2月17日，國家藥監(jiān)局藥審中心網(wǎng)站發(fā)布關(guān)于《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告。全文如下。

為指導(dǎo)新型冠狀病毒肺炎抗病毒藥物的科學(xué)研發(fā)和評(píng)價(jià)，提供可供參考的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，藥審中心制定了《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（見附件）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號(hào)）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。

特此通告。

附件：新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）

國家藥監(jiān)局藥審中心

2022年2月8日

《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

一、概述

（一）目的和適用范圍

2019 年底以來的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情波及全球，目前，有效的治療和預(yù)防手段有限,新藥的研發(fā)也成為臨床急需。目前已有眾多防治藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。而新型冠狀病毒肺炎是新出現(xiàn)的病種，與以往病毒性感染既有相似之處，又有不同之處，臨床表現(xiàn)、疾病過程、對治療的反應(yīng)，以及疾病預(yù)后均有其特點(diǎn)。因而，藥物臨床試驗(yàn)如何結(jié)合疾病特點(diǎn)和臨床實(shí)踐進(jìn)行針對性的設(shè)計(jì)，以期在有限的臨床資源中，高效地獲得科學(xué)、規(guī)范、可比的試驗(yàn)結(jié)果，成為重要的問題。

為促進(jìn)新型冠狀病毒肺炎抗病毒藥物研發(fā)，規(guī)范臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，制定本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則適用于抗病毒治療及預(yù)防新型冠狀病毒肺炎的化學(xué)藥物和治療用生物制品（非特異性免疫球蛋白除外）等。

本指導(dǎo)原則對臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)及需要重點(diǎn)關(guān)注的問題進(jìn)行了討論，旨在為新型冠狀病毒肺炎抗病毒藥物的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施和評(píng)價(jià)提供一般性的技術(shù)指導(dǎo)和參考。由于此類藥物的臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn)仍處于探索和發(fā)展階段， 本指導(dǎo)原則也會(huì)隨著這些研究的進(jìn)展而不斷修訂和完善，現(xiàn)階段僅為基于目前認(rèn)識(shí)及疫情控制需要下的考慮。申請人和研究者創(chuàng)新性的設(shè)計(jì)也可與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。

本指導(dǎo)原則的使用應(yīng)遵守我國的相關(guān)法律、法規(guī)和規(guī)章， 并與其他相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則相互參考使用。本指導(dǎo)原則適用 于注冊用臨床試驗(yàn)。

（二）疾病特征

新型冠狀病毒屬于β屬冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，直徑在 60-140nm。具有較強(qiáng)的傳染性，人群普遍易感，主要引起急性呼吸道感染性疾病，最常見的癥狀為發(fā)熱和咳嗽，嚴(yán)重者可引起呼吸窘迫綜合征甚至多器官功能衰竭。其主要傳播途徑為呼吸道飛沫和密切接觸傳播，也存在接觸病毒污染的物品和經(jīng)氣溶膠傳播的可能。傳染源主要是新型冠狀病毒感染的患者和無癥狀感染者。此外，目前全球已報(bào)道有多種新型冠狀病毒變異株的出現(xiàn)，給治療和預(yù)防帶來了更多困難和挑戰(zhàn)。

基于目前流行病學(xué)調(diào)查，潛伏期一般 1-14 天，多為 3-7 天。以發(fā)熱、干咳、乏力為主要表現(xiàn)，部分患者以嗅覺、味覺減退或喪失等為首發(fā)癥狀，少數(shù)患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、結(jié)膜炎、肌痛和腹瀉等癥狀。重癥患者多在發(fā)病一周后出現(xiàn)呼吸困難和（或）低氧血癥，嚴(yán)重者可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙及多器官功能衰竭等。部分重型、危重型患者病程中可為中低熱、甚至無明顯發(fā)熱。多數(shù)患者預(yù)后良好， 少數(shù)患者病情危重，多見于老年人、有慢性基礎(chǔ)疾病者、晚期妊娠和圍產(chǎn)期女性、肥胖人群。

