來源： 中華神經(jīng)外科雜志, 2020,36(04): 418-421.

昏迷是繼發(fā)于卒中、顱腦創(chuàng)傷、缺血缺氧腦病等多種疾病的嚴(yán)重臨床征象，是意識障礙的急性期(1個月內(nèi))表現(xiàn) [1] ?；杳曰颊唠m然臨床表現(xiàn)相似，但大腦皮質(zhì)功能損傷程度差異很大，臨床轉(zhuǎn)歸及預(yù)后各異。出于醫(yī)療、護(hù)理、經(jīng)濟(jì)及倫理等多方面的考慮，早期對昏迷患者的預(yù)后判斷是臨床關(guān)注的重點和難點。臨床常用的瞳孔對光反射、格拉斯哥昏迷評分(GCS)等對患者的病情判斷及臨床預(yù)后的預(yù)測存在明顯的局限性。隨著神經(jīng)電生理監(jiān)測技術(shù)在臨床上的廣泛應(yīng)用，其在對昏迷患者認(rèn)知功能評估以及預(yù)后判斷方面發(fā)揮了重要的作用。目前，臨床上常用于昏迷患者的神經(jīng)電生理監(jiān)測技術(shù)主要包括：常規(guī)腦電圖描記(electroencephalogram，EEG)、誘發(fā)電位(evoked potentials, EPs)及事件相關(guān)電位(event-related potentials, ERPs)。本文綜合以往文獻(xiàn)，對這3種技術(shù)在昏迷患者中的應(yīng)用和進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、常規(guī)EEG在昏迷患者中的應(yīng)用

EEG是臨床上昏迷患者最常用的神經(jīng)電生理監(jiān)測技術(shù)。健康人以以下幾個頻率的腦電活動為主：δ波(0.5～4 Hz)、θ波(4～8 Hz)、α波(8～14 Hz)、β波(14～30 Hz)及γ波(30～100 Hz)。而昏迷患者腦電活動明顯異于健康人群，且昏迷程度越深，腦功能損害越嚴(yán)重，腦電異常表現(xiàn)越突出。根據(jù)是否采用任務(wù)指令可分為靜息態(tài)EEG和任務(wù)態(tài)EEG。

1．靜息態(tài)EEG：

昏迷患者靜息態(tài)EEG大致可分為電靜息模式(無腦電活動)、低電壓模式(<20 μV)、爆發(fā)抑制模式、癲癇樣活動、慢波增多模式及大致正常模式等。Sethi等 [2] 依據(jù)美國臨床神經(jīng)生理學(xué)協(xié)會(American Clinical Neurophysiology Society，ACNS)發(fā)布的EEG判讀規(guī)范，將昏迷患者靜息態(tài)EEG活動分為高度惡性、惡性及良性3類。其中高度惡性EEG的特征為：(1)全面抑制性背景(無放電)；(2)抑制背景下出現(xiàn)連續(xù)性周期性放電；(3)爆發(fā)－抑制背景伴有(或無)放電。惡性EEG的特征為：惡性周期性或節(jié)律性模式(大量周期性放電、大量節(jié)律性復(fù)合尖波/尖波及明顯的癲癇樣放電)。良性EEG的特征為上述所有惡性特征均不存在。該研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)任何1項高度惡性EEG模式或同時出現(xiàn)2項及以上惡性EEG模式的患者，臨床預(yù)后差，特異性分別達(dá)到100%和96%；而良性EEG模式者預(yù)后較好。

2．任務(wù)態(tài)EEG：

在常規(guī)EEG的記錄過程中，給予額外的刺激(如聲音刺激、痛覺刺激等)，稱為任務(wù)態(tài)EEG。健康人在行任務(wù)態(tài)EEG時，刺激后腦電活動會發(fā)生明顯變化。若昏迷患者刺激前、后任務(wù)態(tài)EEG無變化，稱為EEG反應(yīng)缺失，高度提示患者預(yù)后不良 [3,4] 。

