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絲氨酸變脂肪？張昭悅等揭示肝臟脂肪合成新途徑

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月25日 09:19

責(zé)編 | 兮

#肥胖#

脂肪合成是遠(yuǎn)古人類祖先將碳水化合物和蛋白質(zhì)變成脂肪并長(zhǎng)期儲(chǔ)存的重要代謝途徑，用以度過(guò)食物短缺并具有深遠(yuǎn)的進(jìn)化意義。然而在現(xiàn)代生活中，過(guò)剩的營(yíng)養(yǎng)和高能量的飲食結(jié)構(gòu)導(dǎo)致體內(nèi)過(guò)量的脂肪合成和累積，最終可能引發(fā)脂肪肝，肥胖癥和糖尿病等代謝疾病【1】，威脅人類健康。因此，關(guān)于脂肪合成的研究不僅能增進(jìn)人類對(duì)新陳代謝的理解，而且對(duì)于預(yù)防治療代謝病方面意義重大。

生物細(xì)胞合成脂肪需要兩種基本的原料：提供碳架的乙酰輔酶A (acetyl-CoA) 以及提供還原力的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH)。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為碳水化合物（葡萄糖）是脂肪合成的直接原料供應(yīng)者，大部分葡萄糖在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)糖酵解（glycolysis）和三羧酸循環(huán)（TCA）提供乙酰輔酶A，而少部分葡萄糖通過(guò)氧化磷酸戊糖途徑 (oxidative pentose phosphate pathway，oxPPP) 反應(yīng)提供還原力NADPH【2,3】。

近日，來(lái)自普林斯頓大學(xué)Joshua. D. Rabinowitz組的研究人員（第一作者為張昭悅博士，共同第一作者為Tara TeSlaa博士）在 Nature Metabolism發(fā)表了題為Serine Catabolism Generates Liver NADPH and Supports Hepatic Lipogenesis 的文章，揭示了肝臟中絲氨酸分解代謝通路提供了大量NADPH用于脂肪合成，而抑制該通路可以減少肝臟脂肪的異常合成和累積。這一研究有望為非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）的治療提供新思路。

哺乳動(dòng)物體內(nèi)有多少脂肪是通過(guò)合成而來(lái)？由那些器官合成而來(lái)？長(zhǎng)時(shí)間的氘水標(biāo)記活體小鼠（兩種性別）實(shí)驗(yàn)表明：小鼠體內(nèi)的脂肪僅主要由四種脂肪酸（C16:0, C18:0, C18:1, C18:2）構(gòu)成，而其中脂肪合成提供了50%以上的飽和脂肪酸 (C16:0，C18:0)。為了進(jìn)一步確認(rèn)負(fù)責(zé)合成脂肪的器官，研究者進(jìn)行了短時(shí)間（12小時(shí)進(jìn)食階段）活體氘水靜脈輸注標(biāo)記實(shí)驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在生理?xiàng)l件下健康小鼠的肝臟(liver)和褐色脂肪組織(brown adipose tissue)的脂肪合成速率最快。

接下來(lái)，研究人員系統(tǒng)地分析了肝臟和褐色脂肪組織用于合成脂肪的碳骨架以及還原力的直接來(lái)源。研究人員首先發(fā)展了活體13C代謝物靜脈輸注和定量分析的方式，通過(guò)輸注13C標(biāo)記的六種主要的代謝物（葡萄糖，乳酸，醋酸，谷氨酸，丙氨酸和檸檬酸），發(fā)現(xiàn)肝臟和褐色脂肪組織進(jìn)行脂肪合成的碳源大不相同。褐色脂肪組織直接使用大量的葡萄糖合成脂肪，符合傳統(tǒng)認(rèn)知。然而肝臟卻利用乳酸和醋酸這兩種代謝物來(lái)進(jìn)行脂肪儲(chǔ)存。這一結(jié)果與之前的研究【4】一致，均反映了醋酸在肝臟脂肪合成中的重要作用，同時(shí)定量地證明了乳酸是小鼠脂肪合成的主要直接碳源。

NADPH在脂肪合成中提供還原力，負(fù)責(zé)連接二碳單位形成長(zhǎng)鏈。但是長(zhǎng)久以來(lái)， NADPH不穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)為其定量研究造成了困難，活體哺乳動(dòng)物中的研究更為少見(jiàn)。本文研究者開(kāi)發(fā)了活體氘標(biāo)記的實(shí)驗(yàn)技術(shù)和分析方法，實(shí)現(xiàn)了對(duì)活體小鼠中用于合成脂肪的NADPH來(lái)源的直接測(cè)量和分析。研究者首先對(duì)氧化磷酸化在脂肪合成中的貢獻(xiàn)進(jìn)行了分析。一位氘標(biāo)記的葡萄糖輸注的結(jié)果顯示，褐色脂肪組織使用氧化磷酸戊糖途徑來(lái)產(chǎn)生NADPH, 而肝臟中這一代謝通路的貢獻(xiàn)并不顯著。為進(jìn)一步驗(yàn)證這一挑戰(zhàn)傳統(tǒng)觀點(diǎn)的結(jié)論，研究人員分離出小鼠的原代肝細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)和標(biāo)記實(shí)驗(yàn)。氘代葡萄糖和放射性葡萄糖的細(xì)胞標(biāo)記實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，正常生理?xiàng)l件下的原代肝細(xì)胞中氧化磷酸戊糖途徑貢獻(xiàn)的NADPH較低, 與活體小鼠中的結(jié)論一致。