新型冠狀病毒感染包含新型冠狀病毒肺炎及無癥狀感染（沒有臨床癥狀，但病毒學(xué)核酸檢測結(jié)果陽性）。新型冠狀病毒肺炎的臨床分型分為：輕型：臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn)。普通型：具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)。重型：符合下列任何一條：①出現(xiàn)氣促，呼氣頻率≥30 次/分；②靜息狀態(tài)下，吸空氣時(shí)指氧飽和度≤93?；③動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300mmHg；④臨床癥狀進(jìn)行性加重，肺部影像學(xué)顯示 24-48 小時(shí)內(nèi)病灶明顯進(jìn)展>50 。危重型：符合下列任何一條：①出現(xiàn)呼吸衰竭， 且需要機(jī)械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官功能衰竭需ICU 監(jiān)護(hù)治療。

目前臨床上主要為一般支持對癥治療、抗病毒治療、免疫治療等。對于重型和危重型病例，在上述治療的基礎(chǔ)上， 應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，積極防治并發(fā)癥，治療基礎(chǔ)疾病，預(yù)防繼發(fā)感染，及時(shí)進(jìn)行器官功能支持。

二、臨床藥理學(xué)研究

臨床藥理學(xué)研究的目標(biāo)是為未來研究推薦劑量探索范圍，包括早期安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究等。進(jìn)入臨床藥理學(xué)研究前，應(yīng)進(jìn)行非臨床一般藥理學(xué)、藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和安全性研究，獲得的研究數(shù)據(jù)經(jīng)評(píng)估能夠支持進(jìn)入臨床研究。

已獲批用于其他病毒感染的藥物可結(jié)合該藥對其他病 毒的臨床前藥代藥效結(jié)果，結(jié)合對新冠病毒的臨床前藥理學(xué)、藥效學(xué)研究數(shù)據(jù)和在人體中的藥代數(shù)據(jù)，估算其對新冠病毒 的適用劑量。

新化合物的早期臨床藥理學(xué)試驗(yàn)一般以健康志愿者為對象，應(yīng)首先進(jìn)行人體安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)研究。為盡早在人體內(nèi)獲得藥效驗(yàn)證抗病毒機(jī)制數(shù)據(jù)，多劑量給藥試驗(yàn)也可以在新型冠狀病毒感染患者中進(jìn)行，收集藥效學(xué)數(shù)據(jù)。

為了對抗新型冠狀病毒的變異，可考慮開發(fā)聯(lián)合應(yīng)用的抗病毒藥物，例如針對病毒不同作用靶點(diǎn)（或結(jié)合位點(diǎn)）的多重抗體組合、不同作用機(jī)制的抗病毒藥物聯(lián)合等。原則上應(yīng)在分別對單個(gè)成分治療進(jìn)行概念驗(yàn)證后再進(jìn)行聯(lián)合治療的探索，并對聯(lián)合用藥方案間進(jìn)行藥物相互作用的分析，對于特殊品種的特殊情況，鼓勵(lì)申請人與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。

考慮到老年人、兒童、肝腎功能損害人群和免疫受損人 群對病毒感染的反應(yīng)可能不同于健康成人，將藥代藥效結(jié)果外推至這些特殊人群時(shí)應(yīng)慎重，必要時(shí)可開展特殊人群的臨 床藥理學(xué)研究；或者在大樣本臨床試驗(yàn)中進(jìn)行稀疏藥代采樣，通過群體藥代藥效模型分析人群特征、伴隨治療等協(xié)變量對藥物暴露和治療結(jié)局的影響，確定是否需要調(diào)整劑量。

三、探索性臨床試驗(yàn)

探索性臨床試驗(yàn)階段的主要目的是初步收集新藥有效性和安全性數(shù)據(jù)，為選擇 III 期臨床試驗(yàn)的研究人群、給藥方案（劑量和周期），以及確定終點(diǎn)指標(biāo)提供支持。

根據(jù)新藥目標(biāo)人群定位，選擇合適的患者。目前還不清楚什么暴露參數(shù)或藥效學(xué)應(yīng)答參數(shù)能夠更好地預(yù)測抗新冠病毒感染的療效結(jié)果?？梢詫⒉《緦W(xué)指標(biāo)作為主要終點(diǎn)，臨床轉(zhuǎn)歸、影像學(xué)變化等為次要終點(diǎn)，這些結(jié)果可為確證性試驗(yàn)給藥方案的選擇提供依據(jù)。同時(shí)，在臨床劑量-效應(yīng)研究中可以獲得暴露-效應(yīng)研究數(shù)據(jù)，為不同劑量、劑量方案或劑型的選擇提供支持。

