膽汁酸代謝、色氨酸等氨基酸代謝、短鏈脂肪酸（SCFAs）代謝等，直接透過血腦屏障或通過迷走神經(jīng)等間接作用；④下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸是人體內(nèi)的主要神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之一，也是微生物群-腸-腦軸內(nèi)關鍵的非神經(jīng)溝通途徑之一；⑤腸道免疫細胞可以直接通過物理接觸或通過分泌化合物的釋放與腸道微生物保持聯(lián)系，并且微生物群與宿主的相互作用會導致細胞因子、趨化因子、神經(jīng)遞質、神經(jīng)肽、內(nèi)分泌信使和微生物副產(chǎn)物的釋放，或影響迷走神經(jīng)和脊髓傳入神經(jīng)元攜帶的神經(jīng)信息，進而調節(jié)大腦和行為等。

個體腸道微生物群在整個生命周期中都會受到包括遺傳學、表觀遺傳學、生活方式、飲食和環(huán)境等各種因素的調控。飲食結構與飲食節(jié)律的調節(jié)被認為是塑造腸道菌群最重要的驅動因素，而且飲食也是影響腸道菌群最有效和健康的營養(yǎng)干預方式。研究發(fā)現(xiàn)，IF通過多種途徑建立腸道與大腦的信息交流，如通過影響腸道微生物群組成結構，調節(jié)微生物的振蕩節(jié)律，進而影響微生物代謝途徑等來發(fā)揮抑制炎癥、改善氧化應激等神經(jīng)保護作用。

2 調節(jié)飲食節(jié)律，通過“腸-腦”軸改善腦健康

2.1 抑郁與焦慮

臨床前模型強調了表現(xiàn)出焦慮和抑郁樣行為的嚙齒動物的腸道微生物群紊亂。雖然在不同的抑郁與焦慮相關研究中，腸道微生物群的α多樣性與β多樣性結果不一致，但是抑郁癥與焦慮癥這兩種疾病可能是以較高豐度的促炎菌種和較低豐度的SCFAs產(chǎn)生細菌為特征。IF能夠調節(jié)和保護神經(jīng)系統(tǒng)，已成為預防和治療精神健康障礙、認知障礙的一種潛在干預措施。目前關于IF對于抑郁與焦慮的臨床研究較少，并且腸道菌群的參與機制尚不明確，未來仍有待研究。

2.2 睡眠障礙

晝夜節(jié)律的失調會促進睡眠障礙的發(fā)生，改變腸道微生物組成結構。食物攝入的時間是決定外周器官和大部分大腦晝夜節(jié)律轉錄的重要因素。然而，IF對睡眠障礙的影響有一定的爭議。IF對睡眠質量影響的不同結果可能是因不同飲食習慣、生活方式、遺傳因素而導致的腸道微生物群有所差異，需要靶向腸道菌群的精準營養(yǎng)干預方式來進行研究。

2.3 衰老

腸道微生物可能是IF延緩衰老、延長壽命與改善相關認知功能障礙的重要媒介。臨床研究表明，短期IF（ADF與TRF）對衰老人群而言是可行且可接受的，并且ADF干預可顯著減少sICAM-1（一種與年齡相關的炎癥標志物）、低密度脂蛋白和三碘甲狀腺原氨酸（壽命相關指標）的水平。然而，臨床關于禁食后衰老人群腸道菌群變化與衰老相關標志物及認知功能改善的關聯(lián)性研究還有所欠缺。

2.4 神經(jīng)退行性疾病

2.4.1 阿爾茨海默癥

促炎腸道微生物群分類單元大腸桿菌/志賀氏菌屬的豐度增加，以及抗炎分類單元直腸真細菌的豐度降低，可能與認知障礙和腦淀粉樣變性的患者的外周炎癥狀態(tài)有關。2019年，世界衛(wèi)生組織頒布的《WHO指南：降低認知損傷及癡呆癥風險》中指出，調整飲食結構和模式可能對預防和改善AD的發(fā)生、發(fā)展具有重要的積極作用。然而，相關研究中也存在不一致甚至矛盾的結果，在將IF用作治療AD的預防方法之前，還需進行大量的縱向研究，以充分掌握飲食習慣如何通過腸道菌群或其它途徑影響AD病理學發(fā)展，從而幫助緩解疾病進程。

