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全球首款！每月 1 針，不用終身服藥，剛剛在國內(nèi)獲批了

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月24日 15:58

本文作者：云也

今日，禮來多奈單抗注射液（Donanemab）國內(nèi)正式獲批，用于治療成人因阿爾茨海默?。ˋD）引起的輕度認知功能障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。

圖源：禮來

在美上市僅 5 個月后，全球第二款 AD 新藥登陸中國，同時它也是第一款且唯一一款有證據(jù)支持，在清除淀粉樣蛋白斑塊后可停藥的靶向淀粉樣蛋白的療法。

每月 1 針，針對淀粉樣斑塊，還不用終身服藥

Donanemab 是一種抗淀粉樣蛋白單克隆抗體，可與 β 淀粉樣蛋白亞型 N3pG 結合，促進 AD 患者大腦中淀粉樣蛋白斑塊的清除。該藥每 4 周靜脈輸注一次，前三次劑量為 700mg，隨后為 1400mg。

5 個月前，Donanemab 在美獲批，用于已明確淀粉樣蛋白病理的輕度認知障礙患者和輕度癡呆階段的 AD 患者。同時，Donanemab 也是第一款且唯一一款針對淀粉樣斑塊的治療方法。

2023 年 7 月 17 日，禮來公司公布了 III 期研究完整結果，顯示該藥顯著減緩了早期癥狀性 AD 患者的認知和功能衰退。

clinicaltrials.gov 截圖

試驗在淀粉樣蛋白陽性的基礎上，根據(jù)腦內(nèi) tau 蛋白水平將患者分組，在 18 個月內(nèi)使用 AD 綜合評分量表（iADRS）、臨床癡呆評定量表（CDR-SB）等多個量表進行認知和功能評估。

參與者以 1:1 的比例隨機分配接受 Donanemab（n = 860）或安慰劑（n = 876），每 4 周接受一次 30 分鐘靜脈輸注，共 72 周。淀粉樣蛋白清除率達標后，donanemab 組的參與者在盲法下改用安慰劑。

試驗結果顯示，在低-中 tau 蛋白水平患者中，Donanemab 治療組在 iADRS 得分上衰退減緩 35%，在 CDR-SB 上衰退減緩 36%。在所有淀粉樣蛋白陽性的早期癥狀 AD 患者中，Donanemab 治療組在 iADRS 上衰退減緩 22%，在 CDR-SB 上衰退減緩 29%。

圖源：資料 1

無論基線病理階段如何，Donanemab 治療均可顯著降低淀粉樣斑塊水平。在所有參與者中，使用 Donanemab 治療 18 個月后，淀粉樣斑塊平均減少了 84%，而使用安慰劑的參與者減少了 1%。

而且，該藥無需終身用藥。參與者在臨床試驗固定階段檢查達到淀粉樣斑塊清除的預定標準，便可以停止服用藥。大約一半的參與者 12 個月就達標了，18 個月時達標患者達到七成，Donanemab 組患者進展到下一臨床階段的風險也降低了 39%。

如果不看斑塊看認知，與安慰劑組相比，該藥能讓患者認知衰退水平平均延緩 7.5 個月（使用 CDR-SB 評估）。

圖源：資料 1

爭議之下的全球首款

AD 的病因時至今日仍未完全闡明，藥物研究也因此頗為曲折，本世紀前 20 年失敗率一度高達 99%，有 200 多種候選藥物臨床試驗先后失敗，被稱作「死亡之谷」[2]。

時至今日，AD 具體病因尚未完全闡明。目前延緩患者病情的制藥思路，主要是針對其明確的病理特征，即 AD 患者的大腦出現(xiàn) β 淀粉樣蛋白斑塊沉積、tau 蛋白異常磷酸化和神經(jīng)纖維纏結形成。

Donanemab 的上市之路，從側面充分體現(xiàn)了 AD 病因和發(fā)病機制爭議的曠日持久。

早在 2021 年 1 月，禮來公司就已宣布順利地完成 II 期臨床試驗。當年 10 月，禮來公司宣布已基于上述研究結果啟動了 Donanemab 用于早期阿爾茨海默病加速批準的滾動程序。

圖源：資料 3

然而到了 2023 年 1 月，F(xiàn)DA 突然表示「提交中提供的至少 12 個月藥物暴露數(shù)據(jù)的患者數(shù)量有限」，需提供至少 100 名患者數(shù)據(jù)。