通過肉眼觀察法觀察腦電活動所能獲得的信息非常有限，僅能對部分極端模式進(jìn)行分析并與預(yù)后進(jìn)行相關(guān)性分析，而大多介于正常與極差模式間的腦電活動則無法為臨床醫(yī)生提供更多參考，且不同評估者間的判斷結(jié)果差異也很大。隨著EEG分析技術(shù)的進(jìn)步及計算機、人工智能的發(fā)展和應(yīng)用，通過科學(xué)的分析，能夠從常規(guī)EEG數(shù)據(jù)中挖掘出更多的隱蔽信息。如Claassen等 [5] 運用機器學(xué)習(xí)的方法，發(fā)現(xiàn)部分昏迷患者早期可對外部指令(打開、合上手掌)作出響應(yīng)，且該部分患者預(yù)后相對較好。另外，運用計算機，可對腦電活動的功率譜、復(fù)雜度及信息交換能力進(jìn)行分析，進(jìn)一步了解患者認(rèn)知加工水平的保留情況，成為對預(yù)后判斷的更可靠指標(biāo) [6,7] 。

二、EPs在昏迷患者中的應(yīng)用

廣義上，EPs包括任何形式的外部刺激引起的腦電活動的改變。為交流方便和免于混淆，通常把刺激引起的外周至初級皮質(zhì)傳導(dǎo)通路上的電活動稱為EPs，而把長潛伏期的反應(yīng)腦認(rèn)知功能的腦電活動稱為ERPs。最常用于昏迷患者的EPs包括體感誘發(fā)電位(somatosensory evoked potentials, SSEPs)和腦干聽覺誘發(fā)電位(brainstem auditory evoked potentials, BAEPs)。

1．SSEPs：

昏迷患者SSEPs以正中神經(jīng)電刺激誘發(fā)最常用。其中最常觀察的成分為N20波，該波反映原始感覺皮質(zhì)的電位變化。程啟燕和黃羽 [8] 對72例早期昏迷患者行多模式電生理監(jiān)測，并與3個月時的格拉斯哥預(yù)后評分(GOS)進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，SSEPs對預(yù)后不良的預(yù)測價值最高，其靈敏度和特異度分別達(dá)到63%、93%。Robinson等 [9] 對41篇有關(guān)昏迷患者行SSEPs檢測的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧，并按昏迷原因、年齡進(jìn)行分組分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SSEPs陰性患者蘇醒概率顯著低于陽性患者，SSEPs陰性的缺血缺氧性腦病患者蘇醒概率最低(為0)。腦外傷昏迷及兒童或青少年昏迷患者預(yù)后相對較好；然而，若SSEPs呈陰性，則兩組患者蘇醒的概率也僅為5%及7%。因此，SSEPs對于昏迷患者預(yù)后的判斷具有重要價值。

2．BAEPs：

BAEPs是聽覺刺激所誘發(fā)的腦干神經(jīng)元的電活動。因腦干是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中對缺血缺氧耐受能力最強的組織，故BAEPs的缺失反映了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛損傷并累及到腦干(除外原發(fā)性腦干損傷)。BAEPs包括Ⅰ～Ⅴ 5個波形成分，其中最受關(guān)注的是Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波。De Santis等 [10] 對65例心臟驟停后昏迷患者的BAEPs進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，34例患者存在Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波中至少缺失1個波形成分，其中85%的患者預(yù)后不良(靈敏度和特異度分別為60%、71%)。此外，有3例患者的3個波形成分均消失，這3例患者均預(yù)后不良。

值得注意的是，BAEPs會受低體溫、內(nèi)耳損傷以及腦干水腫等多方面因素的影響而出現(xiàn)假陰性結(jié)果，在解釋結(jié)果時需要謹(jǐn)慎排除干擾因素。另外，BAEPs的存在僅能反映腦干功能的保留，而無法評估大腦皮質(zhì)的損傷情況。因此，BAEPs陽性并不能得出患者預(yù)后良好的結(jié)論。

綜上，EPs陰性時具有臨床意義，通常提示患者預(yù)后不良，而EPs陽性則無法提供有關(guān)認(rèn)知水平及預(yù)后等更豐富的信息。

三、ERPs在昏迷患者中的應(yīng)用

ERPs是由適當(dāng)?shù)穆犛X、視覺及感覺等刺激引起的長潛伏期(>100 ms) EPs。因ERPs可反映患者的認(rèn)知功能，又稱為認(rèn)知EPs。部分ERPs成分在臨床"無意識"患者中也可出現(xiàn)，且與患者的預(yù)后呈現(xiàn)一定的相關(guān)性，故在昏迷患者中的應(yīng)用越來越廣泛 [11] ?；诨杳曰颊叩牟±砩韺W(xué)特點所限，臨床上以聽覺ERPs最為適用。常用的ERPs成分包括N1波、失匹配負(fù)(mismatch negativity, MMN)波、P300及N400波等。

