2023年6月16-2023年6月17日，由全國(guó)疑難及重癥肝病攻關(guān)協(xié)作組（CNSLD）、北京肝膽相照公益基金會(huì)（BIF）、北京醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)發(fā)展協(xié)會(huì)（BMA）、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院主辦，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、佑安肝病感染病?？漆t(yī)療聯(lián)盟協(xié)辦的第十二屆全國(guó)疑難及重癥肝病大會(huì)于遼寧大連勝利召開(kāi)。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院孔明教授作“機(jī)遇和挑戰(zhàn)：肝病營(yíng)養(yǎng)研究熱點(diǎn)與難點(diǎn)”學(xué)術(shù)分享，肝膽相照平臺(tái)將精彩內(nèi)容整理成文，以饗讀者。

*本文由肝膽相照平臺(tái)整理，孔明教授審校。

一、國(guó)內(nèi)外肝病營(yíng)養(yǎng)指南出臺(tái)更新

肝病營(yíng)養(yǎng)的學(xué)科進(jìn)步遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于肝病其他專業(yè)。1997年，歐洲腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)首次發(fā)布肝病和肝移植患者的營(yíng)養(yǎng)指南ESPEN guidelines for nutrition in liver disease and transplantation; 時(shí)隔10年，于2006年和2009年再次發(fā)布肝病患者腸內(nèi)、腸外營(yíng)養(yǎng)干預(yù)指南ESPEN guidelines on enteral nutrition：liver disease，ESPEN guidelines on parenteral nutrition：hepatology。

再次時(shí)隔10年，歐洲腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)于2019年對(duì)肝病患者的臨床營(yíng)養(yǎng)指南進(jìn)行更新ESPEN guideline on clinical nutrition in liver disease。2018年，歐洲肝病研究學(xué)會(huì)也發(fā)布了慢性肝病患者的臨床營(yíng)養(yǎng)實(shí)踐指南EASL clinical practice guidelines on nutrition in chronic liver disease。2018年至今，是肝病營(yíng)養(yǎng)學(xué)科快速發(fā)展的階段。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、消化病學(xué)分會(huì)于2019年制定了我國(guó)首部《終末期肝病臨床營(yíng)養(yǎng)指南》。

2021年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)首次發(fā)布肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良、衰弱、肌少癥的臨床實(shí)踐指導(dǎo)Malnutrition, Frailty，and Sarcopenia in Patients with Cirrhosis: 2021 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases。2021年歐洲腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)發(fā)布住院患者的營(yíng)養(yǎng)指南ESPEN guideline on hospital nutrition。中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)也于2023年發(fā)布《中國(guó)成人患者腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)臨床應(yīng)用指南》。

近年，國(guó)際、國(guó)內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)、肝病學(xué)會(huì)相繼出臺(tái)或更新肝病營(yíng)養(yǎng)指南，說(shuō)明了營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題在肝病中的重要作用。營(yíng)養(yǎng)指南原則高度統(tǒng)一，為臨床營(yíng)養(yǎng)干預(yù)提供了較為規(guī)范的推薦意見(jiàn)。為進(jìn)一步營(yíng)養(yǎng)研究奠定基礎(chǔ)，更是前所未有的肝病營(yíng)養(yǎng)研究的良好時(shí)機(jī)。

二、營(yíng)養(yǎng)對(duì)終末期肝病預(yù)后的重大意義

本團(tuán)隊(duì)前期回顧分析了171例經(jīng)亞太標(biāo)準(zhǔn)診斷為ACLF的患者。男性第三腰椎骨骼肌指數(shù)（L3-SMI）小于42cm^2/m^2，女性小于38cm^2/m^2被診斷為肌少癥。研究發(fā)現(xiàn)，55.6%的ACLF患者合并肌少癥，男性患病率為53.4%，女性為68.0%。肌少癥與非肌少癥患者相比，肝硬化比例、血清肌酐水平、膽紅素水平更高，90天存活率更低[1]。本團(tuán)隊(duì)另一項(xiàng)研究分析了116例經(jīng)亞太標(biāo)準(zhǔn)確診ACLF的男性患者，根據(jù)年齡進(jìn)行亞組分析（＜40歲或≥40歲），校正MELD評(píng)分后，第三腰椎腰大肌指數(shù)（L3-PMI）是小于40歲男性ACLF患者1年病死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而與大于40歲的男性ACLF患者無(wú)關(guān)[2]。

本團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)未發(fā)表的研究探討了ACLF患者病程中L3-SMI的動(dòng)態(tài)變化與90天預(yù)后的關(guān)系，初步結(jié)果表明，ACLF病程中L3-SMI動(dòng)態(tài)變化與患者性別、年齡、病因等多種因素相關(guān)，SMI下降速度和程度與多臟器功能不全及死亡率有明顯相關(guān)性。韓國(guó)一項(xiàng)研究探討了肌肉質(zhì)量的動(dòng)態(tài)變化對(duì)肝硬化門診患者預(yù)后的影響，獨(dú)立于Child-Pugh和MELD評(píng)分，L3-SMI一年的變化率是肝硬化門診患者并發(fā)癥的預(yù)測(cè)指標(biāo)[3]。

