農(nóng)藥健康風(fēng)險評估報告不僅是農(nóng)藥登記資料重要的組成部分，而且是管理部門用于決策是否批準(zhǔn)農(nóng)藥登記的重要依據(jù)?？茖W(xué)地來講，農(nóng)藥健康風(fēng)險評估是基于科學(xué)數(shù)據(jù)及模型，科學(xué)地評價農(nóng)藥在特定條件下對人類健康產(chǎn)生不良效應(yīng)的可能性和嚴(yán)重性。而對于不少農(nóng)藥法規(guī)登記人員、試驗機(jī)構(gòu)和毒理風(fēng)險評估人員而言，它不過另一份需要編寫的報告，能搞定登記就行。這份報告對編寫單位和編寫人員沒有任何資質(zhì)上的要求，而且選擇外包也比較便宜。對于追求專業(yè)性的技術(shù)人員而言，我們當(dāng)然不能僅僅只追求“搞定”, 而是應(yīng)該努力鉆研，學(xué)習(xí)編寫一份嚴(yán)謹(jǐn)?shù)霓r(nóng)藥健康風(fēng)險評估報告。本文總結(jié)了農(nóng)藥健康風(fēng)險評估中的關(guān)鍵技術(shù)點和注意事項。

農(nóng)藥健康風(fēng)險評估基本流程

農(nóng)藥健康風(fēng)險評估一般包括述危害識別、危害評估、暴露評估和風(fēng)險表征四步，這也是農(nóng)藥健康風(fēng)險評估報告的四個主要章節(jié)。危害識別有時也被稱作問題闡述。在這個階段，我們要明確風(fēng)險評估的保護(hù)對象，識別出主要暴露途徑，對風(fēng)險問題進(jìn)行詳細(xì)說明，確定風(fēng)險評估的目的。在危害評估階段，我們要收集和評價原藥和制劑的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，考慮實驗動物和人的種間差異及人群的個體差異, 運用合適的不確定系數(shù)(UF），推導(dǎo)施藥者或居民人員允許暴露量(AOEL或者AREL)。在暴露評估階段綜合考慮劑型、施用方法和環(huán)境條件等因素的影響，采用單位暴露量法或評估模型計算施用人員或居民的預(yù)測暴露量(Exposure)。在風(fēng)險表征階段我們使用預(yù)測暴露量(Exposure) 除以允許暴露量(AOEL或者AREL)就可以得到風(fēng)險系數(shù)(RQ)。如果RQ<1,健康風(fēng)險一般被認(rèn)為可以接受。接下來，就關(guān)于農(nóng)藥健康風(fēng)險評估的各個步驟中的關(guān)鍵技術(shù)點和注意事項做詳細(xì)介紹。

危害識別

危害識別階段最重要的工作是識別農(nóng)藥是否對相關(guān)人員具有構(gòu)成健康危害的可能，確定保護(hù)人群和健康風(fēng)險評估項目。根據(jù)保護(hù)人群的不同，農(nóng)藥健康風(fēng)險評估目前主要分為施藥者健康風(fēng)險評估和居民健康風(fēng)險評估。對于施藥者，我們一般考慮經(jīng)皮和吸入的暴露風(fēng)險; 對于居民健康風(fēng)險評估，我們還需要額外考慮經(jīng)口暴露風(fēng)險。面向消費者的膳食風(fēng)險評估也屬于健康風(fēng)險評估，但因為其有單獨的技術(shù)指南，并不在本文范圍以內(nèi)。一般來說，大田用農(nóng)藥和環(huán)境用衛(wèi)生農(nóng)藥進(jìn)行施藥者健康風(fēng)險評估，而家用衛(wèi)生用農(nóng)藥進(jìn)行居民健康風(fēng)險評估。這里值得注意的是環(huán)境用衛(wèi)生農(nóng)藥和家用衛(wèi)生用農(nóng)藥的主要區(qū)別不在于產(chǎn)品是室內(nèi)還是室外使用, 而是在于產(chǎn)品是否需要做稀釋處理后再使用。

危害評估

危害評估階段最重要的兩個工作是毒理數(shù)據(jù)的全面評價和允許暴露量(AOEL或者AREL)的計算。盡管我們一般采用亞急或亞慢性毒性數(shù)據(jù)推導(dǎo)允許暴露量，但這不意味著我們只需要收集亞急及亞慢毒性數(shù)據(jù)并對其進(jìn)行評價就夠了。NY/T 3153-2017《農(nóng)藥施用人員健康風(fēng)險評估指南》要求對農(nóng)藥原藥及制劑的毒理學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行全面分析和評估，還要特別注意農(nóng)藥是否存在致突變性、繁殖和發(fā)育毒性、致癌性、神經(jīng)毒性等特殊毒性效應(yīng)。說得通俗點，無論是采用自家試驗數(shù)據(jù)，還是參考外部文獻(xiàn)數(shù)據(jù)(如EFSA、EPA數(shù)據(jù))，農(nóng)藥健康風(fēng)險評估報告3.1部分的毒理學(xué)信息摘要都要盡可能的全面，爭取覆蓋所有健康毒理學(xué)終點。如有缺口，一般需要做出額外說明。之所以這樣做是因為這些特殊毒性試驗結(jié)果會影響最敏感終點以及不確定系數(shù)(UF)的選取。

