Progress in cumulative risk assessment of human health from combined exposure to environmental pollutants

CHENG Xiaomeng ,1, ZHANG Yan1, GAO Yu1, TIAN Ying ,1,2

1.Department of Environment and Health, Shanghai Jiao Tong University School of Public Health, Shanghai 200025, China

2.Ministry of Education-Shanghai Key Laboratory of Children's Environmental Health, Xinhua Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200092, China

隨著經濟與工業(yè)的快速發(fā)展，越來越多的化學物質進入人類的生產與生活，且被廣泛應用于各行各業(yè)。在給人們帶來極大便利的同時，這些物質也潛在威脅著人類的健康。人體暴露于環(huán)境污染物的途徑廣泛，其中以膳食攝入為主。因此，食物中首要的農藥殘留問題需引起絕對重視。近年來市場上出現的農藥種類頗多，其中以有機磷農藥（organophosphorus pesticide，OP）、擬除蟲菊酯類農藥（pyrethroid pesticide，PYR）、氨基甲酸酯類農藥（carbamate pesticide，CA）以及新煙堿類農藥（neonicotinoid pesticide，NEO）為主。除農藥以外，與人類生產生活息息相關的典型化學物質還包括有機磷阻燃劑（organophosphate flame retardant，OPFR）、全氟化合物（per- and poly-fluoroalkyl substance，PFAS）以及以雙酚A（bisphenol A，BPA）為代表的雙酚類化合物（bisphenol，BP）等。以上物質已在不同地區(qū)、不同群體的多種人體基質中被檢測到［1-2］，且已有研究報道了這些物質暴露可能給人類帶來不同靶向組織或器官的危害以及對健康結局的影響［3-4］。多重化學物質的聯(lián)合暴露往往會對人類健康產生更加不可預知的風險。如何評估和描述這種風險的大小，成為越來越多科學家和管理者所關注的重要問題。

健康累積風險評估是基于具有共同毒性機制的化學物質同時暴露的情況下所開展的。同時，美國毒物與疾病登記署（Agency for Toxic Substances and Disease Registry）認為劑量加和是最合適的方法［5］。因此，本文通過關注近些年來國內外已發(fā)表的有關人體健康風險評估的論著，針對部分具有共同毒性機制的主要環(huán)境污染物，在假設劑量可加的前提下，對已建立的人體健康累積風險評估方法進行概括和分析，并基于此對這些物質的人體健康累積風險評估的研究現狀進行綜述。

1 常用健康風險評估方法及應用

1.1 危險指數法

從風險初篩角度出發(fā)，危險指數（hazard index，HI）法是最經典也是最基礎的一種累積暴露風險評估方法。HI值是各有毒有害化學物質所產生的健康風險，即危險商（hazard quotient，HQ）之和。基本公式如下：

式中，EXP i 為化合物i的暴露水平，RfD i （reference dose）為化合物i的安全參考劑量，HQ i 為化合物i的危險商。一般情況下，以每日允許攝入量（acceptable daily intake，ADI）作為慢性暴露風險的健康指導值，急性參考劑量（acute reference dose，ARfD）用于急性暴露風險的參考值。2種RfD一般是先通過劑量-反應關系確定，再通過不確定因子（uncertainty factor，UF）由未觀察到有害作用的最大劑量（no observed adverse effect level，NOAEL）外推所獲得。當HQ i ≤1時，表示化合物i健康風險在可接受范圍內；而HQ i >1時，則表示化合物i的暴露存在不可接受的健康風險。當同類化合物共同存在時，則引入HI來反映聯(lián)合暴露的人體健康累積風險。當HI<1時，表明受試人群存在很小概率的健康暴露風險；當1≤HI<100時，表明受試人群存在一定的健康風險；當HI≥100時，則表明受試人群存在較高的健康風險。

