肝臟是藥物代謝和生物轉(zhuǎn)化的最重要的場所，因而成為藥物所致?lián)p傷的主要靶點(diǎn)。人們?nèi)粘Ｉ钪薪佑|的藥物及保健品已超過30000 種，明確可以引起DILI的藥物超過1000種。

臨床上，經(jīng)常見到藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury，DILI）伴自身抗體產(chǎn)生，有的病例臨床表現(xiàn)及血清學(xué)檢查類似于自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis，AIH），如出現(xiàn)抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）等自身抗體、免疫球蛋白IgG升高等。這給臨床醫(yī)生在診斷和治療上帶來困惑。對于這樣的患者，臨床醫(yī)生往往進(jìn)行肝穿刺活檢，盡可能明確診斷，評估肝臟損傷的程度。

本文將結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，從病理學(xué)的角度，闡述藥物性肝損傷和自身免疫性肝炎的關(guān)系。

01、DILI和AIH的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)

1、DILI的類型及病理特點(diǎn)

DILI無特異性的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、特異性的標(biāo)記物以及在組織學(xué)上具有多樣性，這給診斷帶來了一定困難。對可疑DILI的組織標(biāo)本進(jìn)行病理診斷，病理醫(yī)生需要面對2大挑戰(zhàn)[1]：

1）確定損傷的模式，這與組織學(xué)鑒別診斷密切相關(guān)；

2）確定損傷的特殊類型及損傷的嚴(yán)重程度，為臨床決策提供有用的信息。

依據(jù)損傷靶點(diǎn)的不同，DILI可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型（肝細(xì)胞及膽管細(xì)胞損傷）、肝竇及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷型[2]，與免疫相關(guān)的類型為肝細(xì)胞損傷型及混合型。

肝細(xì)胞損傷型最常見的表現(xiàn)為小葉性肝炎，急性小葉性肝炎的炎癥壞死程度及范圍不一，輕者小葉內(nèi)僅見散在嗜酸性小體及小灶狀肝細(xì)胞壞死，伴少數(shù)炎細(xì)胞浸潤。大多數(shù)于中央靜脈周圍帶形成融合性壞死，伴少量單個(gè)核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞浸潤及蠟質(zhì)樣細(xì)胞沉積；嚴(yán)重者可形成橋接壞死或多小葉壞死；壞死帶周圍可伴有輕度毛細(xì)膽管膽栓；匯管區(qū)有的炎癥輕，有的明顯擴(kuò)大伴混合性炎細(xì)胞浸潤，常有嗜酸性粒細(xì)胞，匯管區(qū)周圍可見明顯的細(xì)膽管反應(yīng)致匯管區(qū)邊界不整。

慢性小葉性肝炎呈現(xiàn)的是慢性肝炎樣的改變，與病毒性肝炎及AIH不易區(qū)分。當(dāng)肝細(xì)胞壞死及膽汁淤積共存時(shí)，稱為混合性肝炎或淤膽性肝炎，其特點(diǎn)是小葉中心肝細(xì)胞-毛細(xì)膽管淤膽，肝細(xì)胞壞死，匯管區(qū)常見多數(shù)混合性炎細(xì)胞浸潤，亦可見小膽管排列不整、上皮變性。（圖1）

圖1.DILI。

A、B）急性小葉性肝炎，中央靜脈周圍肝細(xì)胞融合壞死伴蠟質(zhì)樣細(xì)胞沉著（右上角），匯管區(qū)少量混合性炎細(xì)胞浸潤，伴周邊細(xì)膽管反應(yīng)增生（A. Hex200，B. CK7x200）。C、D）混合性肝炎，中央靜脈周圍肝細(xì)胞灶性壞死、肝細(xì)胞及毛細(xì)膽管內(nèi)淤膽（C. Hex200），匯管區(qū)擴(kuò)大，混合性炎細(xì)胞浸潤，膽管上皮排列不整（D. D-PASx200）。