計算允許暴露量(AOEL或者AREL)時，一般選取與暴露期限及暴露途徑相匹配的最敏感毒性試驗終點(NOAEL)除以不確定系數(shù)(UF)。以施藥者健康風(fēng)險評估為例，施藥者的暴露期限一般是中短期暴露，暴露途徑主要是經(jīng)皮和吸入，所以一般優(yōu)先采用亞急性或亞慢性的經(jīng)皮和吸入毒性試驗的數(shù)據(jù)分別推導(dǎo)經(jīng)皮和吸入的允許暴露量(AOEL/AREL)。農(nóng)藥經(jīng)口的亞急或亞慢毒性數(shù)據(jù)雖然更容易獲得，但只能作為替代數(shù)據(jù)，只有當(dāng)經(jīng)皮或吸入相關(guān)數(shù)據(jù)缺失時，才能用于推導(dǎo)經(jīng)皮和吸入的允許暴露量(AOEL/AREL)。使用亞慢性毒性試驗NOAEL計算允許暴露量時, 不確定系數(shù)(UF)一般默認(rèn)選取100 (10倍種內(nèi)差異×10倍種間差異)，使用亞急性毒性試驗NOAEL時，不確定系數(shù)(UF)一般選取300。

當(dāng)一個農(nóng)藥同時具有經(jīng)皮和經(jīng)口的亞急性或亞慢性毒性數(shù)據(jù)時，一定要選取經(jīng)皮毒性數(shù)據(jù)來計算經(jīng)皮的允許暴露量(AOEL/AREL)嗎? 答案是不一定, 這么做的前提是經(jīng)皮毒性試驗數(shù)據(jù)是可靠的。在經(jīng)皮反復(fù)染毒實驗中，如果單位面積給藥劑量太大，受試物有可能外溢沾染受試動物的毛發(fā)，隨后受試動物通過梳毛行為經(jīng)口攝入受試物，表現(xiàn)出經(jīng)口類似的毒性效應(yīng)。在這種情況下，使用經(jīng)口毒性試驗數(shù)據(jù)會是更穩(wěn)妥的一個選擇。

那么使用亞急性和亞慢性毒性試驗NOAEL推導(dǎo)允許暴露量(AOEL/AREL)時，不確定系數(shù)(UF)一定分別選300和100嗎? 答案也是不一定。比如氣霧劑產(chǎn)品一般優(yōu)先選取亞急性毒性試驗數(shù)據(jù)推導(dǎo)允許暴露量(AOEL/AREL)，在這種情況不確定系數(shù)(UF)仍然為100。當(dāng)一個農(nóng)藥有顯著的特殊毒性(比如致突變性)或者數(shù)據(jù)質(zhì)量不太可靠時，使用UF=100保護(hù)性肯定也是不夠的。

在這里值得一提的是我國在計算農(nóng)藥的允許暴露量(AOEL/AREL)的方法上與歐盟和美國是有一定差異的，所以國外評估報告里的允許暴露量AOEL值一般是不能直接拿來我國做農(nóng)藥健康風(fēng)險評估的。歐盟EFSA評估報告里一般是計算農(nóng)藥系統(tǒng)性毒性的允許暴露量(AOEL)，不需要分別計算各暴露途徑的AOEL值。這個健康限量是基于內(nèi)暴露劑量(吸收劑量)的，大部分采用經(jīng)口毒性試驗數(shù)據(jù)計算。當(dāng)經(jīng)口吸收率低于80%時，一般會采用實際經(jīng)口吸收率矯正。美國EPA公開報告里提供的允許暴露量也大部分是基于經(jīng)口毒性試驗數(shù)據(jù)的。而我國要求各個暴露途徑分開計算，采用經(jīng)皮毒性數(shù)據(jù)計算的經(jīng)皮允許暴露量(AOEL/AREL)。這個值本質(zhì)上還是基于外暴露劑量(給藥劑量)的，一般未要求使用實際透皮吸收率進(jìn)行矯正。當(dāng)一個農(nóng)藥的經(jīng)皮和吸入的亞急性或亞慢性毒性數(shù)據(jù)都缺失時，歐盟EFSA評估報告里的系統(tǒng)性允許暴露量AOEL值對我國農(nóng)藥健康風(fēng)險評估就有很大參考意義了。

暴露評估

對于暴露評估，施用人員暴露量一般采用國際通行的單位暴露量（UE）方法，居民的暴露量計算需要更多的依賴官方發(fā)布的評估模型。

對于施藥者健康風(fēng)險評估，吸入和經(jīng)皮暴露的暴露量采用如下公式計算：

Exposure: 暴露量, mg/kg 體重

UE: 單位暴露量, mg/kg，與劑型、作物、防護(hù)水平相關(guān)