于是，禮來在 4 個月后完成了上述 III 期臨床試驗，并再次遞交上市申請。

按原計劃，F(xiàn)DA 將在 2024 年一季度審議決定，但由于「若干核心問題還需討論」，F(xiàn)DA 表示還需召開專門委員會會議。

彼時業(yè)內(nèi)人士透露，F(xiàn)DA 要求禮來公司收集提前終止臨床試驗受試者的存活狀況，于是此后安全數(shù)據(jù)有了更新：Donanemab 組和安慰劑組的死亡率分別從 1.8% 和 1.2% 更新為 2.0% 和 1.7%

圖源：資料 4

與其他同類藥物類似，淀粉樣蛋白相關影像異常 (ARIA）為重要的不良事件，在 Donanemab 組比安慰劑組更高（31.4% vs 13.6%）。Donanemab 組中 1.6% 患者因 AIRA 導致嚴重后果，且 III 期臨床試驗中有 3 例死亡發(fā)生在嚴重的 AIRA 之后。

當?shù)貢r間 6 月 10 日，F(xiàn)DA 獨立科學顧問委員進行終于進行了投票。委員會以 11:0 的票數(shù)一致投票通過，認為當前證據(jù)足夠表明該藥有效、該藥益處大于風險。

圖源：美國 FDA

對于 ARIA，F(xiàn)DA 選擇標注黑框警告。與雜合子和非攜帶者相比，ApoE ε4 純合子患者的 ARIA 發(fā)病率更高。在開始治療之前，應進行 ApoE ε4 狀態(tài)檢測，評估 ARIA 的風險。

國內(nèi)獲批，患者多了一種選擇

在美獲批之后，對于使用淀粉樣斑塊這一生物標志物，而非臨床癥狀作為終點進行的臨床試驗結果，F(xiàn)DA 是否應該接受其作為上市依據(jù)，這一爭論一直未能平息。

但爭論歸爭論，全球 AD 患者都迫切需要延緩病情的手段，這也是全球各國審評機構陸續(xù)選擇支持 AD 新藥上市的核心原因。

復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰教授認為，近年來陸續(xù)上市了兩款新藥，這是 AD 領域，尤其是 Aβ 靶向的疾病修飾治療領域的重要突破。

同為 AD 新藥，衛(wèi)材的侖卡奈單抗于今年 1 月進入國內(nèi)市場，每年治療費用約 18 萬元。在衛(wèi)材的 2024 財年一季度財報中，中國市場的貢獻已經(jīng)被提及，在正式進入終端渠道前，就為侖卡奈單抗創(chuàng)造了 100 萬美元的銷售額。

據(jù)衛(wèi)材估算，到 2032 年中國可能成為僅次于美國的第二大市場，屆時全球使用該藥的患者可達 332 萬，中國患者的比例將激增到 28%，中國區(qū)銷售額占比可漲至 13%，約合人民幣 82 億元 [5]。

這一預期，充分說明了患者對 AD 藥物的迫切需求，Donanemab 獲批后，勢必也將成為這一市場的有力競爭者。

目前，Donanemab 的定價為 695.65 美元/瓶（約合人民幣 5067 元/瓶），按此計算 1 年治療費用約合 23 萬元人民幣。按照同類藥品定價規(guī)律，國內(nèi)上市價格可能會有所下調(diào)。

圖源：禮來

對于 Donanemab 此番國內(nèi)上市，郁金泰教授表示期待：「對我國早期 AD 患者而言，這是多了一種能顯著延緩他們的疾病進程的全新選擇。Donanemab 每月僅使用一次，不僅豐富了現(xiàn)有 Aβ 靶向療法的藥物種類，還為患者及其家屬提供了較高的便利性?！?/p>

「臨床醫(yī)生和患者應密切關注這一動態(tài)，以為早期 AD 患者爭取最佳治療窗口期?！?/p>

策劃：云也｜監(jiān)制：islay

參考資料：

[1]Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(6):512–527. doi:10.1001/jama.2023.13239

[2]Becker RE, Greig NH. Increasing the success rate for Alzheimer's disease drug discovery and development. Expert Opin Drug Discov. 2012;7(4):367-370. doi:10.1517/17460441.2012.672409.

[3]Mintun MA, Lo AC, Duggan Evans C, Wessels AM, Ardayfio PA, Andersen SW, Shcherbinin S, Sparks J, Sims JR, Brys M, Apostolova LG, Salloway SP, Skovronsky DM. Donanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2021 May 6;384(18):1691-1704. doi: 10.1056/NEJMoa2100708. Epub 2021 Mar 13. PMID: 33720637.

[4]https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/updated-public-participation-information-june-10-2024-meeting-peripheral-and-central-nervous-system

[5]衛(wèi)材一季度財報

網(wǎng)址: 全球首款！每月 1 針，不用終身服藥，剛剛在國內(nèi)獲批了 http://www.u1s5d6.cn/newsview776442.html

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