2、AIH的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)

2019版AASLD的AIH實(shí)踐指南中明確指出如果不經(jīng)肝活檢發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的組織學(xué)改變，則不可診斷AIH[3]。因此，臨床診斷AIH，需要結(jié)合相應(yīng)的組織學(xué)改變、血清轉(zhuǎn)氨酶升高、血清IgG水平升高和/或血清自身抗體陽性，并除外包括病毒性肝炎、藥物性肝炎在內(nèi)的與AIH相似的疾病。

AIH的典型病理改變有3個(gè)特征：匯管區(qū)內(nèi)炎癥及伴淋巴漿細(xì)胞浸潤的界面炎；匯管區(qū)周圍肝細(xì)胞玫瑰花結(jié)形成；穿入現(xiàn)象（一個(gè)完整的淋巴細(xì)胞穿入進(jìn)一個(gè)完整的肝細(xì)胞中）（圖2）。這3個(gè)特征并非AIH特有，因此診斷時(shí)需要與其它類似病變進(jìn)行鑒別。此外，尚可見不同程度的肝細(xì)胞壞死、巨細(xì)胞轉(zhuǎn)化以及局灶性的小膽管損傷。

圖2.AIH。

A）匯管區(qū)擴(kuò)大，重度單個(gè)核細(xì)胞浸潤，中-重度界面炎；B）多量漿細(xì)胞浸潤；C）中央靜脈周圍肝細(xì)胞融合壞死；D）穿入現(xiàn)象；E）肝細(xì)胞玫瑰花結(jié)形成。（注：圖片來源于Mack CL, Adams D, et al. Hepatology. 2020 ;72(2):671-722.）

02、DILI和AIH的關(guān)系

DILI和AIH的關(guān)系較為復(fù)雜，這是由DILI的機(jī)制所決定的。藥物誘發(fā)的肝損傷主要通過兩種途徑：藥物直接的毒性作用和個(gè)體的特異體質(zhì)導(dǎo)致的損傷。大部分藥物所致的損傷由個(gè)體的特異體質(zhì)所致，該種損傷可進(jìn)一步分成代謝性和免疫性兩類。

免疫性DILI是由于肝細(xì)胞內(nèi)或循環(huán)蛋白與藥物代謝產(chǎn)物相互作用，產(chǎn)生新抗原，肝細(xì)胞損傷可觸發(fā)對核抗原和肌動(dòng)蛋白自身抗原的致敏反應(yīng)，導(dǎo)致B細(xì)胞介導(dǎo)的自身抗體產(chǎn)生和細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)。這種免疫介導(dǎo)的DILI，依其機(jī)制不同，又可進(jìn)一步分為免疫過敏性/伴免疫過敏特征的DILI（Drug-induced liver injury with immunoallergic features，IA-DILI）和自身免疫性/伴自身免疫特征的DILI（Drug-induced liver injury with autoimmune features，AI-DILI）。此外，藥物還可激發(fā)機(jī)體原本存在的AIH（Drug triggered AIH），即特發(fā)性AIH（Idiopathic AIH），以及AIH合并DILI（AIH with DILI）。

1、伴免疫過敏特征的DILI（IA-DILI）[4,5]

也稱為“藥物過敏”或“過敏性藥物損傷”，是指由于攝取藥物而出現(xiàn)的迅速起病的、以伴有系統(tǒng)性過敏反應(yīng)的肝損傷為特征的綜合征，其特點(diǎn)是潛伏期短（<30天）；伴黃疸和肝損傷癥狀，并往往伴有其他過敏性臨床表現(xiàn)（如發(fā)熱、皮疹、瘙癢、關(guān)節(jié)痛、嗜酸性粒細(xì)胞增多、淋巴結(jié)病、非典型淋巴細(xì)胞增多）。

