本發(fā)明涉及具有控釋效果的左旋肉堿產(chǎn)品及其制備方法。

背景技術(shù)：

左旋肉堿(l-carnitine)為肉堿系季胺(3-羥基-a-三甲基-氨基丁酸)，化學(xué)名為(3r)-(-)-3-羥基-4-三甲銨丁酸(β-羥基-γ-氨基丁酸)，又稱l-肉堿、左卡尼汀、肉毒素或維生素bt。當(dāng)ph為中性時，左旋肉堿以內(nèi)酯的形式存在，呈白色結(jié)晶粉末狀，極易吸潮，略有特殊腥味，為兩性化合物，穩(wěn)定性較好，可在ph3～6的溶液中放置一年以上，能耐200℃以上的高溫。

左旋肉堿廣泛存在于動植物、微生物體內(nèi)，是微生物、動物及植物的基本成分之一。研究表明，左旋肉堿是一種天然存在的類維生素的營養(yǎng)素，可促使脂肪轉(zhuǎn)化為能量，具有多種生理功能，如調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)酰基比率、促進(jìn)脂肪酸β-氧化、排毒、抗疲勞等作用。在流行的低脂高碳飲食以及高壓力工作環(huán)境下，每天從膳食中攝入的左旋肉堿不到50mg，而為使身體達(dá)到理想的健康狀態(tài)，普通成人每日膳食應(yīng)不少于500mg。事實上，只靠人體合成和普通飲食來源目前還不能達(dá)到最理想的肉堿攝入水平。

由于左旋肉堿吸濕性太強、易結(jié)塊變質(zhì)特性，市場上很少直接售賣左旋肉堿純品。目前市售的左旋肉堿產(chǎn)品主要是左旋肉堿鹽或其衍生物，如左旋肉堿酒石酸鹽，左旋肉堿富馬酸鹽，左旋肉堿鹽酸鹽，乙酰左旋肉堿等。或者是以乳品、啤酒、飲料、泡騰片、膠囊和咖啡等形式銷售?，F(xiàn)如今左旋肉堿已應(yīng)用于醫(yī)藥、保健和食品等領(lǐng)域，并被瑞士、法國、美國和世界衛(wèi)生組織規(guī)定為法定的多用途營養(yǎng)劑。因此亟待開發(fā)新的左旋肉堿技術(shù)和產(chǎn)品，來滿足不斷增長的市場需求。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種膳食補充劑，該制劑應(yīng)當(dāng)能夠緩慢、持續(xù)地釋放游離左旋肉堿供人體吸收。為此，本發(fā)明首先提供一種左旋肉堿緩釋微囊粉的制備方法，包括如下步驟：

①將壁材投入乙醇中溶解配制成固含量為13％的均勻包衣液i；所述的壁材是緩釋阻滯劑和增塑劑按照質(zhì)量比10～15:0.5～0.75的混合物；

②用包衣液i對芯材在流化床中進(jìn)行包衣，所述的芯材是左旋肉堿；流化床中物料溫度為43～44℃，風(fēng)量15～35m3/h，熱烘15～20min，制得左旋肉堿緩釋微囊粉。

上述方法所制備得到的左旋肉堿緩釋微囊粉外觀形貌為白色粉末狀顆粒，具備優(yōu)良的防潮性，平均粒徑分布在250nm～75nm，產(chǎn)品流動性優(yōu)秀；產(chǎn)品中左旋肉堿含量應(yīng)當(dāng)85％～90％；口服測試結(jié)果顯示，能夠緩慢、長效釋放游離左旋肉堿供人體吸收，體外溶出度檢測在釋放介質(zhì)中1/2h40％以下，2h70％以下，4h80％以上，適合以膠囊、片劑或固體飲料等任何形式服用，并可應(yīng)用于顆粒劑、粉劑、丸劑、片劑、錠劑或膠囊劑。且制備工藝過程簡單溫和，不涉及化學(xué)反應(yīng)及環(huán)境污染，無損左旋肉堿的結(jié)構(gòu)和生理活性，整個過程綠色環(huán)保，耗能低，利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