鑒于病毒感染后的動(dòng)力學(xué)特征，應(yīng)考慮盡早給藥，并對給藥療程進(jìn)行探索，藥效學(xué)指標(biāo)可包括：由呼吸道采集的病毒載量、氧合指標(biāo)、胸部 CT、血和呼吸道樣本中的免疫學(xué)指標(biāo)等，可將臨床結(jié)局作為探索性指標(biāo)。試驗(yàn)中監(jiān)測藥效指標(biāo)隨藥物暴露的變化，結(jié)合新冠病毒感染患者的一般臨床進(jìn)展特征，確定上述指標(biāo)的測量時(shí)間和次數(shù)。

為合理利用臨床試驗(yàn)資源、提高研發(fā)效率，探索性研究可靈活設(shè)計(jì)，具體應(yīng)與審評(píng)機(jī)構(gòu)溝通。

四、確證性臨床試驗(yàn)

（一）新型冠狀病毒肺炎治療性研究

1. 研究目的

針對輕型和/或普通型患者，主要評(píng)價(jià)新藥用于治療輕型和/或普通型新型冠狀病毒肺炎，降低重型/危重型和死亡發(fā)生率、促進(jìn)臨床恢復(fù)的有效性和安全性。

針對重型和/或危重型患者，主要評(píng)價(jià)新藥用于重型及危重型新冠肺炎，降低死亡和急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、多臟器衰竭等發(fā)生的有效性和安全性。

2. 總體設(shè)計(jì)

在無法獲得陽性對照藥物的情況下，建議采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、以公認(rèn)的背景治療為基礎(chǔ)的優(yōu)效性比較加載設(shè)計(jì)。

隨著隨機(jī)對照試驗(yàn)等其他信息的出現(xiàn)，預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)治療可 能會(huì)發(fā)生變化。如出現(xiàn)確證有效的藥物上市可作為標(biāo)準(zhǔn)治療， 且擬開發(fā)試驗(yàn)藥物與標(biāo)準(zhǔn)治療作用機(jī)制相似（如標(biāo)準(zhǔn)治療與試驗(yàn)藥物均為直接抗病毒藥物），可以考慮陽性對照的優(yōu)效 或非劣效設(shè)計(jì)。

疾病大流行期間，結(jié)合疫情實(shí)際情況，可以采用靈活的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，例如劑量比較研究、主方案（master protocols） 設(shè)計(jì)、適應(yīng)性設(shè)計(jì)等，應(yīng)在早期與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行充分溝通。

建議設(shè)立獨(dú)立數(shù)據(jù)安全委員會(huì)（iDMC）或數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會(huì)（DSMB）。對定期安全性數(shù)據(jù)和關(guān)鍵療效終點(diǎn)情況進(jìn)行評(píng)估，以及是否繼續(xù)試驗(yàn)、修改方案或終止試驗(yàn)。

隨著對疾病認(rèn)識(shí)的加深或其他相關(guān)信息的出現(xiàn)（如標(biāo)準(zhǔn)治療的改變），可能導(dǎo)致方案進(jìn)行修訂，鼓勵(lì)申辦方與審評(píng)機(jī)構(gòu)及時(shí)討論。

由于疫情流行的特點(diǎn)，一些新藥采取境外臨床試驗(yàn)或國際多中心臨床試驗(yàn)的方式開展Ⅲ期臨床研究，應(yīng)關(guān)注不同國家和地區(qū)臨床試驗(yàn)的差異對試驗(yàn)設(shè)計(jì)的影響，例如受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)、背景治療、有效性指標(biāo)等。應(yīng)關(guān)注種族差異的問題， 并注意臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理措施的制定和實(shí)施。該類試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)與審評(píng)機(jī)構(gòu)達(dá)成共識(shí)。

3. 試驗(yàn)人群

試驗(yàn)人群的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照國內(nèi)外最新臨床治療指南或共識(shí)確定。試驗(yàn)人群選擇確診為新型冠狀病毒感染且有臨床癥狀，臨床分型為輕型和/或普通型、重型和/或危重型的患者。除輕型患者外，其余患者影像學(xué)均有肺炎表現(xiàn)。

