作者：林旭 孫亮 魯玲 牛振華 羅耀淦 汪荻 吳延普

科學(xué)合理的營(yíng)養(yǎng)不僅是人生長(zhǎng)時(shí)尚和維持正常生理功能的基礎(chǔ)，也是公認(rèn)的減少心血管代謝性疾病負(fù)擔(dān)和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素最為有效和經(jīng)濟(jì)的途徑之一。通過在我們?nèi)巳褐虚_展一系列融合多組學(xué)技術(shù)、貫通宏觀到微觀的系統(tǒng)研究，將為構(gòu)建符合我們?nèi)巳禾卣鞯木珳?zhǔn)營(yíng)養(yǎng)策略，進(jìn)一步全面提升國(guó)民健康夯實(shí)基礎(chǔ)。

作為全球經(jīng)濟(jì)發(fā)展最快的地方，在過去幾十年中我國(guó)居民經(jīng)歷了西方地方人群需要一二百年才完成的膳食結(jié)構(gòu)和生活方式的轉(zhuǎn)型，伴隨而來的是心腦血管疾病、2型糖尿病和某些病癥等慢性疾病的快速攀升，嚴(yán)重威脅國(guó)民的健康。4次全國(guó)性營(yíng)養(yǎng)調(diào)查顯示：不健康的膳食因素是造成我國(guó)心血管代謝性疾病負(fù)擔(dān)最新的的因素。如何借助“精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)”理念和研究策略，優(yōu)化國(guó)民營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)健康仍是巨大的挑戰(zhàn)，同時(shí)也是國(guó)內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)及相關(guān)研究領(lǐng)域的前沿?zé)狳c(diǎn)。

近20年來，我們通過多組學(xué)隊(duì)列和10余項(xiàng)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)研究，在探究我們?nèi)巳籂I(yíng)養(yǎng)需求和與心血管代謝性疾病相關(guān)的遺傳和環(huán)境因素方面獲得了一系列成果。

營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)研究

食物中含有成千上萬(wàn)種營(yíng)養(yǎng)素和生物活性成分，單種營(yíng)養(yǎng)素對(duì)機(jī)體表型的影響有限。不同個(gè)體在遺傳易感性、代謝表型和營(yíng)養(yǎng)適應(yīng)性方面的差異，都會(huì)影響個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)需求和干預(yù)效能，《自然》(

Nature

)周刊曾以“餐桌上的大科學(xué)”來描述營(yíng)養(yǎng)的復(fù)雜性。人類基因組計(jì)劃的完成、多組學(xué)技術(shù)的發(fā)展和多學(xué)科的交叉融合，使得營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)能從基因組、表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組以及宏基因組學(xué)等維度，探索膳食營(yíng)養(yǎng)如何通過影響基因表達(dá)，進(jìn)而對(duì)個(gè)體營(yíng)養(yǎng)需求和人體當(dāng)前及未來健康狀況產(chǎn)生影響，并揭示相關(guān)代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及機(jī)制。

近年來，國(guó)際上已有多個(gè)科研組織和機(jī)構(gòu)相繼開展?fàn)I養(yǎng)基因組學(xué)研究。例如，由荷蘭人類營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)中心聯(lián)合歐洲多國(guó)的營(yíng)養(yǎng)研究中心，成立了歐洲營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)組織(NuGO)，專注于分子營(yíng)養(yǎng)學(xué)、個(gè)性化營(yíng)養(yǎng)學(xué)、營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)和營(yíng)養(yǎng)系統(tǒng)生物學(xué)等領(lǐng)域。國(guó)外國(guó)立衛(wèi)生研究院也啟動(dòng)了“營(yíng)養(yǎng)促進(jìn)精準(zhǔn)健康”(Nutrition for Precision Health)計(jì)劃，開發(fā)能預(yù)測(cè)個(gè)人對(duì)食物和飲食模式反應(yīng)的算法，其中也包括基因?qū)€(gè)體營(yíng)養(yǎng)代謝的影響。目前我國(guó)營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)研究仍處于起步階段，過去十多年來，我們基于包括基因組在內(nèi)的多組學(xué)人群隊(duì)列，系統(tǒng)研究了營(yíng)養(yǎng)代謝相關(guān)基因在歐美人群和我們?nèi)巳哼z傳結(jié)構(gòu)上的差異，同時(shí)探索了遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素與膳食的交互作用對(duì)代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響，為制定適合我們?nèi)巳汉吞囟ㄈ巳旱木珳?zhǔn)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)策略，提供了新的的循證依據(jù)。