目前，越來越多的研究采用HI法評估蔬果中各類農藥殘留對人體健康潛在的累積暴露風險［6-7］。而來自中國山東的一項研究［8］則基于該方法，評估了海產品中PYR的殘留風險。HI法也被應用于評估不同國家不同人群接觸OP和PYR的健康風險［9-11］。在中國近期開展的多項關于NEO暴露的健康風險評估研究［12-13］也都采用了HI法。除農藥以外的其他環(huán)境污染物的累積暴露風險初篩也多采用該方法［14-15］。BORG等［16］首次使用HI法對瑞典職業(yè)和非職業(yè)人群的17種PFAS暴露分別進行了基于肝毒性和生殖毒性終點的健康累積風險評估，結果顯示非職業(yè)人群的HI值均小于1，而基于肝毒性終點評估下的職業(yè)人群HI值遠大于1。AO等［17］通過HI值評估了外暴露水平下（食品、飲用水、室內灰塵和室內空氣），PFAS對中國不同地區(qū)和不同年齡組人群的影響，HI值均小于1。中國的一項縱向研究［18］應用HI法評估孕期女性暴露于BP的健康風險，結果顯示HI>1，且暴露可能與職業(yè)有關。除此之外，HI法在關于OPFR累積暴露的健康風險評估中的應用也較為常見［19-20］。

該方法過程快速簡便，結果易于理解，適用于以初步篩查為目的累積暴露風險評估。但在計算過程中直接關聯(lián)的RfD值可能與相對毒理學效力的真實情況存在差距，其在推導過程中主觀引入的UF值的不同也將導致評估結果不同。

1.2 分離點指數法

HI是一個非常保守且提供充分保護的數值。如果HI法的結果顯示暴露風險較高，那么有必要進行更深入的評估。同時，為了更準確地顯示化學物質的實際毒性效應，可以考慮采用分離點指數（point of departure index，PODI）法，其又被稱為參考點指數（reference point index，RPI）法。該方法將每個化合物的暴露量與其自身的毒性分離點（point of departure，POD）的比值相加，以得到聯(lián)合毒性效應評估值：

式中，EXP i 為化合物i的暴露水平，POD i 為化合物i的毒性分離點，PODI和RPI均表示聯(lián)合暴露的風險指數。PODI乘以UF（通常為100）后，若結果小于1，表明暴露風險可以接受。歐洲食品安全局（European Food Safety Authority）推薦采用PODI法來代替HI法，指出該方法直接與污染物的實際暴露量以及相對應的毒理學數據關聯(lián)，可根據獲得的結果最后統(tǒng)一加入UF來解釋不確定性。在實際應用中，POD通常選用NOAEL值，而該值是根據統(tǒng)計學檢驗確定毒性反應與對照組差異無統(tǒng)計學意義的最大數值，其大小與樣本量存在一定的關聯(lián)性。同時，NOAEL值是基于動物實驗、人群研究以及流行病學調查等結果得到的未觀察到不良健康效應的最大劑量，僅參考了一個點的數據而忽略了整個劑量-反應曲線。鑒于基準劑量（benchmark dose，BMD）參數利用的是毒性測試研究中劑量-反應關系的全部資料，故提倡以BMD代替NOAEL，所得結果更具可靠性和準確性。

采用PODI法進行環(huán)境污染物暴露的精確化健康累積風險評估的報道較少，而相關研究均是關于農藥類物質。楊桂玲等［21］采用PODI法對楊梅中同時存在的毒死蜱、殺撲磷和甲胺磷3種農藥的殘留進行了膳食暴露風險評估，在研究中選擇了各化學物質的BMD10（基于10%受試個體出現效應的基準劑量）參數作為POD值，并在最后引入UF值100，所得結果小于1，認為該累積暴露風險為可接受水平。WONG等［22］選擇基于內分泌干擾效應的NOAEL數據，通過PODI法評估了希臘、立陶宛、英國耕地和果園種植系統(tǒng)中的工作人員暴露于各類農藥的健康風險情況，結果顯示有14個人的PODI值在乘以UF后大于1。

PODI法因引用了更精確的POD值以及納入單個UF，所以優(yōu)于HI法，但由于PODI法中推薦選擇的化合物的BMD信息獲取非常困難，其往往需要大量的毒理學實驗數據支撐，因此該方法的應用存在一定局限性。除此之外，PODI法的不足之處還在于目前國際上仍然沒有一個公認的用于評價可接受水平的標準。

