近日，清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功研究員在 Trends in Cell Biology 期刊發(fā)表了題為：Solute Carrier Transporters: Emerging Central Players in Tumour Immunotherapy（溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：腫瘤免疫治療的新興中心角色）的綜述論文。

系統(tǒng)總結(jié)了溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLCs）所介導(dǎo)的三大營養(yǎng)物質(zhì)（糖類、氨基酸類和脂類）對固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中代表性免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、DC細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的代謝調(diào)控作用。同時(shí)，還提出了一些潛在的靶向免疫細(xì)胞上SLCs來增強(qiáng)腫瘤免疫治療的策略。

人體分別利用消化系統(tǒng)和排泄系統(tǒng)來進(jìn)行營養(yǎng)物質(zhì)的攝入和代謝廢物的排放，從而維持機(jī)體的正常運(yùn)轉(zhuǎn)和穩(wěn)態(tài)，那么細(xì)胞的營養(yǎng)和代謝穩(wěn)態(tài)又是通過什么來維持的呢？

答案是：溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。這是細(xì)胞膜上的兩個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族，其中溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLCs）主要介導(dǎo)各種溶質(zhì)（如葡萄糖、氨基酸和脂類）的膜運(yùn)輸并維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定（如營養(yǎng)攝取、離子內(nèi)流/外流和廢物處理），而ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要通過利用ATP水解的能量發(fā)揮外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能。

SLCs在全身各個(gè)組織和器官都有不同程度的表達(dá)，且定位于細(xì)胞膜和多種亞細(xì)胞器膜上。SLCs包含65個(gè)家族，近400個(gè)成員。據(jù)報(bào)道，多達(dá)80%的小化學(xué)分子在功能上依賴于SLCs。此外，SLCs與多種人類疾病相關(guān)，如慢性疾病、精神障礙、心血管疾病和癌癥。因此，SLCs家族是除G蛋白偶聯(lián)受體、離子通道、核激素受體、催化受體和酶外的6大主要藥理靶點(diǎn)之一。
事實(shí)上，腫瘤微環(huán)境類似于淋巴器官，除腫瘤細(xì)胞外，還包含著各種類型的免疫細(xì)胞。無限增殖的腫瘤細(xì)胞和激活的免疫細(xì)胞都需要通過代謝重編程SLCs的表達(dá)來攝取足夠的營養(yǎng)物質(zhì)和維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。

近年來，越來越多的研究也表明SLCs在腫瘤免疫中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。2019年，陳立功課題組與醫(yī)學(xué)院胡小玉課題組合作揭示SLC6A8轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)肌酸調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的新發(fā)現(xiàn)（Ji et al., Immunity 2019）。2020年，鄒偉平課題組發(fā)現(xiàn)腫瘤通過SLC43A2來競爭T細(xì)胞的甲硫氨酸，從而影響T細(xì)胞的甲硫氨酸代謝和組蛋白甲基化修飾。同年，該課題組還發(fā)表了氨基酸及其轉(zhuǎn)運(yùn)體在T細(xì)胞免疫和癌癥治療的研究綜述。此外，SLC7A11和SLC16A1/4等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白也已經(jīng)被證實(shí)可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

因此，SLCs無論對免疫細(xì)胞還是腫瘤細(xì)胞來說，都十分重要，且可能平衡是腫瘤免疫治療的一個(gè)重要支點(diǎn)。系統(tǒng)地總結(jié)三大營養(yǎng)物質(zhì)（葡萄糖、氨基酸和脂質(zhì)）相關(guān)的SLCs對不同免疫細(xì)胞的影響，可以引導(dǎo)我們更好地操控免疫代謝來增強(qiáng)腫瘤免疫治療。
腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞不僅受到缺氧和酸化環(huán)境等的影響，通常還由于營養(yǎng)不足導(dǎo)致功能受損。因此，SLCs及其轉(zhuǎn)運(yùn)的底物（葡萄糖、氨基酸、脂質(zhì)等）對于免疫細(xì)胞的存活和功能至關(guān)重要。T細(xì)胞表達(dá)葡萄糖相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLC2A1、SLC16A1/4），氨基酸相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLC7A5、SLC38A1、SLC43A2、SLC7A1等），脂質(zhì)相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FABP5、CPT1A等）以及一些其它類型的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLC7A8、SLC36A4、SLC6A8和SLC6A13）并通過多種機(jī)制來影響其激活和功能（圖1）。其中，糖類相關(guān)的SLCs主要涉及糖酵解、Akt/mTORC1信號通路、染色質(zhì)乙?；虸FN-γ生成等；氨基酸相關(guān)的SLCs主要包括mTORC1/c-Myc、TCR信號、糖酵解、氧化磷酸化、谷氨酰胺分解等；脂類相關(guān)的SLCs主要有TCR/CD28-mTORC1信號軸、脂肪酸氧化、PPARβ/γ信號通路等；以及與IDO1活性、AhR和PD-1表達(dá)、GABA-mTOR信號通路等相關(guān)的一些其它類型的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。這些SLCs及其底物通過相似或不同的調(diào)控機(jī)制介導(dǎo)了T細(xì)胞不同亞型的激活和分化。因此，這就為我們利用SLCs來操控T細(xì)胞的功能和分化，從而提高腫瘤免疫治療提供了可能。

圖1 T細(xì)胞上代表性的SLCs 

類似地，在DC細(xì)胞（圖2）、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，不同的SLCs也通過其轉(zhuǎn)運(yùn)的底物或者本身作為某一功能模塊影響著免疫細(xì)胞多種生物學(xué)過程和事件。本綜述通過分析和總結(jié)，系統(tǒng)地浮現(xiàn)了最新有關(guān)SLCs在這些免疫細(xì)胞中的深層調(diào)控規(guī)律，并試圖利用這些發(fā)現(xiàn)通過聯(lián)合靶向多種免疫細(xì)胞上具有潛力的SLCs來增強(qiáng)整體抗腫瘤免疫反應(yīng)，最終為現(xiàn)有的免疫療法或設(shè)計(jì)下一代免疫療法提供一些新的思路。

圖2 DC細(xì)胞上代表性的SLCs

現(xiàn)有的免疫療法大都集中在增強(qiáng)某一類免疫細(xì)胞的功能來提高療效，這些方法都取得了不錯(cuò)的效果，但都無法很好地激活機(jī)體整體的免疫反應(yīng)來對抗腫瘤。SLCs作為腫瘤和免疫細(xì)胞都表達(dá)且對生存起至關(guān)重要的靶點(diǎn)，啟發(fā)我們通過聯(lián)合靶向腫瘤微環(huán)境中多種免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、DC細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）上相同或不同的SLCs來更好地增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能（如：抗原遞呈，細(xì)胞因子、趨化因子和顆粒酶的分泌）和動(dòng)員免疫細(xì)胞之間的相互作用（如：刺激、激活和招募），從而協(xié)同增強(qiáng)腫瘤免疫治療（圖3）。此外，鑒于大多數(shù)的腫瘤細(xì)胞也表達(dá)SLCs，因此，靶向免疫細(xì)胞上的SLCs開發(fā)下一代免疫療法時(shí)，也應(yīng)該將腫瘤細(xì)胞上的SLCs靶點(diǎn)考慮其中。

圖3 聯(lián)合靶向多種免疫細(xì)胞上的SLCs來增強(qiáng)腫瘤免疫治療

清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功研究員為本文通訊作者，陳立功研究組2019級藥學(xué)院博士研究生陳瑞群為本文第一作者。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.tcb.2021.08.002

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