嚴(yán)重者可能會(huì)出現(xiàn)中毒性表皮壞死松解癥或Stevens-Johnson綜合征，并可導(dǎo)致急性肝衰竭。肝活檢顯示肝炎和淤膽的混合損傷模式。急性期肝活檢組織內(nèi)可見明顯的小葉炎癥及不同程度的匯管區(qū)炎癥伴突出的淋巴細(xì)胞和/或嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，亦可見非壞死性肉芽腫，很少發(fā)生橋接纖維化或肝硬化。盡管有一些與Stevens-Johnson綜合征相關(guān)的膽管消失綜合征的報(bào)道，但慢性肝損傷仍然很少見。通常停藥后，癥狀均可改善。涉及的常見藥物有紅霉素及其它大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類、苯妥英鈉及其它巴比妥類藥物、磺胺類藥物。

2、伴自身免疫特征的DILI（AI-DILI）

該綜合征在文獻(xiàn)中也被描述為“AIH樣的DILI（Autoimmune-like drug induced liver injury）”[6]、“伴AIH樣肝臟組織學(xué)表現(xiàn)的DILI（DILI with AIH-like hepatic histological findings）”[7]、“藥物誘導(dǎo)的AIH（Drug-induced AIH，DI-AIH）”[8]、“藥物誘導(dǎo)的AIH樣的損傷（Drug-induced AIH-like injury）”[3]。這些不盡相同的描述方式所表達(dá)的意義相同，其中DI-AIH較多使用，本文也將采用這一名詞。

DI-AIH與特發(fā)性AIH極為相似，包括高IgG免疫球蛋白水平、自身抗體的出現(xiàn)、血清轉(zhuǎn)氨酶升高以及肝臟組織學(xué)的改變，鑒別起來相當(dāng)困難。Bjornson等 [9]對261例診斷為AIH患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，24例（9%）為DI-AIH，而非特發(fā)性AIH，其中大多數(shù)病例涉及的藥物是呋喃妥因或米諾環(huán)素，這些DI-AIH病例與剩余的AIH病例組織學(xué)無明顯差異，但無一例為肝硬化。

目前臨床的共識(shí)是停止免疫抑制劑治療后，DI-AIH在超過3-4年隨訪中不會(huì)復(fù)發(fā)，特發(fā)性AIH患者1年復(fù)發(fā)率為63%，5年復(fù)發(fā)率為75%[8]。引起該綜合征的藥物有他汀類藥物、雙氯芬酸、肼苯噠嗪、甲基多巴、米諾環(huán)素、呋喃妥因、普魯卡因胺、TNF-α拮抗劑等。潛伏期從1-8周到3-12個(gè)月不等，但呋喃妥因和米諾環(huán)素的潛伏期可能超過12個(gè)月[3]。

3、藥物激發(fā)的AIH（Drug triggered AIH）/特發(fā)性AIH

Hisamochi等[7]對16例診斷為伴AIH樣肝臟組織學(xué)表現(xiàn)的DILI且接受激素治療的患者進(jìn)行激素停藥后隨訪，發(fā)現(xiàn)其中8例復(fù)發(fā)，認(rèn)為這些病例可能是藥物激發(fā)的特發(fā)性AIH。

4、AIH合并DILI

指在AIH基礎(chǔ)上發(fā)生DILI，這種情況可能存在，但難以明確，尤其是先前不知道已存在AIH的情況下，即使進(jìn)行了肝活檢，也需要結(jié)合患者的病史、肝生化檢查結(jié)果、用藥史進(jìn)行判斷，這需要臨床醫(yī)生和病理醫(yī)生密切溝通。

03、DI-AIH與AIH的鑒別診斷

二者在臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、肝臟組織學(xué)改變都極為相似，且二者都對激素有應(yīng)答，但DI-AIH停用激素后不復(fù)發(fā)，而AIH有很高的復(fù)發(fā)率，因此，仍有必要對二者進(jìn)行鑒別[10]。

