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01浙江大學(xué)團(tuán)隊(duì)在Advanced Science期刊發(fā)表研究論文，揭示老年運(yùn)動(dòng)功能減退新機(jī)制。

02研究發(fā)現(xiàn)，Sirt6蛋白在老年小鼠肌肉中降低，敲除Sirt6導(dǎo)致抗肌萎縮蛋白Dystrophin水平降低。

03Sirt6通過(guò)調(diào)控Dystrophin阻遏物YY1的穩(wěn)定性，負(fù)調(diào)控Dystrophin蛋白含量。

04補(bǔ)充煙酰胺單核苷酸(NMN)可有效延緩老年小鼠NMJ變性和運(yùn)動(dòng)功能下降。

05該研究為衰老人群運(yùn)動(dòng)功能退化提供了一種可能的干預(yù)靶點(diǎn)。

以上內(nèi)容由騰訊混元大模型生成，僅供參考

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

衰老是所有成年人不可避免的過(guò)程，往往會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能下降，例如不穩(wěn)定的步態(tài)、虛弱，甚至難以完成日?；顒?dòng)。骨骼肌的收縮和運(yùn)動(dòng)是由運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元通過(guò)神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）控制的，這是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元與肌肉纖維之間的突觸連接。隨著年齡增長(zhǎng)，肌肉中的神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）會(huì)發(fā)生退化，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉突觸傳遞效率降低，進(jìn)而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能減弱。然而，老年人的神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）退化的機(jī)制目前仍不清楚。近日，浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院/醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院沈承勇/張克兢/彭國(guó)平團(tuán)隊(duì)合作，在 Advanced Science 期刊發(fā)表了題為：Sirt6 Mono-ADP-Ribosylates YY1 to Promote Dystrophin Expression for Neuromuscular Transmission 的研究論文。

該研究表明Sirt6蛋白在老年小鼠肌肉中降低，在骨骼肌中敲除Sirt6導(dǎo)致抗肌萎縮蛋白Dystrophin蛋白水平降低，導(dǎo)致過(guò)早的神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）退化變性、神經(jīng)肌肉傳遞受損和運(yùn)動(dòng)能力惡化。從機(jī)制來(lái)說(shuō)，Sirt6負(fù)調(diào)控Dystrophin阻遏物YY1的穩(wěn)定性。更重要的是，該研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充煙酰胺單核苷酸（NMN）能夠有效延緩老年小鼠NMJ變性和運(yùn)動(dòng)功能下降。這些發(fā)現(xiàn)為NMJ在衰老過(guò)程中退化的復(fù)雜機(jī)制提供了有價(jià)值的新見(jiàn)解。

該研究提示了靶向Sirt6可能是一種潛在治療方法，以減輕NMJ變性的不利影響，從而改善老年人群的運(yùn)動(dòng)功能。

人的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元通過(guò)神經(jīng)肌肉接頭（Neuromuscular Junction，NMJ）與骨骼肌纖維連接，控制肌肉收縮。NMJ退化變性和運(yùn)動(dòng)功能下降是衰老的共同特征，但其潛在機(jī)制仍不清楚。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，Sirt6蛋白在衰老肌肉中的表達(dá)顯著下降。當(dāng)在骨骼肌中特異敲除Sirt6基因時(shí)，維持NMJ穩(wěn)定的抗肌萎縮蛋白Dystrophin隨之減少，這導(dǎo)致突觸過(guò)早退化和運(yùn)動(dòng)能力下降。這一過(guò)程表明，Sirt6蛋白在維持神經(jīng)肌肉傳遞效率和肌肉功能方面發(fā)揮著不可或缺的作用。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Sirt6主要通過(guò)一種稱(chēng)為單ADP-核糖化轉(zhuǎn)移酶的機(jī)制調(diào)控Dystrophin蛋白含量。通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)等手段，他們發(fā)現(xiàn)Sirt6通過(guò)促進(jìn)Dystrophin負(fù)性調(diào)控因子YY1蛋白的單ADP-核糖化修飾，導(dǎo)致YY1從Dystrophin啟動(dòng)子上解離并降解，從而解除了其對(duì)Dystrophin的抑制。這意味著Sirt6在常規(guī)的去乙酰化酶之外，具有調(diào)控NMJ穩(wěn)定和運(yùn)動(dòng)功能的新型作用機(jī)制。Sirt6活性的發(fā)揮，需要煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的參與。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)給老年小鼠補(bǔ)充N(xiāo)AD+前體煙酰胺單核苷酸（NMN），增強(qiáng)Sirt6活性，可以在一定程度上延緩NMJ退化并改善運(yùn)動(dòng)功能。這一發(fā)現(xiàn)為衰老人群運(yùn)動(dòng)功能退化提供了一種可能的干預(yù)靶點(diǎn)。總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究揭示了Sirt6-YY1-Dystrophin信號(hào)軸在調(diào)控老年肌肉運(yùn)動(dòng)功能衰退中的作用機(jī)制，并為未來(lái)針對(duì)衰老人群的治療手段提供了理論依據(jù)。

浙江大學(xué)博士生張偉、柏蕾博士、博士生許文濤為論文共同第一作者。浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院和醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院沈承勇、張克兢、彭國(guó)平為論文共同通訊作者。

論文鏈接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202406390

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