膳食與遺傳交互作用對(duì)血液膽固醇水平的影響

在全球許多發(fā)達(dá)地方和發(fā)展我們家，血液膽固醇水平異常是心血管疾病、阿爾茨海默癥和病癥等疾病的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素之一，主要表現(xiàn)為總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平較高和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平較低。大量研究表明，飲食和生活方式，遺傳變異和藥物可能會(huì)單獨(dú)或共同影響血液膽固醇的水平。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已發(fā)現(xiàn)400多個(gè)與血液膽固醇水平相關(guān)的遺傳位點(diǎn)，其中部分參與膽固醇的生物合成、吸收和外排。這些遺傳位點(diǎn)有可能通過影響膽固醇調(diào)控進(jìn)而影響血液膽固醇水平對(duì)膳食膽固醇攝入的應(yīng)答效應(yīng)。比如

NPC1L1

基因上的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(SNP)可通過影響膽固醇吸收，進(jìn)而影響膽固醇攝入與血液膽固醇水平的聯(lián)系[1]。

一項(xiàng)包含200多個(gè)地方1億多成年人的研究報(bào)告指出，2017年非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)水平升高導(dǎo)致全球390萬(wàn)人傷亡，其中一半發(fā)生在亞洲地方。人體內(nèi)的膽固醇約有30%從食物獲取，約70%由肝臟合成。由于許多研究發(fā)現(xiàn)膳食膽固醇與血液膽固醇的相關(guān)性較弱，國(guó)外和我們居民膳食指南先后取消了每日膽固醇攝入不超過300毫克的限制。這是否意味著可以任意攝取肉類等富含膽固醇的動(dòng)物性食物呢?然而，不同個(gè)體血液膽固醇水平對(duì)膳食膽固醇攝入的應(yīng)答存在著差異。在對(duì)西方人群的研究中發(fā)現(xiàn)，包括血漿載脂蛋白E等基因在內(nèi)的數(shù)個(gè)SNP位點(diǎn)，能獨(dú)立影響血液膽固醇對(duì)膳食膽固醇攝入的應(yīng)答。由于單個(gè)SNP位點(diǎn)的作用較弱，且體內(nèi)膽固醇水平的調(diào)控又涉及多個(gè)基因，所以，目前國(guó)內(nèi)外缺乏對(duì)多個(gè)基因位點(diǎn)協(xié)同作用的系統(tǒng)研究。

我們通過運(yùn)用“我們老齡人口營(yíng)養(yǎng)健康狀況研究”2330名調(diào)查對(duì)象的數(shù)據(jù)，建立以多個(gè)SNP位點(diǎn)為基礎(chǔ)的膽固醇遺傳風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)(genetic risk score, GRS)，研究我們?nèi)巳旱难耗懝檀妓綄?duì)膳食膽固醇攝入的應(yīng)答，是否受到多個(gè)基因累積效應(yīng)的影響，同時(shí)探討了高膳食膽固醇攝入能否強(qiáng)化易感基因?qū)ρ耗懝檀嫉牟涣甲饔?。通過分別構(gòu)建TC和低密度脂蛋白膽固醇LDL-C的GRSTC(57個(gè)SNP)和GRSLDL-C(45個(gè)SNP)，發(fā)現(xiàn)膳食膽固醇攝入與血液TC、LDL-C和non-HDL-C的水平顯著正相關(guān)，GRSTC和GRSLDL-C的增加會(huì)顯著升高血液TC和LDL-C的水平;在同等膳食膽固醇攝入下，高GRSTC和GRSLDL-C個(gè)體的血液TC、LDL-C和non-HDL-C水平顯著高于低GRSTC和GRSLDL-C個(gè)體;在膳食膽固醇攝入較高的人群中，GRSTC和GRSLDL-C與血液TC和LDL-C的正相關(guān)聯(lián)系尤為顯著。

該研究首次揭示了由多個(gè)膽固醇易感基因位點(diǎn)組成的膽固醇GRS與膳食膽固醇的交互作用，及其對(duì)血液膽固醇水平的影響。提示膽固醇GRS較高即遺傳易感性較高的個(gè)體對(duì)膳食膽固醇攝入較為青春，更易引發(fā)血液TC和LDL-C水平升高，而膳食膽固醇攝入過多也會(huì)放大易感基因?qū)ρ篢C和LDL-C的不良影響。這為個(gè)體化的膳食膽固醇推薦和需求提供了新的的循證依據(jù)。