1．N1波與MMN波：

N1波由感覺皮質(zhì)感受到的相對能量變化引發(fā)，也有學(xué)者認(rèn)為其由大腦皮質(zhì)對視覺、聽覺或體感刺激的二次處理產(chǎn)生 [12] 。N1波通常出現(xiàn)于刺激后100 ms，故也被稱為N100波。N1波缺失可作為患者預(yù)后不良的指標(biāo)，但是假陰性率高，而且該波呈陽性并不代表患者預(yù)后一定良好 [13] 。因此，N1波通常不能單獨作為判斷患者預(yù)后的指標(biāo)，多與MMN波成分一起分析。

MMN波陽性是昏迷患者意識及功能恢復(fù)的良好預(yù)測指標(biāo) [11,15] 。Fischer等 [16] 對346例昏迷患者的MMN波結(jié)果與12個月后的意識狀況進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，88例MMN波陽性的患者中有78例蘇醒，而258例MMN波陰性的患者中，僅有161例患者蘇醒。之后，該團(tuán)隊又利用同樣的病例數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析了MMN波與患者12個月后功能預(yù)后的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)MMN波陽性也是功能預(yù)后良好的有力預(yù)測因素，其陽性預(yù)測值為69.84%，特異度為87.94%，但靈敏度欠佳(31.97%) [17] 。王淼等 [18] 研究發(fā)現(xiàn)，SSEPs聯(lián)合ERPs對昏迷患者預(yù)后的預(yù)測價值明顯高于兩者各自預(yù)測時的表現(xiàn)。兩者聯(lián)合時對良好預(yù)后及不良預(yù)后的預(yù)測準(zhǔn)確率均達(dá)到86.8%。

但也有研究者在對心臟驟?；颊咴缙?<72 h)ERPs的研究中發(fā)現(xiàn)，單次檢測中MMN波出現(xiàn)與否并不能準(zhǔn)確地判斷患者的預(yù)后，而MMN波前后2次測量指標(biāo)的改善與患者最終蘇醒密切相關(guān) [19] 。

傳統(tǒng)波形檢測通?；谌庋塾^察。運用計算機采用多變量算法，能夠更精確地解碼腦電數(shù)據(jù)中目標(biāo)波的存在與否，此分析算法得益于更多導(dǎo)聯(lián)的使用 [20,21] 。

2．P300波：

又稱新異P3(novelty-P3, nP3)波 [22] 。相較于N1波和MMN波，P300波能反映更高級的認(rèn)知功能。P300波又分為P3a和P3b波 [23] 。前者性質(zhì)與MMN波類似，是受試者對新異刺激產(chǎn)生的"前注意"的、自下而上的朝向反應(yīng) [24] 。該波由意外的新異刺激引發(fā)。當(dāng)偏差刺激與標(biāo)準(zhǔn)刺激差別足夠大時，即可同時引出MMN波及P3a波 [23] 。而后者則需要受試者對新異刺激進(jìn)行有意識的、自上而下的認(rèn)知加工(如記憶、記數(shù)、按鍵等)。針對昏迷患者的研究多采用被動范式，因此引出的P300波主要為P3a波。一項針對慢性意識障礙患者的研究同時采用主動、被動范式研究患者P300波反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)植物狀態(tài)患者在2種范式下引出的P300波無差異，間接證實了該類患者僅能引出P3a波，而無P3b波反應(yīng) [25] 。另外，因范式不同、病因不同，P300波變異很大，無法對其子成分進(jìn)行定性 [26] 。因此，多數(shù)研究中對于2個子成分不加區(qū)別地統(tǒng)稱為P300波。

