來源/視覺中國

　　這世上有沒有一種減肥藥，對付得了肥胖，又不會產(chǎn)生毒副作用？可以有！

　　盡管困難重重，但科學(xué)家們并沒有放棄這方面的努力。終于，曙光乍現(xiàn)！這一回，中外聯(lián)合科研團隊在“盛產(chǎn)”藥物靶點的蛋白家族——G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）中發(fā)現(xiàn)了希望?！版i定”人體內(nèi)最有效的食欲刺激“按鈕”——神經(jīng)肽Y受體Y1R，中國科學(xué)院上海藥物研究所吳蓓麗課題組，聯(lián)合國內(nèi)外學(xué)者刻苦攻關(guān)，終于首度成功測定Y1R分別與兩種抑制劑結(jié)合的高分辨率三維結(jié)構(gòu)。這些在微觀尺度下都異常清晰的“立體相片”，精細地揭示了該“開胃按鈕”與多種藥物分子相互作用的來龍去脈，為治療肥胖和糖尿病等疾病的藥物研發(fā)提供了重要依據(jù)。

　　受體和配體，堪稱人體內(nèi)的“黃金搭檔”，只有“攜手并行”才能激活受體上那個關(guān)鍵“按鈕”，從而執(zhí)行各種支持生命活動的功能。GPCR無疑是當(dāng)前最出名的受體蛋白家族：它是人體內(nèi)最大的膜受體蛋白家族，參與調(diào)控人體內(nèi)幾乎所有生理活動，不僅如此，目前上市藥物中有超過40%以GPCR為作用靶點。難怪乎，世界各國的許多科學(xué)家都爭相探秘GPCR王國。其中，以中科院上海藥物所、上海科技大學(xué)為代表的上?？茖W(xué)家近年來GPCR領(lǐng)域獲得了多項重磅的“張江發(fā)現(xiàn)”，成為在國際上具有相當(dāng)影響力的GPCR研究高地。如，吳蓓麗課題組專注于GPCR的結(jié)構(gòu)與功能研究，近年來先后測定了趨化因子受體CCR5、嘌呤能受體P2Y12R、P2Y1R和胰高血糖素受體GCGR全長蛋白與不同配體結(jié)合的多個復(fù)合物結(jié)構(gòu)，為針對艾滋病、血栓和糖尿病等人體重大疾病的藥物研發(fā)提供了新的線索。

　　這一回，吳蓓麗團隊的“敵人”是肥胖——當(dāng)今世界共同面臨的嚴重公共健康問題。你也許還不知道，這問題有多嚴重，目前全球每年有數(shù)以百萬計的人死于與肥胖相關(guān)的疾病，如糖尿病、心血管疾病等?？茖W(xué)界已知，神經(jīng)肽Y是人體內(nèi)最有效的刺激食欲的物質(zhì)。這是最重要的神經(jīng)肽類物質(zhì)之一，在細胞內(nèi)通過與其受體結(jié)合調(diào)節(jié)食物攝取、能量平衡和血管收縮等重要生理功能。其受體，正是來自于GPCR家族（更準確地說，來自于GPCR大家族中的視紫紅質(zhì)小家族），包括Y1R、Y2R、Y4R和Y5R等四種亞型。刺激食欲的關(guān)鍵“按鈕”，就在Y1R，激活它才能讓你“胃口大開”，抑制它則能讓你“管好嘴”。

圖說：神經(jīng)肽Y受體Y1R的三維結(jié)構(gòu)示意圖  來源/中科院上海藥物研究所吳蓓麗課題組提供

　　因此，Y1R是抵抗肥胖和糖尿病藥物的重要靶點。然而，由于此前并未掌握Y1R的精細結(jié)構(gòu)，針對這一靶點的藥物研發(fā)遭遇了配體選擇性差、腦屏障穿透能力差、口服生物利用率低等問題，至今尚無靶向Y1R的藥物成功上市。

　　氨基酸互補突變、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、核磁共振、計算機分子對接模擬、光交聯(lián)和質(zhì)譜等多種技術(shù)手段……為了吃透Y1R，科學(xué)家們可謂使出了“十八般武藝”。于是，Y1R與“黃金搭檔”的天然結(jié)合模式，Y1R與人為設(shè)計的抑制劑之間的“你來我往”，都被一一解析。

　　“服用減肥藥物通常伴隨著神經(jīng)和心血管系統(tǒng)的損傷，導(dǎo)致諸如失眠、焦慮、高血壓、心悸等副作用，我們的研究闡明了Y1R與不同類型配體的精細作用機制，將有助于人們設(shè)計出藥效更強、副作用更低的新型減肥藥物，對于糖尿病和心血管疾病等人體重大疾病的治療也具有十分重要的意義?！痹撗芯康呢撠?zé)人吳蓓麗研究員告訴記者，得益于對Y1R精細結(jié)構(gòu)的成功測定，我們可以設(shè)計僅僅抑制Y1R而不殃及無辜的藥物分子，從而讓健康的減肥藥成為可能。

　　不過，必需指出的是，距離真正的Y1R靶點減肥藥上市，仍有漫漫長路。吳蓓麗表示，目前離相關(guān)藥物的臨床研究都還相距甚遠，還需攻克很多難關(guān)?！耙?jīng)過多輪的優(yōu)化和改進，才有可能獲得性質(zhì)良好的候選藥物；隨后還要經(jīng)過包括藥效、藥理、藥物代謝、安全性評價、藥物劑型等一系列研究，全部完成方可能獲得各方面性質(zhì)俱佳的藥物，才有希望進而開展臨床研究，這是一個很漫長的過程?！?/p>

　　北京時間今天（4月19日）凌晨1時，國際頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）在線發(fā)表了這一發(fā)現(xiàn)。論文的通訊作者為上海藥物所吳蓓麗研究員、德國萊比錫大學(xué)Annette G. Beck-Sickinger教授和德國雷根斯堡大學(xué)Max Keller博士。參與此項研究的科學(xué)家來自中國、德國、美國、瑞典等多個國家?！拔覀儗⒗^續(xù)針對與人體重大疾?。ㄈ缣悄虿?、心血管疾病等）相關(guān)的重要GPCR，開展結(jié)構(gòu)和功能研究，為相關(guān)疾病的藥物研發(fā)提供結(jié)構(gòu)依據(jù)?！眳禽睇惾缡钦f。

　　新民晚報記者 董純蕾

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