Rate: 單位面積的用藥量，kg/ha

Area: 每天施用面積，單位為公頃（ha），默認(rèn)1 ha。

BW: 施用人員體重，單位為千克（kg），默認(rèn) 60.6kg。

一般分別計算配藥過程和施藥過程中的經(jīng)皮暴露量和吸入暴露量，然后相加獲得經(jīng)皮途徑和吸入途徑的總的暴露量。在這個步驟里最容易犯的錯誤是一上來就使用透皮吸收率數(shù)據(jù)優(yōu)化經(jīng)皮暴露(配藥暴露采用未稀釋劑的透皮吸收率，施藥暴露采用稀釋劑的透皮吸收率)，然后拿經(jīng)皮暴露量的總和與經(jīng)皮允許暴露量(AOEL/AREL)去比計算經(jīng)皮暴露風(fēng)險系數(shù)(RQ)。

為什么這樣做錯了? 前面已經(jīng)提到過，采用經(jīng)皮毒性數(shù)據(jù)計算獲的經(jīng)皮允許暴露量(AOEL/AREL)本質(zhì)上是基于外暴露劑量(給藥劑量)的, 它只能和預(yù)測的外在暴露量去比，而經(jīng)過透皮吸收率數(shù)據(jù)優(yōu)化后經(jīng)皮暴露量實際上是內(nèi)暴露劑量(吸收劑量), 兩者無法直接相比。

那什么時候需要使用透皮吸收率數(shù)據(jù)優(yōu)化經(jīng)皮暴露量呢? 答案是缺乏相關(guān)經(jīng)皮毒性數(shù)據(jù)時，經(jīng)皮毒性的允許暴露量(AOEL/AREL)是通過替代途徑數(shù)據(jù)(比如經(jīng)口或吸入毒性)推導(dǎo)計算的。一般經(jīng)口和吸入途徑吸收率要比經(jīng)皮高很多，經(jīng)過實際經(jīng)口吸收率或默認(rèn)吸入吸收率(100%)矯正過的AOEL/AREL值一般被認(rèn)為是基于內(nèi)暴露劑量的。

當(dāng)前暴露評估最大的挑戰(zhàn)還是在于特定應(yīng)用場景下單位暴露量數(shù)據(jù)(UE)、評估模型及評估方法的缺失。對于大田農(nóng)藥，已發(fā)布單位暴露量數(shù)據(jù)只考慮了不同作物的噴霧場景，未包含種子處理、顆粒劑撒施等多種農(nóng)藥施用場景。對于公共衛(wèi)生農(nóng)藥，除了蚊香、氣霧劑和驅(qū)避劑，其它用途(比如織物處理、滯留噴灑)的評估模型也都是沒有的。

當(dāng)單位暴露量數(shù)據(jù)及相關(guān)模型缺失時，企業(yè)一般可以參考國外的暴露參數(shù)、模型或健康風(fēng)險評估方法，比如EFSA的農(nóng)藥暴露評估指南，美國EPA的農(nóng)藥職業(yè)施藥人員的暴露數(shù)據(jù)庫（PHED）及EPA的居民暴露評估(SOP)。當(dāng)初級健康風(fēng)險評估不過時，還可以根據(jù)農(nóng)藥單位暴露量測試導(dǎo)則針對某個產(chǎn)品的具體施藥場景開展暴露量試驗，檢測實際單位暴露量。

風(fēng)險表征

農(nóng)藥的健康風(fēng)險是否可以接受采用風(fēng)險系數(shù)(RQ)進(jìn)行判斷，它是暴露量與允許暴露量的比值。一般分別計算不同防護(hù)水平下的經(jīng)皮和吸入暴露下的風(fēng)險系數(shù)，然后合并計算這兩種途徑的風(fēng)險系數(shù)，得到綜合風(fēng)險系數(shù)。若綜合風(fēng)險系數(shù)≤1，則風(fēng)險可接受；若綜合風(fēng)險系數(shù)＞1，則風(fēng)險不可接受。

風(fēng)險表征階段容易忽視的工作是評估各暴露途徑引起的毒性效應(yīng)是否相同(比如靶器官是否一樣)。如果各種暴露途徑引起的毒性不同，一般分別采用各個暴露途徑的風(fēng)險系數(shù)進(jìn)行表征，而不能采用綜合風(fēng)險系數(shù)進(jìn)行表征。對于混配制劑，還要考慮評估各有效成分的毒性是否相同，然后再決定是否將各有效成分的風(fēng)險系數(shù)RQ進(jìn)行加和。

小結(jié)

本文總結(jié)了我國農(nóng)藥健康風(fēng)險評估中危害識別、危害評估、暴露評估及風(fēng)險表征4個主要步驟中的關(guān)鍵技術(shù)點和注意事項，希望對業(yè)內(nèi)從事農(nóng)藥登記、毒理風(fēng)險評估的技術(shù)人員有所幫助。我國農(nóng)藥的健康風(fēng)險評估方法已經(jīng)逐步與國際接軌，但也有自己的獨特之處。盡管目前有些農(nóng)藥產(chǎn)品和應(yīng)用場景的健康風(fēng)險評估方法和評估模型還是缺失的，但我們對此充滿期待。

來源：瑞旭集團(tuán)

作者：石云波

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