2.4.2 血管性癡呆

IF可通過抑制神經(jīng)炎癥反應和氧化應激水平等改善永久性雙血管閉塞血管性癡呆模型大鼠，慢性腦灌注不足血管性認知障礙模型小鼠以及皮質下血管癡呆模型小鼠病理發(fā)展與相關認知功能障礙。遺憾的是，雖然目前尚無研究表明IF是通過調節(jié)腸道菌群發(fā)揮血管性認知障礙改善作用，但禁食會顯著增加乳酸桿菌和雙歧桿菌的相對豐度，而補充乳酸桿菌發(fā)酵產(chǎn)品可改善血管性認知障礙。

2.4.3 帕金森癥

帕金森癥（PD）患者腸道內(nèi)的嗜黏蛋白阿克曼菌相對豐度增加，而產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細菌減少，這將促進腸神經(jīng)叢暴露于脂多糖等毒素中，從而導致α-突觸核蛋白原纖維的異常聚集。目前，關于IF減緩PD進展的機制，更多的關注點在于其對線粒體功能的保護作用，而有關腸道菌群在IF減緩PD進展中發(fā)揮的介導作用的研究仍然非常有限。

2.5 糖脂代謝紊亂相關疾病

腸道微生物群可能參與肥胖與糖尿病相關認知障礙的進展。IF可以通過改變腸道微生物群、脂肪組織重塑、糾正晝夜節(jié)律紊亂和增加外周組織自噬來觸發(fā)代謝轉化，以改善全身代謝并誘導組織特異性代謝適應。因此，靶向腸道菌群的干預可能對于改善肥胖、糖尿病等糖脂代謝疾病相關認知功能障礙具有潛在的應用價值。然而，這些發(fā)現(xiàn)需要使用縱向研究，在人類隊列中得到驗證，以確定IF在改善T2DM過程中能否保持長期有效性。

3 展望

目前關于IF的作用效果多集中于動物研究，而臨床研究主要關注超重的年輕人和中年人以及部分老年人群。因此在將這些研究中觀察到的IF的益處和安全性推廣到其他人群（如懷孕或哺乳期的人、12周歲以下兒童等）時需謹慎，因為迄今為止沒有研究評估這些飲食在這些人群中的安全性。考慮到不同人群的營養(yǎng)素需求不一，未來有必要探究間歇性禁食與營養(yǎng)素補充等聯(lián)合使用的協(xié)同效果，以期更好地預防與改善疾病的發(fā)生、發(fā)展。

目前，腸道微生物是精準營養(yǎng)研究關注的一大熱點。了解腸道微生物群在各類疾病中的參與機制，有助于為精準營養(yǎng)飲食干預提供最佳設計信息，以改善和維持個人健康。相關組學技術（如宏基因組學、表觀基因組學、轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學）的聯(lián)合應用可能更好地揭示腸道微生物群在各類疾病等中的作用機制。多組學數(shù)據(jù)的獲取和分析可為針對特定人群或個體開展精準營養(yǎng)干預提供重要參考，而同樣值得注意的是，在精準營養(yǎng)不斷發(fā)展的大背景下，涉及個人信息的倫理與法律問題也會隨之產(chǎn)生。未來的研究應繼續(xù)加強倫理和法律監(jiān)管，將遺傳信息和其它敏感的生物、文化和行為信息等以安全的形式整合到精確營養(yǎng)方法當中，以實現(xiàn)安全、可靠、科學的個性化營養(yǎng)干預。

近年來，精準營養(yǎng)的研究與產(chǎn)業(yè)轉化成為國內(nèi)外營養(yǎng)科學和相關領域的前沿和熱點。在未來，相關產(chǎn)業(yè)轉化應秉持“多維度、準確性、便捷性、動態(tài)性”的原則，為改善個體疾病發(fā)展或健康狀態(tài)等進行精準營養(yǎng)相關產(chǎn)品的設計、研發(fā)與驗證。了解機體功能與腸道菌群對于飲食節(jié)律的響應，揭示不同飲食節(jié)律對于腸腦健康的影響及機制，可為精準營養(yǎng)領域功能食品研發(fā)、人群選擇等問題提供重要的理論支撐。

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