本文作者：云也

今日，禮來(lái)多奈單抗注射液（Donanemab）國(guó)內(nèi)正式獲批，用于治療成人因阿爾茨海默病（AD）引起的輕度認(rèn)知功能障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。

圖源：禮來(lái)

在美上市僅 5 個(gè)月后，全球第二款 AD 新藥登陸中國(guó)，同時(shí)它也是第一款且唯一一款有證據(jù)支持，在清除淀粉樣蛋白斑塊后可停藥的靶向淀粉樣蛋白的療法。

每月 1 針，針對(duì)淀粉樣斑塊，還不用終身服藥

Donanemab 是一種抗淀粉樣蛋白單克隆抗體，可與 β 淀粉樣蛋白亞型 N3pG 結(jié)合，促進(jìn) AD 患者大腦中淀粉樣蛋白斑塊的清除。該藥每 4 周靜脈輸注一次，前三次劑量為 700mg，隨后為 1400mg。

5 個(gè)月前，Donanemab 在美獲批，用于已明確淀粉樣蛋白病理的輕度認(rèn)知障礙患者和輕度癡呆階段的 AD 患者。同時(shí)，Donanemab 也是第一款且唯一一款針對(duì)淀粉樣斑塊的治療方法。

2023 年 7 月 17 日，禮來(lái)公司公布了 III 期研究完整結(jié)果，顯示該藥顯著減緩了早期癥狀性 AD 患者的認(rèn)知和功能衰退。

clinicaltrials.gov 截圖

試驗(yàn)在淀粉樣蛋白陽(yáng)性的基礎(chǔ)上，根據(jù)腦內(nèi) tau 蛋白水平將患者分組，在 18 個(gè)月內(nèi)使用 AD 綜合評(píng)分量表（iADRS）、臨床癡呆評(píng)定量表（CDR-SB）等多個(gè)量表進(jìn)行認(rèn)知和功能評(píng)估。

參與者以 1:1 的比例隨機(jī)分配接受 Donanemab（n = 860）或安慰劑（n = 876），每 4 周接受一次 30 分鐘靜脈輸注，共 72 周。淀粉樣蛋白清除率達(dá)標(biāo)后，donanemab 組的參與者在盲法下改用安慰劑。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，在低-中 tau 蛋白水平患者中，Donanemab 治療組在 iADRS 得分上衰退減緩 35%，在 CDR-SB 上衰退減緩 36%。在所有淀粉樣蛋白陽(yáng)性的早期癥狀 AD 患者中，Donanemab 治療組在 iADRS 上衰退減緩 22%，在 CDR-SB 上衰退減緩 29%。

圖源：資料 1

無(wú)論基線病理階段如何，Donanemab 治療均可顯著降低淀粉樣斑塊水平。在所有參與者中，使用 Donanemab 治療 18 個(gè)月后，淀粉樣斑塊平均減少了 84%，而使用安慰劑的參與者減少了 1%。

而且，該藥無(wú)需終身用藥。參與者在臨床試驗(yàn)固定階段檢查達(dá)到淀粉樣斑塊清除的預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)，便可以停止服用藥。大約一半的參與者 12 個(gè)月就達(dá)標(biāo)了，18 個(gè)月時(shí)達(dá)標(biāo)患者達(dá)到七成，Donanemab 組患者進(jìn)展到下一臨床階段的風(fēng)險(xiǎn)也降低了 39%。

如果不看斑塊看認(rèn)知，與安慰劑組相比，該藥能讓患者認(rèn)知衰退水平平均延緩 7.5 個(gè)月（使用 CDR-SB 評(píng)估）。

圖源：資料 1

爭(zhēng)議之下的全球首款

AD 的病因時(shí)至今日仍未完全闡明，藥物研究也因此頗為曲折，本世紀(jì)前 20 年失敗率一度高達(dá) 99%，有 200 多種候選藥物臨床試驗(yàn)先后失敗，被稱作「死亡之谷」[2]。

時(shí)至今日，AD 具體病因尚未完全闡明。目前延緩患者病情的制藥思路，主要是針對(duì)其明確的病理特征，即 AD 患者的大腦出現(xiàn) β 淀粉樣蛋白斑塊沉積、tau 蛋白異常磷酸化和神經(jīng)纖維纏結(jié)形成。

Donanemab 的上市之路，從側(cè)面充分體現(xiàn)了 AD 病因和發(fā)病機(jī)制爭(zhēng)議的曠日持久。

早在 2021 年 1 月，禮來(lái)公司就已宣布順利地完成 II 期臨床試驗(yàn) 。當(dāng)年 10 月，禮來(lái)公司宣布已基于上述研究結(jié)果啟動(dòng)了 Donanemab 用于早期阿爾茨海默病加速批準(zhǔn)的滾動(dòng)程序。

圖源：資料 3

然而到了 2023 年 1 月，F(xiàn)DA 突然表示「提交中提供的至少 12 個(gè)月藥物暴露數(shù)據(jù)的患者數(shù)量有限」，需提供至少 100 名患者數(shù)據(jù)。

于是，禮來(lái)在 4 個(gè)月后完成了上述 III 期臨床試驗(yàn)，并再次遞交上市申請(qǐng)。

按原計(jì)劃，F(xiàn)DA 將在 2024 年一季度審議決定，但由于「若干核心問(wèn)題還需討論」，F(xiàn)DA 表示還需召開(kāi)專門委員會(huì)會(huì)議。