除肌肉含量外，持續(xù)高代謝也是ACLF患者短期病死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)研究納入了105例HBV-ACLF，通過(guò)間接測(cè)熱法測(cè)定靜息能量消耗（resting energy expenditure，REE）以探究持續(xù)高代謝對(duì)HBV-ACLF患者28天死亡率的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果顯示：持續(xù)高代謝和MELD評(píng)分是28天病死率增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。此外，在預(yù)測(cè)短期死亡率方面，持續(xù)高代謝與MELD評(píng)分聯(lián)合優(yōu)于單獨(dú)MELD評(píng)分[4]。由此可見(jiàn)，營(yíng)養(yǎng)不良、肌少癥影響肝衰竭、肝硬化等終末期肝病患者預(yù)后；營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的動(dòng)態(tài)變化與終末期肝病患者預(yù)后相關(guān)性更強(qiáng)。

三、營(yíng)養(yǎng)診斷研究進(jìn)展

雖然肝病營(yíng)養(yǎng)至關(guān)重要，但是也很容易被忽視，并且在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，因營(yíng)養(yǎng)不良診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，以至于治療、機(jī)制研究進(jìn)展較慢。2021年首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院段鐘平教授牽頭了一項(xiàng)多中心研究，參與單位有大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、蘭州大學(xué)第一醫(yī)院、南陽(yáng)市第一人民醫(yī)院，首次建立了中國(guó)正常成年人L3-SMI和L3-PMI的正常值范圍，以及脂肪組織分布情況[5-7]。為臨床醫(yī)生診斷營(yíng)養(yǎng)不良奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)，研究表明在管理肥胖人群的時(shí)候，不要只關(guān)注體質(zhì)量指數(shù)更要關(guān)注內(nèi)臟性肥胖。

衰弱是營(yíng)養(yǎng)不良的另一種表現(xiàn)，是指生理儲(chǔ)備能力下降和外界刺激易感性增加的臨床綜合征，表現(xiàn)為肌肉收縮功能受損，身體機(jī)能減退；一些急性重癥患者短時(shí)間內(nèi)疾病快速的變化，雖然肌肉含量還沒(méi)有出現(xiàn)明顯的變化，但是功能已經(jīng)有顯性的變化。因此，對(duì)患者進(jìn)行功能評(píng)估至關(guān)重要。衰弱的常用評(píng)估方法有握力、6m步行速度，6min步行距離，5次坐起時(shí)間，簡(jiǎn)易體能狀況量表和肝衰弱指數(shù)。

肌肉質(zhì)量與肌肉含量同等重要，骨骼肌中過(guò)量的脂肪沉積，即肌脂肪變性，是導(dǎo)致肌肉質(zhì)量下降的主要原因。當(dāng)脂質(zhì)過(guò)多的時(shí)候，脂質(zhì)會(huì)溢出到其他組織器官中，骨骼肌在人體內(nèi)分布最為廣泛，約占體重的40%，因此，是脂肪堆積的重災(zāi)區(qū)。Wang 等人回顧性分析了473例失代償期肝硬化患者，高齡（OR=1.097，P＜0.001）、較高的內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪比例（OR=1.574，P=0.032）和較高的 VATI（OR=1.026，P＜0.001）是發(fā)生肌脂肪變性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而肌少癥和肌脂肪變性之間無(wú)獨(dú)立相關(guān)性[8]。

肝病營(yíng)養(yǎng)診斷方法多，肌少癥相關(guān)指標(biāo)的優(yōu)點(diǎn)有：客觀，可重復(fù)性、與預(yù)后相關(guān)性好。L3-SMI、PMI、衰弱指標(biāo)、脂肪分布及及肌脂肪變性等指標(biāo)是研究熱點(diǎn)。我國(guó)正常值的界定為進(jìn)一步研究提供了基礎(chǔ)。

四、營(yíng)養(yǎng)支持治療新動(dòng)態(tài)

2019年4月，瑞士和美國(guó)學(xué)者發(fā)表在Lancet的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，調(diào)查了處于營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的住院患者個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)支持情況，研究發(fā)現(xiàn)處于營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)科住院患者中，與標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)院飲食相比，住院期間采用個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)支持治療能夠改善包括生存率在內(nèi)的重要臨床預(yù)后。

這些結(jié)果強(qiáng)烈支持系統(tǒng)篩查內(nèi)科住院患者住院期間的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，之后為具有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，并引入個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)支持治療[9]。

本團(tuán)隊(duì)前期一項(xiàng)研究納入70例肝硬化患者來(lái)研究增加餐次對(duì)肝硬化患者底物代謝的作用，將70例肝硬化患者隨機(jī)分為常規(guī)飲食組（每日8點(diǎn)、12點(diǎn)、18點(diǎn)進(jìn)食）32例以及高頻飲食組（每日8點(diǎn)、10點(diǎn)、12點(diǎn)、15點(diǎn)、18點(diǎn)、20點(diǎn)進(jìn)食）38例，兩組攝入的總能量相同。一周后，研究發(fā)現(xiàn)，空腹和日間三個(gè)時(shí)間點(diǎn)上高頻飲食組的患者RQ高于常規(guī)飲食組，因此增加餐次能夠提高呼吸商改善底物代謝[10]。