紅細(xì)胞膜脂肪酸的全基因組關(guān)聯(lián)研究

2015版《國(guó)外膳食指南》取消了脂肪占總膳食攝入能量30%比例的說法，由于這與以往一直提倡的“低脂膳食”觀點(diǎn)大相徑庭，而引起廣泛關(guān)注。該指南強(qiáng)調(diào)了優(yōu)化膳食脂肪種類，推薦富含不飽和脂肪酸植物油如大豆、玉米、橄欖油和菜油等，作為膳食脂肪主要來源。然而，由于中西方人群在飲食習(xí)慣和遺傳背景方面的差異，國(guó)外健康膳食建議在多大程度上有助于我國(guó)居民的健康，仍有待研究。通過整合分析，我們建立了全基因組關(guān)聯(lián)研究和脂肪酸譜兩種組學(xué)及其他表型數(shù)據(jù)庫(kù)，開展了(紅細(xì)胞膜)脂肪酸全基因組關(guān)聯(lián)研究，做了跨種族的薈萃分析。

在多不飽和脂肪酸研究方面，發(fā)現(xiàn)編碼?-5去飽和酶的

FADS1

基因位點(diǎn)在我們漢族人群中與多個(gè)多不飽和脂肪酸水平顯著相關(guān)，且當(dāng)紅細(xì)胞膜上的必需脂肪酸亞油酸(18:2n-6)和十八碳三烯酸(18:3n-3)含量較低即攝入量較低時(shí)，

FADS1

-rs174550位點(diǎn)的多態(tài)性和低高密度脂蛋白水平呈強(qiáng)相關(guān)聯(lián)系，提示這些脂肪酸的水平會(huì)影響基因變異與血脂的聯(lián)系。在我們?nèi)巳褐惺状伟l(fā)現(xiàn)兩個(gè)新的與二十二碳四烯酸(22:4n-6)水平顯著相關(guān)的遺傳位點(diǎn)

MYB

-rs9399137和

AGPAT4

-rs729986，并觀察到這兩個(gè)位點(diǎn)在中西方人群間存在顯著的異質(zhì)性。還在中歐人群跨種族薈萃分析中發(fā)現(xiàn)兩個(gè)新位點(diǎn)：

DGAT2

-rs10899123位點(diǎn)與γ-亞麻酸(18:3n-6)水平顯著相關(guān)，

PPT2

-rs3134603位點(diǎn)與二十二碳五烯酸(22:5n-3)水平顯著相關(guān)。還驗(yàn)證了之前在歐洲人群中報(bào)道的

FADS1/2

、

ELOVL2

、

NTAN1

、

NRBF2

和

GCKR

位點(diǎn)，并發(fā)現(xiàn)

FADS1/2

位點(diǎn)對(duì)相關(guān)多不飽和脂肪酸的作用效應(yīng)大小在中歐人群間存在顯著不同，而我們?nèi)巳褐?/p>

ELOVL2

上新發(fā)現(xiàn)的位點(diǎn)rs2281591與在歐洲人群中已報(bào)道的位點(diǎn)rs3734398對(duì)于22:5n-3水平的關(guān)聯(lián)是相互獨(dú)立的，提示中歐人群在脂肪酸相關(guān)遺傳背景上存在顯著差異。

在單不飽和脂肪酸方面，首次發(fā)現(xiàn)

FADS1/2

和

PKD2L1

基因與異油酸、

FADS1/2

和

GCKR

基因與二十碳-11-烯酸(20:1n-9)的水平關(guān)聯(lián)聯(lián)系，并驗(yàn)證了在西方人群中發(fā)現(xiàn)的

FADS1/2

、

PKD2L1

、

GCKR

、

HIF1AN

和

LPCAT3

基因與棕櫚油酸和(或)油酸的關(guān)聯(lián)聯(lián)系。通過跨種族精細(xì)定位大幅縮小了

GCKR

基因上功能性位點(diǎn)的范圍，提示錯(cuò)義突變位點(diǎn)rs1260326可能是真正的作用位點(diǎn)。通過順式表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)分析，發(fā)現(xiàn)

PKD2L1

-rs603424位點(diǎn)可能通過影響硬脂酰輔酶A去飽和酶基因的表達(dá)，調(diào)控單不飽和脂肪酸水平。經(jīng)過通路分析，發(fā)現(xiàn)上述顯著位點(diǎn)分別位于不飽和脂肪酸代謝和過氧化物酶體增殖物激活受體信號(hào)通路上。

這些研究不僅為研究血液脂肪酸水平相關(guān)基因的結(jié)構(gòu)、功能和潛在機(jī)理提供了新的線索，也為制定適合我們?nèi)巳旱臓I(yíng)養(yǎng)推薦和開展“精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)”提供了循證依據(jù)。

心血管代謝性疾病的新興生物標(biāo)記物——脂質(zhì)