新型冠狀病毒肺炎全人群易感，但不同人群對不同作用 機(jī)制的藥物可能的治療反應(yīng)會(huì)有所不同，因而輕型及普通型 患者中獲取的安全有效性特征不能簡單外推到重型及危重 型患者。確證性臨床試驗(yàn)可以同時(shí)考慮在輕型/普通型患者 和重型/危重型患者中開展，以驗(yàn)證試驗(yàn)藥物對不同嚴(yán)重程 度疾病的安全有效性。對于新型冠狀病毒感染，基本是自限 性病程，建議不宜在較晚的時(shí)間點(diǎn)開始觀察藥物的治療作用。對于發(fā)病時(shí)間較長或病情較危重（主要病理生理為全身炎癥反應(yīng)引起的臟器損傷）的患者，研究者需慎重評(píng)估抗病毒藥物給藥的時(shí)機(jī)及獲益預(yù)期，并制定相應(yīng)的入排標(biāo)準(zhǔn)。

建議適當(dāng)納入具有并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)的人群。例如老年人；伴有心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病、慢性腎臟病等基礎(chǔ)疾病的人群；免疫功能低下者（如 HIV 感染患者、器官移植受者或接受腫瘤化療的患者）。

試驗(yàn)人群隨機(jī)入組，臨床試驗(yàn)中應(yīng)對試驗(yàn)人群按照性別、年齡、發(fā)病窗口期、合并疾病情況、地域等因素進(jìn)行規(guī)定或 分層登記/隨機(jī)。應(yīng)規(guī)定明確的受試者入選排除標(biāo)準(zhǔn)。

鼓勵(lì)申辦方在臨床開發(fā)過程中早期與審評(píng)機(jī)構(gòu)討論兒 童藥物研發(fā)，包括成人療效數(shù)據(jù)外推的可能性、支持劑量選 擇的合適的兒童受試者藥代研究、兒童安全性評(píng)估推薦樣本 量。獲得肝腎功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)，并確定 適當(dāng)?shù)慕o藥方案的情況下，這些患者可以參加Ⅲ期臨床試驗(yàn)。4.給藥方案及研究周期方案中列明試驗(yàn)藥物和對照藥物信息，試驗(yàn)藥物給藥劑量與給藥方法根據(jù)疾病特征及藥代、藥效等前期研究數(shù)據(jù)決定。

試驗(yàn)組為基礎(chǔ)治療加載試驗(yàn)藥物，對照組為基礎(chǔ)治療加載安慰劑，如采用陽性對照設(shè)計(jì)，對照組為基礎(chǔ)治療加載陽性對照藥，研究者可根據(jù)規(guī)范診療方案決定具體的基礎(chǔ)治療及持續(xù)時(shí)間。根據(jù)研究人群和治療目標(biāo)，背景治療可以為當(dāng)?shù)蒯t(yī)療實(shí)踐中的標(biāo)準(zhǔn)治療或個(gè)體最優(yōu)的綜合治療，在多中心研究中申辦方需注意到各地背景治療方案可能存在差異，應(yīng)提前調(diào)研，盡量保證這種差異不對研究藥物評(píng)價(jià)造成影響， 或基于不同背景治療進(jìn)行分層分析。注意藥物相互作用，不建議同時(shí)使用同機(jī)制抗病毒藥物。對合并用藥和既往用藥進(jìn)行登記。對于重型和/或危重型研究，允許挽救治療，并應(yīng)在方案中進(jìn)行明確定義。

可以針對不同類型患者考慮不同的給藥途徑，如口服、靜脈、吸入等。但應(yīng)注意同一藥物給藥途徑不同，可能會(huì)出現(xiàn)不同的劑量、安全性和療效問題。對于吸入制劑，應(yīng)在已患有肺部疾病的患者中評(píng)價(jià)經(jīng)吸入途徑釋放的藥物的安全性，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)陌踩胧┖捅O(jiān)查，因?yàn)榉尾考膊€(gè)體患者患重癥和吸入性藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。

伴隨使用癥狀緩解藥物（如非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥）可能增加終點(diǎn)評(píng)價(jià)的難度，如果使用，需在方案中明確規(guī)定，給藥需標(biāo)準(zhǔn)化，且應(yīng)進(jìn)行用藥的監(jiān)測，以使合并用藥所引起的偏倚最小化。

