程國(guó)勝在實(shí)驗(yàn)室。（受訪者供圖）

阿爾茲海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病等神經(jīng)退行性疾病是當(dāng)今世界的醫(yī)學(xué)難題之一。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，這些疾病將有治愈的希望。

近年來(lái)，中國(guó)科學(xué)院蘇州納米技術(shù)與納米仿生研究所研究員程國(guó)勝帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)從石墨烯材料入手，為無(wú)線電刺激響應(yīng)型支架材料調(diào)控細(xì)胞行為提供了新策略。相關(guān)研究成果日前發(fā)表于《先進(jìn)醫(yī)療材料》（Advanced Healthcare Materials）。

調(diào)節(jié)干細(xì)胞分化

神經(jīng)退行性疾病主要特點(diǎn)是神經(jīng)元退化或死亡，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，進(jìn)而影響運(yùn)動(dòng)和記憶能力。當(dāng)前，干細(xì)胞治療為神經(jīng)退行性疾病的治療提供了有效途徑，通過(guò)誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元，修復(fù)或替代受損缺失的神經(jīng)元，可促進(jìn)缺失功能的恢復(fù)。

據(jù)了解，干細(xì)胞是一類具有自我更新能力和分化潛能的細(xì)胞。在一定條件下，干細(xì)胞可以分化成多種功能細(xì)胞或組織器官。通過(guò)對(duì)干細(xì)胞的培養(yǎng)以及定向誘導(dǎo)分化，使其分化成為功能性細(xì)胞，替換損傷缺失的功能細(xì)胞，從而治療疾病。

“干細(xì)胞治療作為一種新型治療手段，被廣泛應(yīng)用多個(gè)領(lǐng)域?！背虈?guó)勝告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，“目前已有的應(yīng)用包括干細(xì)胞治療受損關(guān)節(jié)，實(shí)現(xiàn)軟骨再生；造血干細(xì)胞移植治療骨髓疾?。蛔⑸鋪?lái)自誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中提取的心肌細(xì)胞治療心臟疾病等案例。

“直接注射干細(xì)胞會(huì)存在細(xì)胞存活率較低的缺陷，而且部分干細(xì)胞會(huì)流動(dòng)至非目標(biāo)區(qū)域而存在致瘤風(fēng)險(xiǎn)；直接移植分化干細(xì)胞方向不定，可能造成所需的功能性細(xì)胞數(shù)量較少。”程國(guó)勝介紹，通過(guò)細(xì)胞支架的移植能夠解決干細(xì)胞在組織內(nèi)流動(dòng)和存活率低的問(wèn)題，同時(shí)通過(guò)對(duì)細(xì)胞支架各種物理化學(xué)特性的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)對(duì)干細(xì)胞分化方向的調(diào)控。

程國(guó)勝團(tuán)隊(duì)在研究中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞電活動(dòng)在早期神經(jīng)元發(fā)育和遷移以及干細(xì)胞增殖和分化過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，通過(guò)電刺激可調(diào)節(jié)干細(xì)胞分化，能夠?qū)崿F(xiàn)神經(jīng)突起的定向生長(zhǎng)。

外接導(dǎo)線存在隱患

目前神經(jīng)退行性疾病的主要治療手段大多利用導(dǎo)電支架材料，有利于誘導(dǎo)干細(xì)胞分化成神經(jīng)元并提高其分化效率，并有助于移植細(xì)胞與宿主神經(jīng)系統(tǒng)的連接。在眾多的導(dǎo)電支架材料中，石墨烯材料以其優(yōu)異的導(dǎo)電性和生物相容性、獨(dú)特的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)獲得了廣泛關(guān)注。

2010年，程國(guó)勝團(tuán)隊(duì)開(kāi)始研究石墨烯材料，并在2013年率先提出三維石墨烯神經(jīng)支架材料的概念?！拔覀兘Y(jié)合微納加工技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了石墨烯支架材料的精確可控制備，并對(duì)支架維度、拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、尺寸等因素對(duì)干細(xì)胞分化行為的影響進(jìn)行了深入研究，取得了系統(tǒng)性研究成果。”

程國(guó)勝團(tuán)隊(duì)利用石墨烯支架材料模擬體內(nèi)微環(huán)境的復(fù)雜性，構(gòu)建神經(jīng)干細(xì)胞的生長(zhǎng)微環(huán)境，主要圍繞阿爾茨海默病這一神經(jīng)退行性疾病開(kāi)展研究。