1.3 暴露閾值法

美國環(huán)境保護署（Environmental Protection Agency）通常采用暴露閾值（margin of exposure，MOE）法來確定化學物的急性非致癌風險（職業(yè)暴露等）。此外，在歐洲食品安全局與世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）聯(lián)合舉辦的關于多種化學物暴露聯(lián)合毒性的國際會議中，有報告指出MOE法最適用于評估在低劑量下就可能產生遺傳毒性或具有致癌性的物質［23］。MOE表示一種有毒有害化學物質的POD值（通常采用BMD10）與實際暴露劑量的比值。聯(lián)合暴露閾值（MOET）則是單個化合物的暴露閾值倒數之和的倒數或PODI的倒數。

下式中MOE i 為化合物i的暴露閾值。通常情況下，在計算單個化合物的MOE時，如果有關數據是從人體試驗中獲得，那么當MOE>10時認為暴露風險可接受；若相關信息來源于動物試驗，則認為MOE>100時，暴露風險才可被接受［24］。對于具有遺傳毒性和致癌風險的化學物質，歐洲食品安全局建議：如果單個物質的MOE>10 000，則不具有健康風險［25］。目前國內外尚未建立采用MOE法評估人體暴露風險的統(tǒng)一標準。

為了評估農藥混合物暴露對捷克成人和兒童神經系統(tǒng)的可能風險，?ULC等［26］從不同的毒性終點出發(fā)（對運動分區(qū)慢性功能的影響和對大腦/紅細胞乙酰膽堿酯酶的抑制作用），假設農藥中的母體化合物僅有5%通過尿液排泄（即考慮最差的情況下），則該農藥混合物引起的乙酰膽堿酯酶抑制的MOET為64，表明此時人群存在暴露風險。不同毒性終點往往對應不同的BMD值，直接關系到健康風險評估的結果是否可接受。既往研究多將MOE法應用于職業(yè)暴露的健康風險評估：例如接觸氯噻蟲胺處理后土壤的工人和噴灑吡蟲啉的工作人員，兩者的MOE值均大于100［27-28］；而克百威制劑生產線上的稱料工人、投料工人和灌裝工人的MOE值僅為0.01~1.74［29］。多項研究［30-33］采用MOE法對PFAS的人體暴露進行了健康風險評估。例如，BUTENHOFF等［32］利用美國普通人群血清全氟辛酸（perfluorooctanoate，PFOA）濃度以及從動物實驗所獲得的毒理學數據來確定人類潛在的暴露風險，結果顯示MOE值大于100，即暴露風險可接受。DEL GOBBO等［33］選擇了18種魚類，評估從中攝入PFAS的健康風險，分別選擇PFOA暴露下大鼠的肝臟質量作為長鏈全氟羧酸的毒理學參考點，以及全氟辛烷磺酸（perfluorooctyl sulfonate，PFOS）暴露下雌性食蟹猴胸腺萎縮風險和雄性食蟹猴血液標志物作為PFOS的毒理學參考點，結果顯示MOE值均大于10 000，即這18種魚類的食用不會帶來PFAS暴露的潛在健康風險。

MOET在呈現形式上是PODI的倒數，其優(yōu)勢也與PODI法相似。國際上更傾向于選擇MOE法來評估職業(yè)人群污染物暴露，以及遺傳毒性物質或致癌物暴露的健康風險。

1.4 毒性當量因子法/相對效能因子法

對于作用位點和作用機制相同的污染物通常具有毒性加和作用，但是各個污染物對總體毒性的貢獻又并不完全相同，因此可以選擇相對效能因子（relative potency factor，RPF）法先進行歸一化。在充分考慮到各化合物的效能和濃度后，會獲得相較于HI法、PODI法以及MOE法更加精確也更接近于實際的暴露風險估計。RPF法與美國環(huán)境保護署推薦的毒性當量因子（toxicity equivalence factor，TEF）法相類似，后者最早由美國環(huán)境保護署提出，用于評價多氯二苯并二英、二苯呋喃和聯(lián)苯3種結構相似的化合物的聯(lián)合暴露健康風險［34］。