彼時(shí)業(yè)內(nèi)人士透露，F(xiàn)DA 要求禮來(lái)公司收集提前終止臨床試驗(yàn)受試者的存活狀況，于是此后安全數(shù)據(jù)有了更新：Donanemab 組和安慰劑組的死亡率分別從 1.8% 和 1.2% 更新為 2.0% 和 1.7%

圖源：資料 4

與其他同類藥物類似，淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常 (ARIA）為重要的不良事件，在 Donanemab 組比安慰劑組更高（31.4% vs 13.6%）。Donanemab 組中 1.6% 患者因 AIRA 導(dǎo)致嚴(yán)重后果，且 III 期臨床試驗(yàn)中有 3 例死亡發(fā)生在嚴(yán)重的 AIRA 之后。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間 6 月 10 日，F(xiàn)DA 獨(dú)立科學(xué)顧問(wèn)委員進(jìn)行終于進(jìn)行了投票。委員會(huì)以 11:0 的票數(shù)一致投票通過(guò)，認(rèn)為當(dāng)前證據(jù)足夠表明該藥有效、該藥益處大于風(fēng)險(xiǎn)。

圖源：美國(guó) FDA

對(duì)于 ARIA，F(xiàn)DA 選擇標(biāo)注黑框警告。與雜合子和非攜帶者相比，ApoE ε4 純合子患者的 ARIA 發(fā)病率更高。在開(kāi)始治療之前，應(yīng)進(jìn)行 ApoE ε4 狀態(tài)檢測(cè)，評(píng)估 ARIA 的風(fēng)險(xiǎn)。

國(guó)內(nèi)獲批，患者多了一種選擇

在美獲批之后，對(duì)于使用淀粉樣斑塊這一生物標(biāo)志物，而非臨床癥狀作為終點(diǎn)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA 是否應(yīng)該接受其作為上市依據(jù)，這一爭(zhēng)論一直未能平息。

但爭(zhēng)論歸爭(zhēng)論，全球 AD 患者都迫切需要延緩病情的手段，這也是全球各國(guó)審評(píng)機(jī)構(gòu)陸續(xù)選擇支持 AD 新藥上市的核心原因。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰教授認(rèn)為，近年來(lái)陸續(xù)上市了兩款新藥，這是 AD 領(lǐng)域，尤其是 Aβ 靶向的疾病修飾治療領(lǐng)域的重要突破。

同為 AD 新藥，衛(wèi)材的侖卡奈單抗于今年 1 月進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，每年治療費(fèi)用約 18 萬(wàn)元。在衛(wèi)材的 2024 財(cái)年一季度財(cái)報(bào)中，中國(guó)市場(chǎng)的貢獻(xiàn)已經(jīng)被提及，在正式進(jìn)入終端渠道前，就為侖卡奈單抗創(chuàng)造了 100 萬(wàn)美元的銷售額。

據(jù)衛(wèi)材估算，到 2032 年中國(guó)可能成為僅次于美國(guó)的第二大市場(chǎng)，屆時(shí)全球使用該藥的患者可達(dá) 332 萬(wàn)，中國(guó)患者的比例將激增到 28%，中國(guó)區(qū)銷售額占比可漲至 13%，約合人民幣 82 億元 [5]。

這一預(yù)期，充分說(shuō)明了患者對(duì) AD 藥物的迫切需求，Donanemab 獲批后，勢(shì)必也將成為這一市場(chǎng)的有力競(jìng)爭(zhēng)者。

目前，Donanemab 的定價(jià)為 695.65 美元/瓶（約合人民幣 5067 元/瓶），按此計(jì)算 1 年治療費(fèi)用約合 23 萬(wàn)元人民幣。按照同類藥品定價(jià)規(guī)律，國(guó)內(nèi)上市價(jià)格可能會(huì)有所下調(diào)。

圖源：禮來(lái)

對(duì)于 Donanemab 此番國(guó)內(nèi)上市，郁金泰教授表示期待：「對(duì)我國(guó)早期 AD 患者而言，這是多了一種能顯著延緩他們的疾病進(jìn)程的全新選擇。Donanemab 每月僅使用一次，不僅豐富了現(xiàn)有 Aβ 靶向療法的藥物種類，還為患者及其家屬提供了較高的便利性。」

「臨床醫(yī)生和患者應(yīng)密切關(guān)注這一動(dòng)態(tài)，以為早期 AD 患者爭(zhēng)取最佳治療窗口期?！?/p>

策劃：云也｜監(jiān)制：islay

參考資料：

[1]Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(6):512–527. doi:10.1001/jama.2023.13239

[2]Becker RE, Greig NH. Increasing the success rate for Alzheimer's disease drug discovery and development. Expert Opin Drug Discov. 2012;7(4):367-370. doi:10.1517/17460441.2012.672409.

[3]Mintun MA, Lo AC, Duggan Evans C, Wessels AM, Ardayfio PA, Andersen SW, Shcherbinin S, Sparks J, Sims JR, Brys M, Apostolova LG, Salloway SP, Skovronsky DM. Donanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2021 May 6;384(18):1691-1704. doi: 10.1056/NEJMoa2100708. Epub 2021 Mar 13. PMID: 33720637.

[4]https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/updated-public-participation-information-june-10-2024-meeting-peripheral-and-central-nervous-system

[5]衛(wèi)材一季度財(cái)報(bào)

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