阿爾茲海默病又稱老年癡呆，患者主要表現(xiàn)為記憶、認(rèn)知及語(yǔ)言障礙等精神癥狀，行動(dòng)不便、智力減退，生活不能自理，患者多為老年人，隨著年齡增長(zhǎng)不斷惡化。這也是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。

程國(guó)勝團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：“現(xiàn)有的導(dǎo)電支架體系中，大多數(shù)電刺激需要外接導(dǎo)線，且外接導(dǎo)線與支架連接可能需要導(dǎo)電性液體例如銀漿的使用。因此，外接導(dǎo)線和導(dǎo)線輔助材料會(huì)對(duì)移植應(yīng)用造成感染和行動(dòng)不便的隱患?！?/p>

“石墨烯尺寸、形狀可根據(jù)需求調(diào)節(jié)生長(zhǎng)獲得。前期工作構(gòu)建的材料通電均需要外接導(dǎo)線，并需要用銀漿將導(dǎo)線貼附在材料上?！背虈?guó)勝說(shuō)，“如果能夠?qū)崿F(xiàn)無(wú)線的電刺激，即可避免這些隱患?！?/p>

因此，程國(guó)勝團(tuán)隊(duì)將石墨烯支架設(shè)計(jì)為圓環(huán)形即可形成閉合環(huán)路，利用電磁感應(yīng)原理，對(duì)導(dǎo)電線圈通交流電后，石墨烯圓環(huán)由于磁場(chǎng)的變化產(chǎn)生感應(yīng)電流在環(huán)路內(nèi)可產(chǎn)生感應(yīng)電流，達(dá)到無(wú)線電刺激調(diào)控干細(xì)胞行為的目的。

需要進(jìn)一步完善

“細(xì)胞膜上有多種離子通道，細(xì)胞膜電活動(dòng)是細(xì)胞膜內(nèi)外離子的運(yùn)動(dòng)而產(chǎn)生的電位差。程國(guó)勝介紹，“當(dāng)外界給予細(xì)胞電刺激，可改變細(xì)胞膜周圍電荷分布，細(xì)胞產(chǎn)生動(dòng)作電位，從而影響細(xì)胞行為。”

當(dāng)前，用作生物材料的導(dǎo)電材料有導(dǎo)電碳材料、導(dǎo)電高分子等，各有各的優(yōu)勢(shì)，不同應(yīng)用范圍可選不同的導(dǎo)電材料。

在石墨烯材料的實(shí)驗(yàn)操作上，程國(guó)勝團(tuán)隊(duì)利用化學(xué)氣相沉積法制備石墨烯線圈，對(duì)石墨烯結(jié)構(gòu)形貌進(jìn)行系統(tǒng)表征，優(yōu)化外部線圈電流與頻率，篩選出對(duì)大鼠存活無(wú)影響的電刺激條件，并進(jìn)一步通過(guò)無(wú)線電刺激促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元的效率。

“這項(xiàng)成果從開(kāi)始研究到論文發(fā)表歷時(shí)3年，主要困難在于摸索并優(yōu)化電刺激條件。”程國(guó)勝說(shuō)，“我們的研究成果既發(fā)揮石墨烯材料促進(jìn)神經(jīng)突起延長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)，又結(jié)合了無(wú)線電刺激對(duì)神經(jīng)突起生長(zhǎng)的促進(jìn)作用，降低移植損傷，為無(wú)線電刺激響應(yīng)型支架材料調(diào)控細(xì)胞行為提供了新策略。

他透露，石墨烯的生物可降解性以及移植操作性需要進(jìn)一步完善，團(tuán)隊(duì)正將這一策略應(yīng)用到其他三維導(dǎo)電材料，如在水凝膠材料中開(kāi)展系統(tǒng)研究，后期還需開(kāi)展深入的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床前的技術(shù)評(píng)估。如進(jìn)展順利，有望在將來(lái)5～10年走向臨床應(yīng)用。

程國(guó)勝也表示，如果將石墨烯材料應(yīng)用到臨床移植導(dǎo)電支架材料后，通電需要外接導(dǎo)線連接，傷口有導(dǎo)線外露則會(huì)有感染的風(fēng)險(xiǎn)，有導(dǎo)線牽連著也會(huì)帶來(lái)行動(dòng)的不便。目前的電刺激系統(tǒng)的治療相關(guān)方案一是將電極材料植入，并將導(dǎo)線外層設(shè)計(jì)成可延伸的彈性絕緣材料，降低導(dǎo)線拉扯帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)；二是將電極、導(dǎo)線和皮下接收刺激器整體植入體內(nèi)的設(shè)計(jì)。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/adhm.202100027

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