在使用此方法時，首先需要選擇同組化合物中的一種作為指示化合物，再將指示化合物和同組其他化合物的POD相比較得到相應的校正因子。具體來說，如果研究的觀測終點是目標化合物的毒性強度，那么該化合物對應的POD將作為分子；而如果研究的觀測終點是毒性閾值，那么該化合物對應的POD將作為分母。在進行環(huán)境污染物的健康累積風險評估時，以觀測目標化合物的毒性強度為主。RPF計算如下：

式中，POD為指示化合物或目標化合物i的毒性分離點，RPF則為目標化合物i相對于指示化合物的效能因子。其中POD可選擇NOAEL或BMD，通常在BMD無法獲得時才進行基于NOAEL的評價。各化合物暴露量乘以對應的RPF進行標準化校正后轉化成指示物的等量濃度，進一步相加得到累積暴露量。最終將歸一化的累積暴露濃度與指示化合物的健康指導值進行比較，若低于指示化合物的健康指導值，則認為風險可以接受；反之，則認為可能存在風險。在該方法中，一般選擇劑量-反應關系資料充分且毒性數據具有最小不確定系數的化合物作為指示化合物。

RPF法多被應用于人體對農藥的健康累積風險評估。在對NEO進行的相關評估中多選擇吡蟲啉作為指示化合物，目前已有的研究包括居民日常膳食［35］、蔬菜水果［36］、城市飲用水［37］、市售牛奶［38］和茶葉［39］中的NEO殘留，以及NEO的人體生物監(jiān)測結果［40-41］；然而日本的一項研究［42］則選擇了呋蟲胺作為指示化合物。在對9種綠葉蔬菜的PYR暴露風險評估研究中，ZHANG等［43］選擇了溴氰菊酯作為指示化合物；而LI等［44］則分別選擇高效氯氟氰菊酯和聯(lián)苯菊酯作為指示物，對蔬果中PYR殘留的慢性和急性累積暴露風險進行分析。目前將RPF法應用到除農藥外的其他環(huán)境污染物的累積暴露風險評估的報道并不多，可能是因為缺乏充足的相關毒理學數據。但隨著人們對污染物暴露所產生的健康風險評估工作越來越重視以及RPF法的明顯優(yōu)勢，研究人員也將更加關注這些環(huán)境化學物質的毒理學數據探索。以PFAS為例，BIL等［45-47］選擇PFOA作為指示化合物，分別以雄性大鼠口服后的肝臟毒性和免疫毒性作為效應終點，計算了不同情況下各個PFAS的效力情況，為后續(xù)風險評估奠定了基礎。

使用RPF法進行累積健康風險評估，很大程度上依賴于指示化合物的選擇和毒理學資料的質量，指示化合物數據的不確定性將會顯著影響評估結果。RPF法能夠充分考慮到各化學物質的效力和濃度，對暴露的估計更加精確，而且易于理解，值得研究者進一步關注。

2 生理藥代動力學模型及應用

生理藥代動力學（physiologically based pharmacokinetics，PBPK）模型和生理毒性動力學（physiologically based toxicokinetics，PBTK）模型本質上相同，是環(huán)境化學物質累積暴露風險評估領域的一項重要技術。該模型根據人體真實的生理解剖學結構，將機體的各個組織器官抽象為單獨的房室，房室間通過血液循環(huán)相連接，再進一步結合化學物質的理化特性、生理學和生化代謝參數等，根據質量守恒原理，以數學模擬的方式對生物體吸收、分布、代謝、排泄化學物質的過程做出定量描述。PBPK模型開發(fā)的基本流程如圖1所示。