本團(tuán)隊(duì)另一項(xiàng)研究納入存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的52例肝衰竭患者。在綜合內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者靜息能量消耗情況，對(duì)存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的肝衰竭患者進(jìn)行為期 2周的個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)。根據(jù)患者的能量攝入是否達(dá)到REE的1.2倍將患者分為兩組，在個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)干預(yù) 1 周及 2 周時(shí)，與能量攝入<1.2REE的患者相比，能量攝入≥1.2REE的患者具有更高的RQ和更低的MELD評(píng)分[11]，60例完成個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的患者隨訪180天后分為存活組和死亡組，死亡組的平均能量攝入/靜息能量消耗及平均呼吸商均低于存活組。平均能量攝入/REE是預(yù)測(cè)肝衰竭患者死亡的獨(dú)立因素，最佳預(yù)測(cè)值是1.15。將患者能量攝入是否達(dá)到1.2REE將患者分為2組，＜1.2REE與≥1.2REE患者180天存活率分別為45.2%和88%[12]。

除營(yíng)養(yǎng)干預(yù)外，運(yùn)動(dòng)干預(yù)是治療營(yíng)養(yǎng)不良/肌少癥的另一重要手段，但是對(duì)于一些危重患者，存在靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，運(yùn)動(dòng)干預(yù)在臨床中實(shí)施會(huì)有很多問(wèn)題，具有很大挑戰(zhàn)。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)首次將飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)改善肝硬化患者身體成分的情況進(jìn)行總結(jié)。飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)增加肝硬化患者肌肉質(zhì)量存在協(xié)同效應(yīng)，聯(lián)合飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)增加肌肉質(zhì)量效果更明顯。運(yùn)動(dòng)可采取30-60分鐘的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)(有氧和/或阻力)，每周至少3天，時(shí)間需要持續(xù)8周及以上。

結(jié)合每日攝入蛋白質(zhì)1.2-2g/kg，效果更明顯。BCAA補(bǔ)充劑也有助于增加肝硬化患者肌肉質(zhì)量[13]。因此，在未來(lái)的患者管理中，應(yīng)做到醫(yī)體融合，將運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)相關(guān)專業(yè)加入營(yíng)養(yǎng)支持小組的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)。腸-肝-肌軸異常調(diào)控是肝硬化肌少癥（營(yíng)養(yǎng)不良）的主要機(jī)制之一。主要原因是腸道緊密連接的破壞會(huì)導(dǎo)致脂多糖流入肝臟。脂多糖刺激枯否細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞，釋放TNF-α。然后，TNF-α?xí)?dǎo)致肌少癥。

個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，加餐等模式，切實(shí)保障和提高患者熱卡和蛋白攝入，提高呼吸商，可改善預(yù)后。營(yíng)養(yǎng)+運(yùn)動(dòng)的醫(yī)體融合模式可能是改善肌少癥和營(yíng)養(yǎng)不良的重要途徑。肝-腸-肌軸等為終末期肝病營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題的機(jī)制研究及干預(yù)靶點(diǎn)提供了更多切入點(diǎn)。

五、總結(jié)與展望

1、營(yíng)養(yǎng)不良是終末期肝病患者重要并發(fā)癥，應(yīng)被作為與腹水、腦病、出血等同等重要的并發(fā)癥進(jìn)行診斷、治療與隨訪管理。

2、營(yíng)養(yǎng)診斷方法逐漸趨于客觀、準(zhǔn)確，熱點(diǎn)頻出。

3、營(yíng)養(yǎng)不良及與其導(dǎo)致不良結(jié)局相關(guān)機(jī)制需進(jìn)一步深入研究，以期探索新的干預(yù)靶點(diǎn)。

4、營(yíng)養(yǎng)干預(yù)未來(lái)前景廣闊，包含運(yùn)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)相關(guān)學(xué)科的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)治療舉足輕重。

參考文獻(xiàn)

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專家介紹

孔明教授

?首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士。

●中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)青年委員

●終末期肝病營(yíng)養(yǎng)與再生學(xué)組秘書(shū)

●北京醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)青年委員

●北京亞太肝病診療技術(shù)聯(lián)盟北京聯(lián)盟常務(wù)理事

?于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院從事肝病工作10余年，致力于各種肝病尤其是肝衰竭的臨床診治。尤其專注于終末期肝病營(yíng)養(yǎng)相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究，積累了豐富的臨床和基礎(chǔ)研究（包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、生子生物學(xué)等）經(jīng)驗(yàn)。

?作為主要研究者參與多項(xiàng)國(guó)家級(jí)、省部級(jí)課題，發(fā)表SCI論文10余篇。

*本文圖片來(lái)源：視覺(jué)中國(guó)

*本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士為了解資訊使用，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)。該等信息不能以任何方式取代專業(yè)的醫(yī)療指導(dǎo)，也不應(yīng)被視為診療建議。如該等信息被用于了解資訊以外的目的，平臺(tái)及作者不承擔(dān)相關(guān)責(zé)任。

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