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【科學(xué)普及】阿爾茨海默病：大腦究竟發(fā)生了什么？

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月25日 22:01

原創(chuàng) 李若凡、饒艷霞細(xì)胞世界

圖源：https://leighbrainandspine.com/brain-based-conditions/alzheimers-disease/

“讓我們談?wù)劙V呆?！?/p>

這個(gè)看似突兀的邀請(qǐng)，其實(shí)是今年“世界阿爾茨海默病月”的主題——國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)將每年9月定為世界阿爾茨海默病月，并將每年的9月21日定為世界阿爾茨海默病日。

談?wù)劙V呆，能讓人們更加認(rèn)識(shí)到將癡呆視為一種疾病的重要性，直面圍繞著癡呆的恥辱感。

阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD），又被稱為“老年癡呆”“腦退化癥”，是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，占癡呆的60%-80%。患者的思維、記憶、認(rèn)知，情緒和行為均受到嚴(yán)重影響。在疾病早期，最常見的癥狀是記憶力下降。患者可能會(huì)不記得物品擺放的位置，不記得自己做過(guò)的事情。這些細(xì)微的變化容易被患者和家屬忽視。隨后，疾病會(huì)進(jìn)展到中期階段并持續(xù)多年。除了記憶力進(jìn)一步下降，比如忘記重要的事情和過(guò)往歷史、對(duì)時(shí)間及位置的認(rèn)知出現(xiàn)錯(cuò)誤，還會(huì)出現(xiàn)憤怒、焦慮等情緒改變。在疾病的最后階段，患者已無(wú)法和他人正常交流，性格大變，且生活不能自理。阿爾茨海默病臨床前階段和前驅(qū)期可長(zhǎng)達(dá)20年，在癥狀出現(xiàn)后，臨床病程常常持續(xù)5-12年，在最后階段容易發(fā)生嚴(yán)重的感染。

歷史與現(xiàn)狀

1901年，在法蘭克福庇護(hù)所（類似精神病院的大型國(guó)有照護(hù)機(jī)構(gòu)）工作的德國(guó)醫(yī)生Alois Alzheimer認(rèn)真地觀察著一位叫做Auguste Deter的病人。當(dāng)時(shí)的他，也許想不到這次會(huì)面將影響此后全球老年精神病學(xué)的發(fā)展。

圖1. Alzheimer（左）和Auguste（右）

圖源：Wikipedia

這位51歲的女性數(shù)年前出現(xiàn)了古怪的癥狀：難以解釋的遺忘、妄想、情緒改變。Alzheimer醫(yī)生詢問(wèn)了她很多問(wèn)題，但溝通困難。Auguste顯然出現(xiàn)了認(rèn)知和情緒的損傷，她甚至?xí)羝渌∪?。Alzheimer深感好奇，因?yàn)檫@種認(rèn)知退化以往都在更年老的病人身上出現(xiàn)，而Auguste發(fā)病時(shí)僅四十多歲。1906年4月，Auguste死于嚴(yán)重的感染。Alzheimer醫(yī)生對(duì)她的大腦標(biāo)本進(jìn)行染色，觀察到了老年斑（amyloid plaques）和神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles, NFTs），這后來(lái)成為了阿爾茨海默病的病理學(xué)標(biāo)志。

1906年，Alzheimer醫(yī)生在一次會(huì)議上首次公開討論了他對(duì)“早老性癡呆”（presenile dementia）的發(fā)現(xiàn)。

如今，全球有超過(guò)5200萬(wàn)人正在遭受癡呆的痛苦，其中60%-70%是阿爾茨海默病患者。據(jù)估計(jì)，到2030年全世界范圍內(nèi)癡呆患者總數(shù)將達(dá)8200萬(wàn)，到2050年將達(dá)到1.52億。在中國(guó)，超過(guò)1000萬(wàn)人被診斷為癡呆，位居全球第一。阿爾茨海默病給社會(huì)和家庭造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

阿爾茨海默病如何影響大腦？

我們的大腦包含1000億個(gè)神經(jīng)細(xì)胞，100萬(wàn)億個(gè)突觸，還有數(shù)十種神經(jīng)遞質(zhì)。在阿爾茨海默病病人的大腦中，不僅神經(jīng)元受到損傷，而且神經(jīng)遞質(zhì)的活性和突觸的功能也受到了破壞。隨著病程進(jìn)展，病人的大腦顯著縮小，大腦各方面的功能也明顯下降。在顯微鏡下，我們可以清楚地觀察到當(dāng)年Alzheimer醫(yī)生發(fā)現(xiàn)的斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)。這些物質(zhì)可能干擾了神經(jīng)元間的相互作用，并阻礙大腦中的物質(zhì)運(yùn)輸。這些異常通常首先在額葉和顳葉中被發(fā)現(xiàn)，隨后逐漸發(fā)展到大腦的其他區(qū)域。

圖2. 正常人的大腦（左）與阿爾茨海默病患者的大腦（右）

圖源：Alzheimer’s Association

什么導(dǎo)致了阿爾茨海默??？

數(shù)十年來(lái)，人們對(duì)于阿爾茨海默病的研究不斷深入。目前雖然還沒有確鑿的理論能解釋它，但已經(jīng)形式了多種假說(shuō)：

Aβ假說(shuō)