基于此，本發(fā)明另一方面的目的也在于提供由上述方法制備得到的左旋肉堿緩釋微囊粉。

具體實施方式

本發(fā)明提供一種左旋肉堿緩釋微囊粉及其制備方法，所述的制備方法包括如下步驟：

①將壁材投入乙醇中溶解配制成固含量為13％的均勻包衣液i；所述的壁材是緩釋阻滯劑和增塑劑按照質(zhì)量比10～15:0.5～0.75的混合物；

②用包衣液i對芯材在流化床中進(jìn)行包衣，所述的芯材是左旋肉堿；流化床中物料溫度為43～44℃，風(fēng)量15～35m3/h，熱烘15～20min，制得左旋肉堿緩釋微囊粉。

上述方法的描述中，所述的壁材與芯材的質(zhì)量比優(yōu)選為10～15:85～90。

具體實施方式中，所述步驟①中的緩釋阻滯劑選自羥丙基甲級纖維素、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、丙烯酸樹脂、乙基纖維素，甲基纖維素、滲透性丙烯酸樹脂中的一種或者任意多種的混合物。更優(yōu)選乙基纖維素。最優(yōu)選粘度為4～20mpa.s的乙基纖維素。最優(yōu)選粘度為4mpa.s的乙基纖維素。在該實施方式中，充分利用乙基纖維素的成膜型好及無毒副作用等特點，調(diào)整獲得適當(dāng)?shù)谋壤罢扯?，采用流化床包衣工藝，使其形成具備一定溶出速度的左旋肉堿顆粒。顆粒結(jié)構(gòu)為乙基纖維素均勻包裹在左旋肉堿原料表面，當(dāng)顆粒在水中分散時，由于乙基纖維素的包埋能夠控制水分逐漸滲透進(jìn)入顆粒內(nèi)部，獲得緩慢、持續(xù)地釋放游離左旋肉堿的產(chǎn)品特性。4h以上緩慢釋放能夠延長吸收時間提高生物利用度。

具體實施方式中，所述步驟①中的增塑劑選自中鏈甘油三酯(mct)、癸二酸二丁酯、油酸、甘油、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、蓖麻油中的一種或任意多種的混合物。優(yōu)選中鏈甘油三酯(mct)。

具體實施方式中，所述的芯材、緩釋阻滯劑和增塑劑的質(zhì)量比為85～90:15:0.75。

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明的內(nèi)容作進(jìn)一步說明，但不應(yīng)的理解為對本發(fā)明任意形式的限定。如無特殊說明，無特殊說明，本發(fā)明中所述的中鏈甘油三酯購自ioi型號為60/40。

本發(fā)明采用體外溶出度實驗?zāi)M左旋肉堿在腸道內(nèi)的溶出過程，實驗方法如下：參照usp〈711〉dissolution及《中國藥劑學(xué)實驗》為依據(jù)進(jìn)行釋放度測定，溶出介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為75r/min，溫度為37℃±0.5℃，于溶出1/4h、1/2h、3/4h、1h、2h、3h、4h取樣過濾，采用高氯酸滴定，并迅速補充同溫等體積溶出介質(zhì)。

左旋肉堿的含量和溶出度測定方法參照gb/t《gb25550-2010》。

本發(fā)明所述的“緩釋”可視為基本等同于下列術(shù)語：連續(xù)釋放、控制釋放、延緩釋放、持續(xù)釋放、逐漸釋放、長期釋放、程序釋放、延長釋放、成比例釋放、拖延釋放、遲緩、緩慢釋放、間隔釋放定時釋放、延緩作用、延長作用、分時作用、長效、延效、緩慢作用、持續(xù)作用、持續(xù)作用等。

