抗病毒新型生物技術(shù)及防治策略的研究    

       傳染性疾病是我國(guó)公共衛(wèi)生系統(tǒng)面對(duì)的重大挑戰(zhàn)，特別是艾滋病，乙型肝炎等重大傳染病僅依靠常規(guī)的抗病毒藥物還不能完全治愈，以艾滋(AIDS)為代表的病毒持續(xù)性感染及其相關(guān)疾病的治療仍是國(guó)際難題，造成的持續(xù)性感染給人民健康與社會(huì)發(fā)展都帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。而且近年來(lái)H7N9與H1N1高致病性流感病毒、SARS冠狀病毒、MERS冠狀病毒、埃博拉病毒等新發(fā)突發(fā)傳染病來(lái)勢(shì)兇猛，既缺乏高效抗病毒藥物進(jìn)行臨床救治，也缺乏高效疫苗進(jìn)行提前預(yù)防，給我國(guó)公共衛(wèi)生安全帶來(lái)極大的挑戰(zhàn)。隨著科學(xué)的發(fā)展，生物醫(yī)學(xué)技術(shù)如治療性疫苗、廣譜中和抗體庫(kù)儲(chǔ)備、免疫細(xì)胞治療等，因其可有效遏制病原體在宿主體內(nèi)的繁殖、修復(fù)病原體造成的免疫病理?yè)p傷，激活宿主自身的免疫應(yīng)答，為治愈重大慢性感染性疾病，及時(shí)有效應(yīng)對(duì)新發(fā)突發(fā)傳染病帶來(lái)新的希望。常規(guī)的醫(yī)療手段對(duì)病毒持續(xù)性感染導(dǎo)致的疾病難以達(dá)到理想的治療效果，而治療性疫苗和免疫聯(lián)合治療等策略為治療突破提供了重要思路，成為國(guó)際醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

1. HIV-1的功能性治愈策略研究

       抗人類(lèi)獲得性免疫缺陷病毒I型（HIV-1）藥物，包括逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，蛋白酶抑制劑等，只能暫時(shí)抑制病毒的復(fù)制，對(duì)于整合在宿主基因組形成潛伏感染的病毒則無(wú)法發(fā)揮作用，所以治療艾滋病需要終身用藥，一旦停藥，體內(nèi)的HIV-1病毒量將會(huì)快速反彈。因此，2012年的世界艾滋病大會(huì)將“治愈艾滋病”列為未來(lái)人類(lèi)防治艾滋病的最重要目標(biāo)之一。HIV-1的免疫干預(yù)策略便引入了功能性治愈的理念。該領(lǐng)域的研究也成為了當(dāng)前國(guó)際生命科學(xué)研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)和前沿。本實(shí)驗(yàn)室的研究方向如下：

     （i）特異性治療性疫苗的研究。治療性疫苗是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的機(jī)體中，通過(guò)誘導(dǎo)特異性的免疫應(yīng)答，達(dá)到治療或防止疾病惡化的天然、人工合成或用基因重組技術(shù)表達(dá)的產(chǎn)品或制品。通過(guò)優(yōu)化疫苗設(shè)計(jì)而誘導(dǎo)產(chǎn)生廣譜中和抗體（只在少數(shù)HIV-1患者體內(nèi)產(chǎn)生）治愈策略研究。

     （ii）新型細(xì)胞免疫療法以達(dá)到長(zhǎng)期的功能性治愈效果的策略研究。隨著現(xiàn)代免疫學(xué)的發(fā)展，科學(xué)界更加認(rèn)識(shí)到人體的免疫系統(tǒng)包括免疫細(xì)胞和免疫分子等的重要性，其對(duì)于一些重大疾病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn)及消退都有著密切的聯(lián)系。免疫療法更是除了手術(shù)、放療、化療等治療手段外，一種重要的治療甚至治愈策略。近幾年來(lái)，免疫治療領(lǐng)域取得了多項(xiàng)突破，而AIDS免疫治療也成為了當(dāng)前生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)研究的最前沿和熱點(diǎn)之一。