建議制定明確的延長治療的標(biāo)準(zhǔn)，對于已完成原定療程但病情仍存在病毒持續(xù)復(fù)制證據(jù)的，或研究者預(yù)計(jì)延長治療可使受試者臨床獲益等情況，可酌情考慮延長治療。

5. 有效性終點(diǎn)

目前新型冠狀病毒肺炎治療藥物臨床研究尚無公認(rèn)的主要終點(diǎn)，申辦方在研發(fā)過程中可與審評(píng)機(jī)構(gòu)密切溝通。藥物研發(fā)應(yīng)能評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物相對于安慰劑或陽性對照藥物對疾病臨床意義的影響。

（1） 輕型和/或普通型受試者研究

在輕型和/或普通型新型冠狀病毒肺炎治療研究中，首先推薦在適當(dāng)時(shí)間點(diǎn)（例如，至少 28 天）發(fā)展為重型/危重型的發(fā)生率或全因死亡率作為主要療效終點(diǎn)。在重型/危重型轉(zhuǎn)化率整體較低的情況下選擇該主要終點(diǎn)，可能很難在臨床試驗(yàn)中有足夠的檢驗(yàn)效能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。故可在歷史數(shù)據(jù)顯示高轉(zhuǎn)化率的地區(qū)或者在存在疾病進(jìn)展高危因素的特定人群中開展研究。

此外，以此為主要終點(diǎn)，需注意在選定時(shí)間點(diǎn)之前脫落率的影響。特別是在預(yù)期脫落率與轉(zhuǎn)化率相近甚至高于轉(zhuǎn)化率時(shí)，所得的結(jié)果缺乏穩(wěn)健性，無法得出可信的結(jié)論。

由于不同地區(qū)醫(yī)療措施等不同，也可以選擇在適當(dāng)時(shí)間點(diǎn)（例如，至少 28 天）住院或死亡患者的比例為主要終點(diǎn)。在輕型和/或普通型新型冠狀病毒感染治療研究中，主要療效終點(diǎn)也可選擇在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)評(píng)估至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間。方案中應(yīng)事先明確臨床恢復(fù)的定義，一般參考當(dāng)前臨床治療指南，可考慮包括臨床癥狀、影像學(xué)、病原學(xué)的聯(lián)合評(píng)價(jià)，其中癥狀、影像學(xué)改善的評(píng)價(jià)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化，并有確定依據(jù)。

需要設(shè)定多個(gè)次要終點(diǎn)以支持療效。病毒學(xué)終點(diǎn)是重要的次要終點(diǎn)，包括病毒轉(zhuǎn)陰的持續(xù)時(shí)間、耐藥性檢測、是否反彈等。其他次要療效終點(diǎn)建議包括：恢復(fù)正常活動(dòng)的時(shí)間；體溫；臨床各個(gè)癥狀消退的時(shí)間；住院率和住院時(shí)間；ICU 住院率和住院時(shí)間；對補(bǔ)充供氧或輔助通氣的要求；全因死亡率；病毒導(dǎo)致的肺部損傷；并發(fā)癥情況；病毒抗體產(chǎn)生等。申辦方可與審評(píng)機(jī)構(gòu)就療效終點(diǎn)的選擇進(jìn)行溝通。

（2） 重型和/或危重型受試者研究

對于重型和/或危重型新冠肺炎的臨床研究，主要終點(diǎn)首選適當(dāng)時(shí)間點(diǎn)（如 4-8 周）的全因死亡率。文獻(xiàn)顯示，重型及危重型新冠肺炎病死率相對較高，特別是疫區(qū)患者，臨床實(shí)踐中臨床醫(yī)師尤為關(guān)注該部分患者最終臨床結(jié)局。但全因死亡率在實(shí)際操作層面存在一定困難，往往只能在危重人群中使用。如果不選擇死亡率作為主要療效終點(diǎn)的話，也應(yīng)將其列為關(guān)鍵的次要療效終點(diǎn)。