實施例1：左旋肉堿緩釋微囊粉a及其評價

1、制備左旋肉堿緩釋微囊粉a

1)將乙基纖維素(粘度20mpa.s)150g、中鏈甘油三酯0.75g投入1100ml乙醇中溶解配制成均勻包衣液ia；

2)稱取左旋肉堿原料1000g倒入流化床中；

3)采用包衣液ia對左旋肉堿原料進(jìn)行包衣，流化床中物料溫度控制在43～44℃，風(fēng)量35m3/h熱烘20min左右獲得左旋肉堿緩釋微囊粉a。

2、對上述1所制備的左旋肉堿緩釋微囊粉a進(jìn)行評價

采用高氯酸滴定，測得左旋肉堿緩釋微囊粉a中左旋肉堿的含量為85.0％；

溶出度檢測在0.1m鹽酸900ml中溶出4小時，在1/4、1/2、3/4、1、2、3、4小時采集樣品，采用高氯酸滴定檢測釋放度結(jié)果(如表1所示)。

實施例2：左旋肉堿緩釋微囊粉b及其評價

1、制備左旋肉堿緩釋微囊粉b

1)將乙基纖維素(粘度20mpa.s)108.8g、中鏈甘油三酯0.75g投入1100ml乙醇中溶解配制成均勻包衣液ib；

2)稱取左旋肉堿原料1000g倒入流化床中

3)采用包衣液ib對左旋肉堿原料進(jìn)行包衣，物料溫度控制在40～41℃，風(fēng)量35m3/h熱烘20min左右獲得左旋肉堿緩釋微囊粉b。

2、對上述1所制備的左旋肉堿緩釋微囊粉b進(jìn)行評價

采用高氯酸滴定，測得左旋肉堿緩釋微囊粉b中左旋肉堿的含量為85.1％；

溶出度檢測在0.1m鹽酸900ml中溶出4小時，在1/4、1/2、3/4、1、2、3、4小時采集樣品，采用高氯酸滴定檢測釋放度結(jié)果(如表1所示)。

實施例3：左旋肉堿緩釋微囊粉c及其評價

1、制備左旋肉堿緩釋微囊粉c

1)將乙基纖維素(粘度20mpa.s)108.8g、中鏈甘油三酯0.75g投入1100ml乙醇中溶解配制成均勻包衣液ic；

2)稱取左旋肉堿原料1000g倒入流化床中

3)采用包衣液ic對左旋肉堿原料進(jìn)行包衣，物料溫度控制在45～46℃，風(fēng)量15～35m3/h熱烘15～20min左右獲得左旋肉堿緩釋微囊粉c。