1、臨床上的鑒別

下表來自2019版AASLD的AIH實(shí)踐指南，從臨床特征方面對DI-AIH和AIH進(jìn)行了比較[3]。急性起病、具有超敏反應(yīng)的特征、已發(fā)布的相關(guān)致肝損傷的藥物、藥物暴露至肝損傷的潛伏期以及出現(xiàn)時(shí)沒有進(jìn)展期纖維化或肝硬化的情況支持DI-AIH的診斷。

2、組織學(xué)的鑒別

DI-AIH組織學(xué)表現(xiàn)為慢性肝炎的損傷模式，即以匯管區(qū)為主的炎癥，伴輕-中度小葉炎癥，而無精確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，與特發(fā)性AIH難以鑒別[10，11]。對“AIH樣組織學(xué)表現(xiàn)”的診斷，常采用以下標(biāo)準(zhǔn)：

1）界面炎伴淋巴漿細(xì)胞浸潤；

2）肝細(xì)胞玫瑰花結(jié)形成；

3）重度壞死性炎癥反應(yīng)。

1）+2）、3）中任一條即可診斷[7,12]。Hisamochi[7]等依據(jù)是否復(fù)發(fā)對接受激素治療后停藥的16例具有AIH樣組織學(xué)特征的DILI分為2組，發(fā)現(xiàn)2組中在界面炎、漿細(xì)胞浸潤、玫瑰花結(jié)形成、穿入現(xiàn)象等方面均無差異。盡管二者在組織學(xué)上無法精確鑒別，但認(rèn)為仍有一些微小差異可幫助病理醫(yī)生進(jìn)行診斷[5,8,10,11,13]：（見表1）

1）傾向AIH的組織學(xué)特征：更為嚴(yán)重的匯管區(qū)炎癥、匯管區(qū)漿細(xì)胞浸潤、再生性玫瑰花結(jié)形成，發(fā)病時(shí)見纖維化或肝硬化；

2）傾向DI-AIH的組織學(xué)特點(diǎn)：小葉內(nèi)明顯的淋巴細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞及毛細(xì)膽管淤膽、匯管區(qū)見中性粒細(xì)胞、常見蠟質(zhì)樣細(xì)胞、一般無進(jìn)展期纖維化。

04、總  結(jié)

1、DILI依據(jù)臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，可分為自身抗體陰性的DILI，IA-DILI，AI-DILI、DILI激發(fā)的AIH（機(jī)體本身的特發(fā)性AIH）、AIH合并DILI，其中AI-DILI（同義詞：AIH樣的DILI、伴AIH樣肝臟組織學(xué)表現(xiàn)的DILI、DI-AIH、藥物誘導(dǎo)的AIH樣的損傷）與AIH在臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、肝臟組織學(xué)表現(xiàn)等方面均不易鑒別。

2、疑似藥物引起的AIH應(yīng)及時(shí)評估詳細(xì)信息包括因果關(guān)系評估、血清學(xué)、基因檢測和肝活檢。

3、在AIH鑒別診斷中，必須考慮藥物誘導(dǎo)的AIH樣損傷，如果診斷不確定，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示嚴(yán)重?fù)p傷，或正在考慮使用糖皮質(zhì)激素治療，則應(yīng)進(jìn)行肝組織活檢。

4、發(fā)病時(shí)無進(jìn)展期纖維化、常見肝細(xì)胞及毛細(xì)膽管淤膽，多見于DI-AIH。

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專家簡介

劉暉

醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院病理科

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)遺傳代謝性肝病協(xié)作組委員

中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)委員

北京醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)婦兒學(xué)組委員

長期從事肝臟病理研究，專業(yè)特長：病毒性肝炎、 藥物性肝損傷、自身免疫性肝病、膽管病、遺傳代 謝性肝病及肝臟腫瘤的病理診斷。

END

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