常用的新異刺激包括動物叫聲、鈴聲及人聲等。近年來，越來越多的研究證實，親屬呼喚受試者名字(或姓氏)會有更高的P300波引出率，且波幅也更大 [27] 。

P300波陽性患者具有較高的認(rèn)知功能保留，預(yù)后明顯優(yōu)于陰性者，其陽性預(yù)測值明顯高于MMN波。且波幅越大、潛伏期越短，患者預(yù)后越好 [13,24] 。Fischer等 [27] 對50例嚴(yán)重昏迷患者進(jìn)行P300波檢測，其中21例患者P300波呈陽性。3個月后，17例P300波陽性患者蘇醒，而P300波陰性的29例患者中有22例均未蘇醒。該研究也同時進(jìn)行了MMN波檢測，發(fā)現(xiàn)P300波和MMN波對于患者蘇醒預(yù)測均有很高的特異性(均為84.6%)，而P300波靈敏度顯著高于MMN波(分別為70.8%、41.6%)。

3．N400波：

Daltrozzo等 [26] 和Kotchoubey等 [34] 將語義范式應(yīng)用于昏迷患者，發(fā)現(xiàn)部分患者對語義匹配和不匹配的詞或句子產(chǎn)生的N400波存在明顯差異?；杳曰颊邔渥訂臃妒胶驮~語啟動范式產(chǎn)生N400波差異的比例分別為7%和17%，提示N400波引出率與任務(wù)難度相關(guān) [26] 。

N400波反應(yīng)依賴于顳葉的完整性 [35,36] 。顳葉損傷者無N400波反應(yīng)，而顳葉完整的昏迷患者對語義范式(詞對)中相關(guān)和不相關(guān)詞產(chǎn)生明顯不同的N400波反應(yīng) [37] 。因N400波范式設(shè)計較為復(fù)雜，且急性期內(nèi)患者臨床干預(yù)較多，因此昏迷患者的語義研究并不多。而在慢性意識障礙(植物狀態(tài)或微意識狀態(tài))患者中該類研究開展較多。各研究中N400波反應(yīng)性存在差異，但結(jié)論基本一致：即微意識狀態(tài)患者較植物狀態(tài)患者N400波反應(yīng)明顯要好，且N400波與患者的臨床結(jié)局存在相關(guān)性，提示預(yù)后良好，蘇醒概率遠(yuǎn)高于無N400波反應(yīng)者 [28,38,39,40,41,42] 。

四、研究的局限和展望

目前，神經(jīng)電生理監(jiān)測技術(shù)在臨床上應(yīng)用廣泛，但不同研究結(jié)果差異較大，尤其在ERPs研究中尤為明顯。究其原因，差異受以下多種因素影響：(1)不同研究的受試群體不同，昏迷原因各異；(2)測試時間不統(tǒng)一；(3)部分研究中以單次測量結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計，而有些研究中反復(fù)測量直至患者出現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)歸，以最佳結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析；(4)因受周圍設(shè)備及配合度影響，昏迷患者的ERPs檢測往往信噪比較低，對結(jié)果影響較大；(5)覺醒波動、測試時間長，使患者注意力分散或疲勞；(6)部分研究設(shè)計不合理，健康對照組目標(biāo)波引出率不高；(7)不同研究所用范式不統(tǒng)一等。因此，各中心在進(jìn)行相關(guān)試驗時，應(yīng)注意規(guī)范操作，合理地進(jìn)行試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)處理分析。

綜上，神經(jīng)電生理技術(shù)在昏迷患者預(yù)后判斷方面發(fā)揮了重要的作用。部分EEG及EPs指標(biāo)對昏迷患者不良預(yù)后的預(yù)測具有相當(dāng)高的準(zhǔn)確性。而ERPs的多個成分(如MMN、P300及N400波)呈陽性則是預(yù)后良好的重要標(biāo)志。多指標(biāo)聯(lián)合監(jiān)測可對患者臨床結(jié)局作出綜合性評估，有利于臨床決策的制定。隨著試驗方法的不斷成熟、范式的不斷創(chuàng)新和優(yōu)化、多導(dǎo)聯(lián)長時程腦電記錄的推廣以及人工智能的引入和應(yīng)用，腦電數(shù)據(jù)能為研究者提供更為豐富的信息。這為了解昏迷患者認(rèn)知功能及預(yù)后提供了更可靠的指導(dǎo)，也將為人類理解意識、解碼認(rèn)知、探索腦科學(xué)奠定堅實的基礎(chǔ)。

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