2、對上述1所制備的左旋肉堿緩釋微囊粉c進(jìn)行評價

采用高氯酸滴定，測得左旋肉堿緩釋微囊粉c中左旋肉堿的含量為85.0％；

溶出度檢測在0.1m鹽酸900ml中溶出4小時，在1/4、1/2、3/4、1、2、3、4小時采集樣品，采用高氯酸滴定檢測釋放度結(jié)果(如表1所示)。

實施例4：左旋肉堿緩釋微囊粉d及其評價

1、制備左旋肉堿緩釋微囊粉d

1)將乙基纖維素(粘度4mpa.s)150g、中鏈甘油三酯0.75g投入1100ml乙醇中溶解配制成均勻包衣液id；

2)稱取左旋肉堿原料1000g倒入流化床中

3)采用包衣液id對左旋肉堿原料進(jìn)行包衣，流化床中物料溫度控制在43～44℃，風(fēng)量35m3/h熱烘20min左右獲得左旋肉堿緩釋微囊粉d。

2、對上述1所制備的左旋肉堿緩釋微囊粉d進(jìn)行評價

采用高氯酸滴定，測得左旋肉堿緩釋微囊粉d中左旋肉堿的含量為85.0％；

溶出度檢測在0.1m鹽酸900ml中溶出4小時，在1/4、1/2、3/4、1、2、3、4小時采集樣品，采用高氯酸滴定檢測釋放度結(jié)果(如表1所示)。

實施例5：左旋肉堿緩釋微囊粉e及其評價

1、制備左旋肉堿緩釋微囊粉e

1)將乙基纖維素(粘度4mpa.s)150g、中鏈甘油三酯0.75g投入1100ml乙醇中溶解配制成均勻包衣液ie；

2)稱取左旋肉堿原料1000g倒入流化床中

3)采用包衣液ie對左旋肉堿原料進(jìn)行包衣，流化床中物料溫度控制在41～42℃，風(fēng)量35m3/h熱烘20min左右獲得左旋肉堿緩釋微囊粉e。

2、對上述1所制備的左旋肉堿緩釋微囊粉e進(jìn)行評價

采用高氯酸滴定，測得左旋肉堿緩釋微囊粉b中左旋肉堿的含量為85.0％；

溶出度檢測在0.1m鹽酸900ml中溶出4小時，在1/4、1/2、3/4、1、2、3、4小時采集樣品，采用高氯酸滴定檢測釋放度結(jié)果(如表1所示)。

實施例6：左旋肉堿緩釋微囊粉f及其評價

1、制備左旋肉堿緩釋微囊粉f

1)將乙基纖維素(粘度4mpa.s)150g、中鏈甘油三酯0.75g投入1100ml乙醇中溶解配制成均勻包衣液if；

2)稱取左旋肉堿原料1000g倒入流化床中

3)采用包衣液if對左旋肉堿原料進(jìn)行包衣，流化床中物料溫度控制在45～46℃，風(fēng)量35m3/h熱烘20min左右獲得左旋肉堿緩釋微囊粉f。

2、對上述1所制備的左旋肉堿緩釋微囊粉f進(jìn)行評價

采用高氯酸滴定，測得左旋肉堿緩釋微囊粉f中左旋肉堿的含量為85.7％；

溶出度檢測在0.1m鹽酸900ml中溶出4小時，在1/4、1/2、3/4、1、2、3、4小時采集樣品，采用高氯酸滴定檢測釋放度結(jié)果(如表1所示)。

實施例7：左旋肉堿緩釋微囊粉g及其評價

1、制備左旋肉堿緩釋微囊粉g

1)將乙基纖維素(粘度7mpa.s)150g、中鏈甘油三酯0.75g投入1100ml乙醇中溶解配制成均勻包衣液ig；

2)稱取左旋肉堿原料1000g倒入流化床中

3)采用包衣液ig對左旋肉堿原料進(jìn)行包衣，流化床中物料溫度控制在43～44℃，風(fēng)量35m3/h熱烘20min左右獲得左旋肉堿緩釋微囊粉g。

2、對上述1所制備的左旋肉堿緩釋微囊g進(jìn)行評價

采用高氯酸滴定，測得左旋肉堿緩釋微囊粉g中左旋肉堿的含量為85.4％；

溶出度檢測在0.1m鹽酸900ml中溶出4小時，在1/4、1/2、3/4、1、2、3、4小時采集樣品，采用高氯酸滴定檢測釋放度結(jié)果(如表1所示)。

實施例8：左旋肉堿緩釋微囊粉h及其評價

1、制備左旋肉堿緩釋微囊粉h

1)稱取乙基纖維素水分散體600g(固含量25％)，取得均勻包衣液ih；

2)稱取左旋肉堿原料1000g倒入流化床中

3)采用包衣液ih對左旋肉堿原料進(jìn)行包衣，流化床中物料溫度控制在43～44℃，風(fēng)量35m3/h熱烘20min左右獲得左旋肉堿緩釋微囊粉h。

2、對上述1所制備的左旋肉堿緩釋微囊粉h進(jìn)行評價

采用高氯酸滴定，測得左旋肉堿緩釋微囊粉h中左旋肉堿的含量為85.0％；

溶出度檢測在0.1m鹽酸900ml中溶出4小時，在1/4、1/2、3/4、1、2、3、4小時采集樣品，采用高氯酸滴定檢測釋放度結(jié)果(如表1所示)。

表1

從表1可以看出，相比原料數(shù)據(jù)顯示，左旋肉堿緩釋微囊粉a～h均表現(xiàn)出4h以上的持續(xù)釋放的特征。但對比實例a、實例b及實例c，確定在物料溫度為43～44℃時，為產(chǎn)品最優(yōu)工藝。對比實例a、實例d、實例g與實例h；實例b與實例e；實例c與實例f，確定乙基纖維素(粘度4mpa.s)為最優(yōu)配方。

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