至臨床改善/恢復(fù)時(shí)間或在預(yù)先指定時(shí)間點(diǎn)臨床改善/ 恢復(fù)情況等作為終點(diǎn)評(píng)估該類藥物的臨床獲益也被認(rèn)為是可以接受的。臨床改善/恢復(fù)需在方案中事先定義且改善程度應(yīng)有明確臨床意義，其評(píng)估工具應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，推薦使用臨床狀態(tài)順序等級(jí)量表。也可在方案中自行定義，但應(yīng)與審評(píng)機(jī)構(gòu)事先進(jìn)行溝通。評(píng)估工具需包括能夠反映呼吸氧合的指標(biāo)（如脫離氧療并持續(xù)維持 24 小時(shí)或室內(nèi)未吸氧的條件下能夠達(dá)到 SpO2≥93并持續(xù)維持 24 小時(shí)等）和/或臨床轉(zhuǎn)歸的指標(biāo)等。指標(biāo)應(yīng)客觀，不建議單獨(dú)使用主觀程度高的指標(biāo)（如出院）進(jìn)行評(píng)估。

若選擇在預(yù)先指定時(shí)間點(diǎn)臨床改善/恢復(fù)情況作為主要 療效終點(diǎn)，評(píng)估時(shí)間點(diǎn)的確定應(yīng)有充分依據(jù)，應(yīng)充分考慮藥 物代謝特征、入選患者的病情嚴(yán)重程度及病程等因素的影響， 評(píng)估時(shí)間點(diǎn)過長或過短均可能導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果不能反映藥物 實(shí)際安全有效性特征。鼓勵(lì)在臨床研發(fā)早期就主要療效終點(diǎn)與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行充分溝通。次要終點(diǎn)建議考慮以下指標(biāo)：治療至臨床應(yīng)答的時(shí)間（基于體溫、癥狀、氧飽和度、呼吸狀態(tài)、心率和住院狀態(tài)等指標(biāo)）；機(jī)械通氣發(fā)生率；機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間；治療至脫離氧療的時(shí)間；入住重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的發(fā)生率；入住 ICU 的持續(xù)時(shí)間；全因死亡率；胸部影像學(xué)改變；對于休克受試者，休克糾正時(shí)間；基于 RT-PCR 結(jié)果判定病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間；并發(fā)癥的發(fā)生率；不良事件/嚴(yán)重不良事件累積發(fā)生率；藥物相關(guān)安全性風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生情況等安全性指標(biāo)（如肝功能變化、腎功能變化、血細(xì)胞計(jì)數(shù)變化等）。對于選擇全因死亡率作為主要終點(diǎn)的研究，應(yīng)在次要終點(diǎn)中納入臨床評(píng)分順序等級(jí)量表。若主要終點(diǎn)選擇其他指標(biāo)， 全因死亡率應(yīng)作為關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

6. 評(píng)估及隨訪時(shí)間

隨訪時(shí)間應(yīng)足夠長，如 4-8 周，以可靠的評(píng)估安全性和有效性。足夠長的隨訪時(shí)間可獲得最重要的臨床結(jié)局（如死亡率）。同時(shí)，能夠在初始緩解后監(jiān)測癥狀復(fù)發(fā)、晚發(fā)不良事件、或耐藥病毒和病毒反彈的出現(xiàn)。

臨床評(píng)估包括一系列指標(biāo)如體溫、咳嗽、呼吸頻率、氧飽和度等，病毒學(xué)方面應(yīng)定期進(jìn)行 RT-PCR 監(jiān)測，另外，建議進(jìn)行肺部影像學(xué)檢查，明確肺部病變轉(zhuǎn)歸。監(jiān)測時(shí)間點(diǎn)應(yīng)根據(jù)病情嚴(yán)重程度、疾病特征、監(jiān)測項(xiàng)目等確定。

7. 安全性指標(biāo)及風(fēng)險(xiǎn)控制

除常規(guī)安全性監(jiān)測指標(biāo)外，需針對藥物特點(diǎn)制定相應(yīng)觀察項(xiàng)目。治療用生物制品需要檢測免疫原性。安全性評(píng)估（如生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖等）應(yīng)按照與疾病嚴(yán)重程度和試驗(yàn)藥物已知的潛在風(fēng)險(xiǎn)相匹配的時(shí)間表進(jìn)行。

