近日，清華大學藥學院陳立功研究員在 Trends in Cell Biology 期刊發(fā)表了題為：Solute Carrier Transporters: Emerging Central Players in Tumour Immunotherapy（溶質轉運蛋白：腫瘤免疫治療的新興中心角色）的綜述論文。

系統(tǒng)總結了溶質轉運蛋白（SLCs）所介導的三大營養(yǎng)物質（糖類、氨基酸類和脂類）對固有免疫和適應性免疫系統(tǒng)中代表性免疫細胞（T細胞、DC細胞、NK細胞和巨噬細胞）的代謝調控作用。同時，還提出了一些潛在的靶向免疫細胞上SLCs來增強腫瘤免疫治療的策略。

人體分別利用消化系統(tǒng)和排泄系統(tǒng)來進行營養(yǎng)物質的攝入和代謝廢物的排放，從而維持機體的正常運轉和穩(wěn)態(tài)，那么細胞的營養(yǎng)和代謝穩(wěn)態(tài)又是通過什么來維持的呢？

答案是：溶質轉運蛋白和ABC轉運蛋白。這是細胞膜上的兩個轉運蛋白超家族，其中溶質轉運蛋白（SLCs）主要介導各種溶質（如葡萄糖、氨基酸和脂類）的膜運輸并維持細胞內環(huán)境穩(wěn)定（如營養(yǎng)攝取、離子內流/外流和廢物處理），而ABC轉運蛋白主要通過利用ATP水解的能量發(fā)揮外排轉運體的功能。

SLCs在全身各個組織和器官都有不同程度的表達，且定位于細胞膜和多種亞細胞器膜上。SLCs包含65個家族，近400個成員。據報道，多達80%的小化學分子在功能上依賴于SLCs。此外，SLCs與多種人類疾病相關，如慢性疾病、精神障礙、心血管疾病和癌癥。因此，SLCs家族是除G蛋白偶聯(lián)受體、離子通道、核激素受體、催化受體和酶外的6大主要藥理靶點之一。
事實上，腫瘤微環(huán)境類似于淋巴器官，除腫瘤細胞外，還包含著各種類型的免疫細胞。無限增殖的腫瘤細胞和激活的免疫細胞都需要通過代謝重編程SLCs的表達來攝取足夠的營養(yǎng)物質和維持內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。

近年來，越來越多的研究也表明SLCs在腫瘤免疫中發(fā)揮著重要的調控作用。2019年，陳立功課題組與醫(yī)學院胡小玉課題組合作揭示SLC6A8轉運蛋白介導肌酸調控巨噬細胞極化的新發(fā)現(xiàn)（Ji et al., Immunity 2019）。2020年，鄒偉平課題組發(fā)現(xiàn)腫瘤通過SLC43A2來競爭T細胞的甲硫氨酸，從而影響T細胞的甲硫氨酸代謝和組蛋白甲基化修飾。同年，該課題組還發(fā)表了氨基酸及其轉運體在T細胞免疫和癌癥治療的研究綜述。此外，SLC7A11和SLC16A1/4等轉運蛋白也已經被證實可以促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

因此，SLCs無論對免疫細胞還是腫瘤細胞來說，都十分重要，且可能平衡是腫瘤免疫治療的一個重要支點。系統(tǒng)地總結三大營養(yǎng)物質（葡萄糖、氨基酸和脂質）相關的SLCs對不同免疫細胞的影響，可以引導我們更好地操控免疫代謝來增強腫瘤免疫治療。
腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞不僅受到缺氧和酸化環(huán)境等的影響，通常還由于營養(yǎng)不足導致功能受損。因此，SLCs及其轉運的底物（葡萄糖、氨基酸、脂質等）對于免疫細胞的存活和功能至關重要。T細胞表達葡萄糖相關轉運蛋白（SLC2A1、SLC16A1/4），氨基酸相關轉運蛋白（SLC7A5、SLC38A1、SLC43A2、SLC7A1等），脂質相關轉運蛋白（FABP5、CPT1A等）以及一些其它類型的轉運蛋白（SLC7A8、SLC36A4、SLC6A8和SLC6A13）并通過多種機制來影響其激活和功能（圖1）。其中，糖類相關的SLCs主要涉及糖酵解、Akt/mTORC1信號通路、染色質乙酰化和IFN-γ生成等；氨基酸相關的SLCs主要包括mTORC1/c-Myc、TCR信號、糖酵解、氧化磷酸化、谷氨酰胺分解等；脂類相關的SLCs主要有TCR/CD28-mTORC1信號軸、脂肪酸氧化、PPARβ/γ信號通路等；以及與IDO1活性、AhR和PD-1表達、GABA-mTOR信號通路等相關的一些其它類型的轉運蛋白。這些SLCs及其底物通過相似或不同的調控機制介導了T細胞不同亞型的激活和分化。因此，這就為我們利用SLCs來操控T細胞的功能和分化，從而提高腫瘤免疫治療提供了可能。

圖1 T細胞上代表性的SLCs 

類似地，在DC細胞（圖2）、NK細胞和巨噬細胞中，不同的SLCs也通過其轉運的底物或者本身作為某一功能模塊影響著免疫細胞多種生物學過程和事件。本綜述通過分析和總結，系統(tǒng)地浮現(xiàn)了最新有關SLCs在這些免疫細胞中的深層調控規(guī)律，并試圖利用這些發(fā)現(xiàn)通過聯(lián)合靶向多種免疫細胞上具有潛力的SLCs來增強整體抗腫瘤免疫反應，最終為現(xiàn)有的免疫療法或設計下一代免疫療法提供一些新的思路。

圖2 DC細胞上代表性的SLCs

現(xiàn)有的免疫療法大都集中在增強某一類免疫細胞的功能來提高療效，這些方法都取得了不錯的效果，但都無法很好地激活機體整體的免疫反應來對抗腫瘤。SLCs作為腫瘤和免疫細胞都表達且對生存起至關重要的靶點，啟發(fā)我們通過聯(lián)合靶向腫瘤微環(huán)境中多種免疫細胞（T細胞、DC細胞、NK細胞和巨噬細胞）上相同或不同的SLCs來更好地增強免疫細胞的功能（如：抗原遞呈，細胞因子、趨化因子和顆粒酶的分泌）和動員免疫細胞之間的相互作用（如：刺激、激活和招募），從而協(xié)同增強腫瘤免疫治療（圖3）。此外，鑒于大多數(shù)的腫瘤細胞也表達SLCs，因此，靶向免疫細胞上的SLCs開發(fā)下一代免疫療法時，也應該將腫瘤細胞上的SLCs靶點考慮其中。

圖3 聯(lián)合靶向多種免疫細胞上的SLCs來增強腫瘤免疫治療

清華大學藥學院陳立功研究員為本文通訊作者，陳立功研究組2019級藥學院博士研究生陳瑞群為本文第一作者。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.tcb.2021.08.002

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網址: 腫瘤免疫治療的新興靶點：溶質轉運蛋白 http://www.u1s5d6.cn/newsview851272.html