脂質(zhì)是脂肪和類脂的總稱，包括數(shù)千種脂質(zhì)分子，可歸為幾大類，如鞘脂、甘油磷脂、甘油酯、固醇脂和游離脂肪酸等[2]。脂質(zhì)分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，在細(xì)胞時(shí)尚、能量?jī)?chǔ)備、信號(hào)傳導(dǎo)、物質(zhì)運(yùn)輸?shù)壬顒?dòng)過程中發(fā)揮著新的作用。脂質(zhì)組學(xué)是代謝組學(xué)的一大分支，它通過檢測(cè)各種生物樣本(如血液等)，來對(duì)生物體組織或細(xì)胞中的脂質(zhì)代謝相關(guān)分子及不同代謝分子間的相互作用進(jìn)行全面系統(tǒng)分析、鑒定，揭示脂質(zhì)代謝與細(xì)胞、器官乃至機(jī)體的生理病理過程間的相互聯(lián)系和代謝網(wǎng)絡(luò)。它為發(fā)現(xiàn)疾病早期生物標(biāo)記物、干預(yù)靶標(biāo)、疾病精準(zhǔn)分型，以及闡釋疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)代謝通路和調(diào)控因素提供了新契機(jī)。

我們基于“我們老齡人口營(yíng)養(yǎng)健康狀況研究”前瞻性隊(duì)列研究，通過與其他團(tuán)隊(duì)合作，運(yùn)用高通量靶向液相色譜——電噴霧串聯(lián)質(zhì)譜法，對(duì)2248名志愿者的血漿脂質(zhì)進(jìn)行定量檢測(cè)，建立了包括728種脂質(zhì)分子的數(shù)據(jù)庫(kù)，結(jié)合膳食問卷、紅細(xì)胞膜脂肪酸譜和全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)，系統(tǒng)探討了多種脂質(zhì)分子與2型糖尿病、代謝綜合征、高血壓等心血管代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)，以及基因、膳食攝入、體力活動(dòng)水平等對(duì)這些關(guān)聯(lián)的調(diào)控作用和主要的代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和通路。研究填補(bǔ)了脂質(zhì)組與心血管代謝性疾病方面的多項(xiàng)空白，發(fā)現(xiàn)多個(gè)心血管代謝性疾病早期診斷、精準(zhǔn)分型的生物標(biāo)記物，以及可精準(zhǔn)干預(yù)的潛在靶標(biāo)和調(diào)控因素，為相關(guān)疾病的精準(zhǔn)防診治提供了新思路。

鞘脂與心血管代謝性疾病

鞘脂是一類含有鞘氨醇骨架的兩性脂，廣泛分布于細(xì)胞膜或血漿脂蛋白上，分為神經(jīng)酰胺、鞘磷脂和鞘糖脂等。神經(jīng)酰胺參與胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能紊亂、線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂、炎癥等新的生理過程，而鞘磷脂和鞘糖脂與炎癥和胰島素青春性相關(guān)。

有關(guān)鞘脂與2型糖尿病、代謝綜合征的前瞻性隊(duì)列研究仍較為缺乏，已有研究?jī)H包括有限的幾種鞘脂。我們發(fā)現(xiàn)，14種血漿鞘脂(4種神經(jīng)酰胺、9種鞘磷脂和1種鞘糖脂)水平的升高，能顯著增加6年后2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其中11種鞘脂為首次發(fā)現(xiàn)。不同于西方人群以飽和神經(jīng)酰胺為主，我們?nèi)巳褐信c糖尿病相關(guān)的神經(jīng)酰胺主要為單不飽和神經(jīng)酰胺，并與高碳水化合物膳食攝入有關(guān)的從頭合成脂肪酸途徑相關(guān)。通過中介分析發(fā)現(xiàn)，在與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的14種鞘脂中，有13種主要由胰島β細(xì)胞功能受損介導(dǎo)。孟德爾隨機(jī)化分析發(fā)現(xiàn)，特定神經(jīng)酰胺(d18:1/20:1)與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)可能存在因果聯(lián)系。還首次發(fā)現(xiàn)8種超長(zhǎng)鏈(碳原子數(shù)>20)神經(jīng)酰胺、鞘磷脂，能顯著增加6年后代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn);另外13種鞘脂分子包括9種羥基鞘磷脂[SM(OH)]，能顯著降低6年后代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。分層分析進(jìn)一步顯示，神經(jīng)酰胺與代謝綜合征的聯(lián)系僅在炎性因子水平高的人群中顯著，提示慢性炎癥狀態(tài)會(huì)增強(qiáng)神經(jīng)酰胺與代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系。