圖1

圖1  PBPK模型開發(fā)流程圖

Fig 1  Development flow chart of a PBPK model

PBPK模型可以進行不同暴露條件下的毒物代謝動力學和毒物效應動力學外推，包括從高劑量到低劑量、從急性暴露到亞急性甚至慢性暴露、從一種暴露途徑到另一種暴露途徑、從實驗動物到人體［48］。該模型將化學物質的外暴露量與內暴露量以及毒性效應連接起來，提高了定量評估的準確性，同時減少了定量風險評估在外推時的不確定因素，也因此受到普遍重視。

目前關于PBPK模型的研究主要集中在人群外暴露量評估以及機體內目標污染物經代謝后的暴露分布及規(guī)律［49］。COOPER等［50］利用人體生物監(jiān)測和毒物動力學數據建立了受試者暴露于吡氟氯禾靈的PBPK模型。KARRER等［51］在采用PBPK模型計算BP的內暴露水平時，利用與雌激素活性相關的相對效力因子進行了污染物暴露水平的標準化，最后對血清室和性腺室的內部濃度進行累積評估，再與健康指導值進行比較，從而達到健康風險評估的目的。一項基于人類皮膚給藥的研究［52］，開發(fā)了4種BP的人類皮膚PBPK模型，該模型將皮膚又分為角質層、活性表皮等亞室，能夠更準確地預測人類皮膚接觸BP后靶器官的內部劑量指標。在PBPK模型中，各種隨時間變化的化學運輸和代謝過程均被表示為一個聯(lián)立微分方程組，且涉及的暴露途徑和代謝方式等也千差萬別。因此，在引用已發(fā)表的PBPK模型之前，需要根據建模目的進行嚴格修改，該過程耗時費力?；诖耍珺ERNSTEIN等［53］開發(fā)了一個PBPK模型模板，并演示了如何使用該模板復現針對PFAS所建立的PBPK模型的模擬結果。

由于PBPK模型彌補了長期以來風險評估在外暴露劑量與體內水平以及危害作用之間的脫節(jié)，可廣泛應用于污染物健康風險評價，其將在污染物暴露量評估、環(huán)境安全限量標準的制定以及污染控制措施效果評價中發(fā)揮重要作用。

3 總結和展望

HI法、PODI法、MOE法以及RPF法是對各類環(huán)境污染物聯(lián)合暴露所產生的健康累積風險的常用評估方法。各方法之間相互關聯(lián)又有所區(qū)別，相互獨立又層層遞進?？偟膩碚f，HI法簡單易懂，多用于風險初篩；RPF法以及PODI法相對較復雜，要求更多的毒理學數據，但是其結果相對也更為科學嚴謹；MOE法則更適用于對遺傳毒性或致癌物質的評估。這些方法或多或少存在各自的局限性和不確定性。一方面，我們需要考慮目標污染物的暴露量是與健康指導值相比較還是與其毒理學閾值相關聯(lián)；另一方面，則是需要考慮何時何處該引入UF。同時，我們應廣泛開展PBPK模型研究，拓展更為精確的聯(lián)合毒性效應預測，提高評估結果的準確性和科學性。

雖然現有的國內外研究已經報道了很多化學物質聯(lián)合暴露的健康累積風險評估方法，但目前國際上仍然缺少一套被廣泛認可的完善的評估方案。與此同時，對于如何評估具有不同毒性機制的混合物暴露的健康風險更是一大亟待解決的科學難題。因此，系統(tǒng)且深入地推進開發(fā)更加精細化和科學化的評估方法將是健康風險評估領域十分重要的研究議題，也將為人類健康風險評估工作提供更加規(guī)范化和清晰化的途徑。

作者貢獻聲明

程曉蒙參與選題構思，負責文獻整理以及文章寫作和修改；張妍和高宇參與文章的修改；田英參與選題設計和文章修改。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

AUTHOR's CONTRIBUTIONS

CHENG Xiaomeng participated in the conception of the topic selection, and was responsible for literature arrangement and the writing and revision of the article. ZHANG Yan and GAO Yu participated in the revision of the article. TIAN Ying participated in the design of the topic selection and the revision of the article. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

利益沖突聲明

COMPETING INTERESTS

All authors disclose no relevant conflict of interests.

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