     （iii）單克隆抗體藥物的研究：?jiǎn)慰寺】贵w作為靶向藥物具有特異性強(qiáng)、療效顯著及毒性低的特點(diǎn)，被譽(yù)為“魔法子彈”，成為免疫治療的重要組成部分。本實(shí)驗(yàn)室主要以重大感染疾病AIDS的病原微生物靶點(diǎn)進(jìn)行重點(diǎn)攻關(guān)，尋找和開(kāi)發(fā)一系列新靶點(diǎn)。

     （iiii）目前發(fā)展出的一種清除潛伏病毒庫(kù)的新策略為：“懾殺”（Shock and Kill），即激活潛伏病毒的復(fù)制及其基因表達(dá)，然后通過(guò)結(jié)合自身免疫系統(tǒng)或HAART等方法將激活的病毒及其宿主細(xì)胞殺滅。該策略也被國(guó)際學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)為是現(xiàn)階段最有潛力的治愈方案之一，為病毒庫(kù)的清除開(kāi)辟了新的思路。我們研究的主要內(nèi)容圍繞尋找高效、安全、可行性高的潛伏病毒庫(kù)的激活劑，并在不同模型中檢測(cè)藥物對(duì)潛伏HIV-1的激活效果以及激活新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)與研究開(kāi)展。

2. HIV/AIDS新型防治技術(shù)

       在艾滋病預(yù)防方面，積極開(kāi)展生物預(yù)防技術(shù)和HIV疫苗研究。

       HIV疫苗研究：廣譜性疫苗的設(shè)計(jì)和研究；HIV疫苗在不同動(dòng)物模型中免疫方式策略的研究；疫苗保護(hù)性機(jī)制的免疫反應(yīng)的研究。

       HIV殺微生物劑研究：針對(duì)我國(guó)MSM人群新發(fā)感染顯著上升的疫情特點(diǎn)，主要研究工作內(nèi)容為：開(kāi)展MSM隊(duì)列研究，了解我國(guó)性途徑HIV感染流行株分子特征；開(kāi)發(fā)不同作用機(jī)制的多靶點(diǎn)連環(huán)阻斷HIV感染的新型殺微生物劑；對(duì)殺微生物劑的臨床前有效性與安全性評(píng)價(jià)技術(shù)體系進(jìn)行補(bǔ)充和完善。

3. 抗HIV-1藥物的靶向緩釋系統(tǒng)的研究

       抗HIV-1藥物直接遞送具有一些不足之處，如半衰期短，易產(chǎn)生耐藥性，治療成本高，患者生活質(zhì)量較差等問(wèn)題?；诩{米遞藥技術(shù)的艾滋病藥物的研發(fā)成為研究熱點(diǎn)，越來(lái)越多的納米材料由于其穩(wěn)定性、多功能性和安全性被廣泛的用于生物醫(yī)學(xué)研究。納米技術(shù)不僅可以提高抗 HIV-1 藥物的活性，還能夠改進(jìn)抗病毒藥物遞送的目標(biāo)區(qū)域甚至達(dá)到靶向投遞，并且還具有緩釋控釋效果。我們?cè)诎邢蚓忈屜到y(tǒng)方面開(kāi)展的主要工作有：（i）構(gòu)建HIV-1藥物與納米顆粒的共聚物，共聚物細(xì)胞攝取水平及機(jī)制研究，檢測(cè)體外抗HIV-1活性及作用機(jī)制研究，體內(nèi)體外藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究；（ii）特異性靶向HIV-1膜蛋白的納米緩釋策略研究。期望通過(guò)攜HIV藥物新型靶向緩釋載體的構(gòu)建來(lái)實(shí)現(xiàn)HIV-1膜蛋白的靶向定位，使藥物在HIV-1感染細(xì)胞及HIV-1處進(jìn)行富集，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向釋放并改善HIV-1用藥產(chǎn)生的耐藥性，間接提高HIV-1藥物的半衰期，降低用藥的成本。主要研究?jī)?nèi)容包括，新型載體抗HIV功能檢測(cè)，新型載體抗HIV作用機(jī)制研究等。

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