2017-05-05 基因小生 醫(yī)之道

年輕人，甚至是王德順、楊冪伯父這樣的健康老人，可以通過經(jīng)常運(yùn)動來保持良好的身體狀態(tài)。但是極高齡老人、肥胖者或行動能力受限的人，很可能已經(jīng)享受不到有氧運(yùn)動的好處。

年輕人，甚至是王德順、楊冪伯父這樣的健康老人，可以通過經(jīng)常運(yùn)動來保持良好的身體狀態(tài)。但是極高齡老人、肥胖者或行動能力受限的人，很可能已經(jīng)享受不到有氧運(yùn)動的好處。

既往的工作已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了跑步觸發(fā)的基因通路，在此基礎(chǔ)上，Salk研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了用化學(xué)物質(zhì)在久坐的小鼠中完全激活該途徑的方法，可以模擬運(yùn)動的有益作用，包括增加脂肪燃燒、增強(qiáng)耐力。該研究2017年5月2日發(fā)表于《細(xì)胞代謝》雜志，不僅加深了對有氧耐力的認(rèn)識，而且為心臟病、肺部疾病、2型糖尿病或其他健康方面受限人士提供了通過藥物獲益的希望。

“眾所周知，人們可以通過鍛煉來提高有氧耐力?！蓖ㄓ嵶髡摺⒒羧A德？休斯醫(yī)學(xué)研究所兼Salk研究所研究員Ronald Evans說，“我們的問題是：耐力的作用機(jī)制是怎樣的？如果我們真正了解了這個科學(xué)原理，我們可以用藥物來替代鍛煉嗎？”

發(fā)展耐力意味著能夠持續(xù)進(jìn)行更長時間的有氧活動。隨著人們變得更加健壯，他們的肌肉從燃燒碳水化合物（葡萄糖）轉(zhuǎn)變?yōu)槿紵?。所以研究人員認(rèn)為耐力可以讓身體增強(qiáng)燃燒脂肪的能力，不過這個過程的細(xì)節(jié)仍不清楚。Evans實(shí)驗(yàn)室以前在PPAR delta（PPARD）基因方面的工作提供了有趣的線索：小鼠被基因工程化，以永久激活PPARD基因，于是這些小鼠就成了長跑小能手，它們對體重增加有抵抗力，對胰島素具有高反應(yīng)性——所有這些屬性都與健壯的體格有關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一種叫做GW1516（GW）的化合物能過同樣激活PPARD，從而在正常小鼠中復(fù)制了在基因工程小鼠中觀察到的體重控制和胰島素反應(yīng)性。然而，GW不會影響耐力（小鼠可以跑多久的能力），除非加上每天運(yùn)動，否則無法用它代替運(yùn)動。

在這項(xiàng)最新研究中，Salk研究所團(tuán)隊(duì)給正常小鼠更高劑量的GW，持續(xù)更長時間（以前是4周，這次是8周）。接受這種化合物的小鼠和通常不久坐的小鼠，都經(jīng)過跑步機(jī)測試，看它們可以跑多久，直到力竭。

對照組中的小鼠可以在力竭前奔跑160分鐘左右。然而，使用藥物的小鼠能跑270分鐘左右——時間延長了約70％。對于兩組小鼠，力竭都發(fā)生于血糖（葡萄糖）下降到70mg/dl左右時，提示低血糖水平是造成疲勞的原因。

為了了解在分子水平上發(fā)生了什么，研究團(tuán)隊(duì)比較了小鼠主要肌肉中的基因表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)了給藥后表達(dá)發(fā)生改變的975個基因，無論抑制還是增強(qiáng)。表達(dá)增加的是調(diào)控脂肪分解和燃燒的基因。令人驚訝的是，被抑制的基因與碳水化合物的分解供能有關(guān)。這意味著PPARD途徑可以防止糖在運(yùn)動過程中成為肌肉中的能量來源，可能是為了保護(hù)大腦中的糖。激活脂肪燃燒比碳水化合物燃燒需要的時間較長，這就是為什么身體通常使用葡萄糖，除非有一個原因使它不得不放棄使用葡萄糖——比如為了在高能量消耗期間維持大腦功能。雖然肌肉既可以燃燒糖也可以燃燒脂肪，但大腦更喜歡糖，這就解釋了為什么達(dá)到極限狀態(tài)的跑步者在葡萄糖供應(yīng)耗盡時會感到身體和精神上的雙重疲勞。

“這項(xiàng)研究顯示，脂肪燃燒不僅是耐力的驅(qū)動力，更是以保存葡萄糖為目的的代償機(jī)制。”Salk研究所高級科學(xué)家、該論文的共同通訊作者M(jìn)ichael Downes說，“PPARD通路抑制肌肉中所有的糖代謝相關(guān)點(diǎn)，所以葡萄糖可以重新分配給大腦，從而保護(hù)大腦功能?！?/p>

有趣的是，使用這種“運(yùn)動藥物”的小鼠肌肉沒有表現(xiàn)出通常伴隨有氧健身的生理變化：額外的線粒體、更多的血管，以及肌肉纖維從燃燒糖向燃燒脂肪的類型轉(zhuǎn)變。這說明有氧耐力的促進(jìn)不是只能通過這些變化；也可以通過對基因通路的化學(xué)活化來實(shí)現(xiàn)。除了耐力增加之外，接受藥物的小鼠與不接受藥物的小鼠相比，抵抗體重增加的能力和對胰島素的反應(yīng)更強(qiáng)。

“運(yùn)動能激活PPARD通路，但我們的研究顯示，不通過沒有機(jī)械鍛煉也能達(dá)到。這意味著你可以將耐力提升到跟經(jīng)常鍛煉的人相同的水平，而不需要真的去運(yùn)動。”Salk研究所助理研究員、論文第一作者Weiwei Fan說。

當(dāng)然，目前該實(shí)驗(yàn)室的研究還只是在小鼠中，還不能馬上用到人身上，但制藥公司也有興趣利用該研究成果來開發(fā)人類的臨床試驗(yàn)。研究團(tuán)隊(duì)可以設(shè)想一些基于GW的處方藥治療應(yīng)用：從增加肥胖者或2型糖尿病患者的脂肪燃燒，到改善手術(shù)前后患者的體能。

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