申辦方應(yīng)關(guān)注可能增加毒性風(fēng)險(xiǎn)的藥物-藥物相互作用的可能性，并提出控制策略。

應(yīng)制定風(fēng)險(xiǎn)控制措施，包括已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)、潛在風(fēng)險(xiǎn)、未知風(fēng)險(xiǎn)以及系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)制定相應(yīng)措施，特別是當(dāng)藥物應(yīng)急臨床試驗(yàn)研發(fā)時(shí)，可能存在很多未知風(fēng)險(xiǎn)，包括藥物相互作用等。應(yīng)考慮全面的處置措施。申請人應(yīng)按照相關(guān)要求在上市后進(jìn)行持續(xù)安全性監(jiān)測， 補(bǔ)充安全性信息。

8. 統(tǒng)計(jì)學(xué)考量

應(yīng)在估算樣本量時(shí)闡述有效性研究假設(shè)，提供樣本量估算參數(shù)及其依據(jù)，以確保估算的樣本量在評(píng)價(jià)有效性時(shí)能夠提供足夠的檢驗(yàn)效能。如有必要，在估算樣本量時(shí)也可以考慮相關(guān)的安全性研究假設(shè)。

應(yīng)在研究方案中預(yù)先規(guī)定主要療效分析，在所有接受隨機(jī)分組且接受治療的目標(biāo)人群中基于意向性治療原則進(jìn)行主要療效分析。

為了提高治療效果估計(jì)和推斷的精確度，應(yīng)考慮在主要療效分析中調(diào)整預(yù)先指定的預(yù)后基線協(xié)變量（例如，年齡、基線嚴(yán)重程度、并發(fā)癥），并提出評(píng)估率差的精確方法。如果含有不同基線嚴(yán)重程度的患者，應(yīng)按基線嚴(yán)重程度進(jìn)行亞組分析或交互作用分析，以評(píng)估不同的治療效果。

研究過程中應(yīng)盡量減少數(shù)據(jù)缺失。應(yīng)在研究方案中對“停止使用研究藥物”和“退出研究評(píng)估”進(jìn)行區(qū)分，鼓勵(lì)把停止治療的受試者繼續(xù)保留在研究中，并繼續(xù)隨訪觀察關(guān)鍵結(jié)果。

對于主要療效分析，死亡不應(yīng)被視為數(shù)據(jù)缺失或刪失， 應(yīng)作為一個(gè)非常不利的可能結(jié)局納入終點(diǎn)。無論全因死亡率是否作為主要療效終點(diǎn)，都必須作為重要的療效終點(diǎn)進(jìn)行分析。

如果計(jì)劃開展期中分析，則應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中闡述期中分析的時(shí)點(diǎn)（包括日歷時(shí)點(diǎn)或信息時(shí)點(diǎn)）、決策策略和總 I 類錯(cuò)誤率控制方法等。

如果采用主方案設(shè)計(jì)或適應(yīng)性設(shè)計(jì)等新穎復(fù)雜設(shè)計(jì)，申請人應(yīng)主動(dòng)與審評(píng)機(jī)構(gòu)就統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行溝通交流，如隨機(jī)化方案、設(shè)計(jì)元素調(diào)整的原因及方法、總 I 類錯(cuò)誤率的控制以及試驗(yàn)完整性的保護(hù)措施等。

（二）新型冠狀病毒肺炎預(yù)防性研究

 1. 研究目的

評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物阻斷新型冠狀病毒傳播的有效性和安全性。

2. 總體設(shè)計(jì)

隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照研究，優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)。以目前的標(biāo)準(zhǔn)隔離觀察措施為基礎(chǔ)。

樣本量建議綜合考慮流行病學(xué)情況，包括疾病發(fā)生和流行情況，應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)原則和安全性評(píng)價(jià)的要求。

3. 試驗(yàn)人群

暴露后預(yù)防試驗(yàn)：新冠肺炎確診患者和/或無癥狀感染者的密切接觸者（密切接觸者的定義可參考最新版《新型冠狀病毒肺炎防控方案》等權(quán)威疫情防控文件）。暴露前預(yù)防試驗(yàn)：無癥狀的新型冠狀病毒暴露高風(fēng)險(xiǎn)人群（例如醫(yī)護(hù)人員）。

感染新型冠狀病毒患者的確診標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照國內(nèi)外最新臨床治療指南或共識(shí)確定。