那么，肝臟細(xì)胞中的NADPH 源自哪里？研究人員發(fā)現(xiàn)氘代絲氨酸可以選擇性地標(biāo)記原代肝細(xì)胞和肝臟中的NADPH和脂肪。為了進(jìn)一步證實(shí)這一結(jié)論，研究者進(jìn)行了四種不同濃度的氘代絲氨酸靜脈輸注實(shí)驗(yàn)，在小鼠的肝臟中均觀察到NADPH和脂肪的氘標(biāo)記，確證了絲氨酸分解在肝臟脂肪合成中起著重要的作用。絲氨酸代謝產(chǎn)生NADPH來(lái)合成脂肪的第一步是通過(guò)絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶 (SHMT1)。為了調(diào)控絲氨酸分解，研究者對(duì)活體小鼠SHMT1進(jìn)行了敲除和小分子抑制【5,6】。結(jié)果顯示，通過(guò)抑制SHMT1活性可以減少絲氨酸分解，從而降低絲氨酸進(jìn)入肝臟脂肪，并且減低肝臟脂肪的合成速率。以上數(shù)據(jù)不但證明了肝臟絲氨酸分解參與脂肪合成，而且說(shuō)明抑制這一通路對(duì)于肝臟的脂肪合成有選擇性的抑制作用，有可能抑制脂肪肝的發(fā)展。

非酒精性脂肪肝是一種由于脂肪在肝臟中異常累積導(dǎo)致的代謝疾病，影響了數(shù)以萬(wàn)計(jì)的病人【7】。肝臟內(nèi)部異常增加的脂肪合成被認(rèn)為是非酒精性脂肪肝的一種致病機(jī)理。研究人員為了探究抑制絲氨酸分解對(duì)于脂肪肝的影響，首先對(duì)小鼠進(jìn)行20%蔗糖水溶液喂養(yǎng)，用以模仿人類患者由于飲用過(guò)量含糖飲料而導(dǎo)致的脂肪肝。四周后，氘水和氘代絲氨酸的標(biāo)記和分析結(jié)果顯示，糖水喂養(yǎng)的小鼠肝臟中的脂肪合成相對(duì)對(duì)照組增加兩倍以上，同時(shí)絲氨酸分解依然提供主要的還原力。對(duì)此，研究者給實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組小鼠使用SHMT1抑制劑，經(jīng)過(guò)36小時(shí)的治療，小鼠肝臟中的脂肪合成速率和三羧酸甘油含量都有了顯著的降低，證明了抑制絲氨酸分解有助于抑制肝臟異常脂肪合成和累積，緩解脂肪肝的發(fā)展。

綜上所述，這篇文章開(kāi)發(fā)了基于13C和2H同位素示蹤的活體生物靜脈輸注技術(shù)和分析方法，對(duì)哺乳動(dòng)物的脂肪合成的碳骨架以及還原力的來(lái)源進(jìn)行了系統(tǒng)定量的分析，發(fā)現(xiàn)了褐色脂肪組織和肝臟組織使用不同的代謝通路和代謝原料支持脂肪合成，更為重要的是發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了絲氨酸分解在肝臟脂肪合成中的重要作用。這項(xiàng)工作為器官特異性的代謝特征提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)，同時(shí)為非酒精性脂肪肝的治療提供了新思路。

原文鏈接

https://www.nature.com/articles/s42255-021-00487-4

參考文獻(xiàn)

1. Bence KK, Birnbaum MJ. Metabolic drivers of non-alcoholic fatty liver disease. Mol Metab. Dec2020:101143. doi:10.1016/j.molmet.2020.101143

2. Clark DG, Rognstad R, Katz J. Lipogenesis in rat hepatocytes. J Biol Chem. Apr1974;249(7):2028-36.

3. PASELK R. PRINCIPLES OF BIOCHEMISTRY - LEHNINGER,AL. Book Review. Journal of Chemical Education. 1983 1983;60(7):A201-A202.

4. Zhao S, Jang C, Liu J, et al. Dietary fructose feeds hepatic lipogenesis via microbiota-derived acetate. Nature. 03 2020;579(7800):586-591. doi:10.1038/s41586-020-2101-7

5. Beaudin AE, Abarinov EV, Noden DM, et al. Shmt1 and de novo thymidylate biosynthesis underlie folate-responsive neural tube defects in mice. Am J Clin Nutr. Apr2011;93(4):789-98. doi:10.3945/ajcn.110.002766

6. Ducker GS, Ghergurovich JM, Mainolfi N, et al. Human SHMT inhibitors reveal defective glycine import as a targetable metabolic vulnerability of diffuse large B-cell lymphoma.Proc Natl Acad Sci U S A. 10 2017;114(43):11404-11409. doi:10.1073/pnas.1706617114

7. Alwahsh SM, Gebhardt R. Dietary fructose as a risk factor for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Arch Toxicol. Apr2017;91(4):1545-1563. doi:10.1007/s00204-016-1892-7