β淀粉樣蛋白（Aβ）是一種神經(jīng)毒性蛋白，長(zhǎng)期被視為導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡和繼發(fā)性認(rèn)知障礙的罪魁禍?zhǔn)住?985年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白是神經(jīng)病變斑塊的主要成分。Hardy和Higgins在1992年提出了淀粉樣級(jí)聯(lián)假說(shuō)，認(rèn)為Aβ在腦內(nèi)的沉積是阿爾茨海默病發(fā)病的起始步驟，隨后導(dǎo)致tau沉積、神經(jīng)元和突觸的丟失和認(rèn)知能力的下降。

Aβ是由一種被稱為淀粉樣前體蛋白（APP）的大蛋白結(jié)構(gòu)水解裂解而來(lái)。APP的激活導(dǎo)致其碎裂，隨后發(fā)生一系列反應(yīng)，形成低聚物、纖維、斑塊等。隨著腦內(nèi)Aβ進(jìn)行性積聚，腦內(nèi)形成并且沉積了老年斑塊，隨后發(fā)生復(fù)雜的級(jí)聯(lián)事件，如炎癥反應(yīng)、小膠質(zhì)細(xì)胞活化、細(xì)胞因子釋放和星形細(xì)胞增多，進(jìn)而導(dǎo)致進(jìn)行性神經(jīng)炎性損傷、神經(jīng)元缺陷和認(rèn)知功能障礙。

圖3：Aβ和神經(jīng)元

Tau假說(shuō)

Tau蛋白，即微管相關(guān)蛋白，是一組由6種蛋白異構(gòu)體組成的可溶性蛋白質(zhì)。正常情況下，這些tau蛋白主要以磷酸化形式存在于軸突膜中，在微管的穩(wěn)定性中起著重要作用，而微管是維持細(xì)胞完整性的重要因素之一。神經(jīng)元中高磷酸化tau蛋白的積累導(dǎo)致神經(jīng)原纖維變性。目前有假說(shuō)認(rèn)為，大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活導(dǎo)致了腦內(nèi)炎癥反應(yīng)和tau的高磷酸化。聚集的、高磷酸化的tau形式可能通過(guò)形成不溶解的神經(jīng)纖維纏結(jié)，緊密相連，并在腦內(nèi)擴(kuò)散。阿爾茨海默病患者的認(rèn)知能力下降和神經(jīng)退行性變可能是由tau病理學(xué)的發(fā)生和傳播所驅(qū)動(dòng)的。

ApoE假說(shuō)

ApoE是一種載脂蛋白，其主要功能是作為脂蛋白顆粒中的脂質(zhì)結(jié)合蛋白，參與脂質(zhì)向靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)運(yùn)和傳遞。ApoE可以促進(jìn)Aβ的形成和纖維化，同時(shí)阻礙Aβ從腦實(shí)質(zhì)清除；也可以通過(guò)促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞增生和炎性因子釋放，導(dǎo)致tau蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)退行性變加重。ApoE還可以影響神經(jīng)元和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)、損害血腦屏障的功能等等，在阿爾茨海默病的病理生理學(xué)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。其中，APOE4是遲發(fā)性阿爾茨海默病（LOAD）的最強(qiáng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子。

除了以上三個(gè)假說(shuō)，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)免疫、氧化應(yīng)激、穩(wěn)態(tài)失調(diào)、乙酰膽堿（ACh）水平下降等都被認(rèn)為參與了阿爾茨海默病的分子發(fā)病機(jī)制。截至目前，阿爾茨海默病的確切病因仍缺乏定論，但從前人的大量研究可以推斷，阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展更可能是多因素導(dǎo)致的。

治療與預(yù)防

迄今為止，還沒有確證的療法可以中斷或逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病。針對(duì)阿爾茨海默病認(rèn)知下降的治療藥物主要有多奈哌齊、艾斯能、美金剛、加蘭他敏，均有助于延緩阿爾茨海默病進(jìn)展。

已知的是，積極的預(yù)防和干預(yù)能夠有效延緩疾病的病程。最近，柳葉刀（The Lancet）提出了九條建議：

1. 從40歲左右開始，維持收縮壓在130mmHg以下；

2. 鼓勵(lì)使用助聽器治療聽力損失，并通過(guò)保護(hù)耳朵免受高噪音的影響來(lái)減少聽力損失；

3. 減少暴露于空氣污染和二手煙之中；

4. 防止頭部受傷；

5. 防止過(guò)量飲酒；

6. 戒煙；

7. 普及中小學(xué)教育；

8. 保持積極的生活態(tài)度；

9. 控制肥胖和糖尿病。

因此，我們應(yīng)鼓勵(lì)老年人形成健康的生活方式，控制體重，避免“三高”，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)及時(shí)到醫(yī)院就診并接受干預(yù)。在社會(huì)層面上，則應(yīng)該注重AD相關(guān)知識(shí)的普及和教育，預(yù)防患者受傷害或走失，創(chuàng)造安全的照護(hù)環(huán)境。此外，也要支持和尊重患者的情感，維護(hù)他們的基本權(quán)利，讓他們免遭受歧視——記憶或會(huì)碎裂流逝，生命之花或會(huì)趨于凋零，但同樣應(yīng)當(dāng)獲得守護(hù)。

作者&指導(dǎo)老師簡(jiǎn)介

作者簡(jiǎn)介：

李若凡上海市精神衛(wèi)生中心，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士研究生。

饒艷霞上海市精神衛(wèi)生中心，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后。

指導(dǎo)老師簡(jiǎn)介：

袁逖飛上海市精神衛(wèi)生中心教授、研究員，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生導(dǎo)師。

李霞上海市精神衛(wèi)生中心老年科主任醫(yī)師，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生導(dǎo)師。