應(yīng)規(guī)定明確的受試者入選、排除標(biāo)準(zhǔn)。對于預(yù)防性研究， 由于用藥涉及的人群范圍可能較廣，其入選標(biāo)準(zhǔn)不宜過嚴(yán)， 排除標(biāo)準(zhǔn)不宜過多，否則可能會(huì)影響臨床試驗(yàn)的代表性和適用性。建議包括具有高風(fēng)險(xiǎn)并發(fā)癥的人群，具體參見治療性研究試驗(yàn)人群中具有高風(fēng)險(xiǎn)并發(fā)癥的人群范圍。

應(yīng)對試驗(yàn)人群按照性別、年齡、合并疾病情況、地域等因素進(jìn)行分層。

4. 給藥方案及研究周期

試驗(yàn)組為試驗(yàn)藥物聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)隔離觀察措施，對照組為安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)隔離觀察措施。

試驗(yàn)藥物給藥周期、給藥劑量應(yīng)根據(jù)前期研究數(shù)據(jù)（藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)數(shù)據(jù)），并參考必要的治療用藥情況確定。

5.有效性終點(diǎn)

主要終點(diǎn)：觀測期內(nèi)確診新型冠狀病毒肺炎或新型冠狀病毒感染的發(fā)病率。

整個(gè)臨床試驗(yàn)期間和各個(gè)試驗(yàn)中心應(yīng)統(tǒng)一檢查和確診方法。應(yīng)事先明確觀測期，其確定需結(jié)合新藥半衰期等影響因素綜合考量。有效性是指受試人群在使用藥物預(yù)防后，相對于未使用藥物預(yù)防的受試人群所減少疾病發(fā)病的程度，即發(fā)病率下降的百分率。同時(shí)發(fā)病率下降的百分率應(yīng)具有預(yù)防學(xué)意義。

次要終點(diǎn)建議探索受試人群確診后：

重型、危重型患者的比例；無癥狀感染者的比例；

新冠病毒感染的比例； 

機(jī)械通氣發(fā)生率；

機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間；

至脫離氧療的時(shí)間；

入住重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的發(fā)生率； 

入住 ICU 的持續(xù)時(shí)間；

病毒感染相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率；

病毒導(dǎo)致的肺部損傷；

全因死亡率； 基于 RT-PCR、病毒培養(yǎng)法判定的病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間及各時(shí)間點(diǎn)的病毒載量等。

建議在基線和之后的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行SARS-CoV-2 抗體檢測， 以便取得血清學(xué)證據(jù)，進(jìn)一步確定無癥狀感染者，或發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)檢測漏診的感染病例。

分析接受藥物預(yù)防的患者的疾病程度是否輕于未接受 藥物預(yù)防的患者也具有一定價(jià)值。但需注意的是，由于使用 試驗(yàn)藥物的新發(fā)病例數(shù)可能相對較低，該結(jié)果可能難以評(píng)估

6.隨訪時(shí)間

為評(píng)估試驗(yàn)藥物的有效性，根據(jù)新型冠狀病毒感染的潛伏期特點(diǎn)，隨訪時(shí)間一般不少于一個(gè)平均潛伏期（如 14 天）。

為評(píng)估試驗(yàn)藥物的安全性，應(yīng)隨訪足夠長的時(shí)間，觀察不良事件的情況，包括不良事件的類型、不良事件的發(fā)生率、嚴(yán)重程度和時(shí)間以及嚴(yán)重不良事件等。

7.安全性指標(biāo)及風(fēng)險(xiǎn)控制

由于藥物用于預(yù)防的特點(diǎn)在于其用藥人群涉及面廣（包括兒童、老年人）、人數(shù)眾多，因此，應(yīng)首先確保其用于人體的安全性。

應(yīng)隨訪足夠長的時(shí)間，觀察不良事件的情況，包括不良事件的類型、不良事件的發(fā)生率、嚴(yán)重程度和時(shí)間以及嚴(yán)重不良事件等。

除常規(guī)安全性監(jiān)測指標(biāo)外，需針對藥物特點(diǎn)制定相應(yīng)觀察項(xiàng)目。同時(shí)針對品種的已確定風(fēng)險(xiǎn)、潛在風(fēng)險(xiǎn)等制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

建議設(shè)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(huì)，確保受試者安全和試驗(yàn)的完整性。

在倫理學(xué)方面，應(yīng)更注意對受試者權(quán)益的維護(hù)。

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