通過前瞻性隊(duì)列和另一項(xiàng)獨(dú)立干預(yù)人群脂質(zhì)組的相互驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)4種鞘磷脂與奶制品攝入有強(qiáng)相關(guān)。奶制品攝入及其相關(guān)的脂質(zhì)分子還與血壓、空腹血糖的6年變化呈顯著負(fù)相關(guān)，且鞘磷脂還能部分介導(dǎo)奶制品攝入與血壓、血糖變化的聯(lián)系。通過整合全基因組數(shù)據(jù)和兩樣本的孟德爾隨機(jī)化分析，發(fā)現(xiàn)SM(OH)C32:2與血壓水平可能存在因果聯(lián)系。奶制品是健康膳食模式的組成部分之一，明確奶制品攝入與心血管健康的聯(lián)系，有助于預(yù)防或延緩心血管疾病發(fā)生。然而，傳統(tǒng)的膳食問卷由于調(diào)查對(duì)象的回憶偏差等原因，難以獲得準(zhǔn)確的奶制品攝入數(shù)據(jù)，而該研究提示，特定血漿鞘磷脂分子有可能成為客觀和青春的奶制品攝入的生物標(biāo)志物，而被運(yùn)用于大規(guī)模流行病學(xué)研究，為更精確評(píng)估奶制品攝入與疾病聯(lián)系提供新路徑。

甘油磷脂與代謝性疾病

作為哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜含量最豐富的磷脂成分，甘油磷脂參與多種生理功能，如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、脂蛋白分泌和代謝，以及參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體的功能等。甘油磷脂代謝紊亂會(huì)引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、代謝紊亂，如肥胖、胰島素抵抗和血脂異常等。

迄今有關(guān)甘油磷脂與糖尿病、代謝綜合征等的前瞻性隊(duì)列研究非常有限，對(duì)亞洲人群的研究尤為缺乏。我們發(fā)現(xiàn)有11種甘油磷脂[1種磷脂酰膽堿(PC)、9種磷脂酰乙醇胺(PE)和1種磷脂酰絲氨酸]水平的升高，能顯著增加6年后代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且這些脂質(zhì)分子的sn-2位置大部分含有長(zhǎng)鏈或超長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸，這些正相關(guān)性在總紅細(xì)胞膜n-3多不飽和脂肪酸濃度較低的志愿者中更為顯著，提示增加n-3多不飽和脂肪酸攝入，可能有助于降低甘油磷脂對(duì)心血管健康的不良影響。同時(shí)，首次發(fā)現(xiàn)8種甘油磷脂[1種溶血磷脂酰膽堿(LPC)、6種磷脂酰膽堿和1種磷脂酰乙醇胺]，尤其是與從頭合成脂肪酸途徑相關(guān)的磷脂酰膽堿水平的升高，會(huì)顯著增加6年后糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

甘油磷脂與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的聯(lián)系 發(fā)現(xiàn)4種僅包含飽和、單不飽和脂肪酸?；湹母视土字琜PC(16:0/16:1,16:0/18:1,18:0/16:1)和PE(16:0/16:1)]，與精制谷物（如大米、面條）攝入顯著正相關(guān)。并且，8種甘油磷脂與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之間的正相關(guān)性在體力活動(dòng)水平較低的個(gè)體中更顯著，提示增加體力活動(dòng)有助于降低甘油磷脂對(duì)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的不良影響。

甘油酯與2型糖尿病

甘油酯是人體內(nèi)一種主要脂質(zhì)和最多的能量?jī)?chǔ)存物質(zhì)，包括單酰基甘油(MAG)、二?；视?DAG)和三?；视?TAG)。細(xì)胞內(nèi)DAG是一種生物活性脂質(zhì)，可充當(dāng)誘導(dǎo)胰島素抵抗的第二信使，TAG在脂肪酸氧化和脂質(zhì)合成中起新的調(diào)節(jié)作用。

有關(guān)甘油酯與2型糖尿病的前瞻性研究仍較匱乏。我們共發(fā)現(xiàn)9種甘油酯 (2種DAG和7種TAG)水平升高，會(huì)顯著增加6年后2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其中TAG的特征為短鏈(碳鏈長(zhǎng)度46~52)、高飽和(碳-碳雙鍵數(shù)0~2)。分析發(fā)現(xiàn)，作為肝臟脂肪累積指標(biāo)的脂肪肝指數(shù)(fatty liver index, FLI)升高，也會(huì)顯著增加6年后2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且甘油酯與6年后FLI升高風(fēng)險(xiǎn)也呈正相關(guān)。通過中介分析，發(fā)現(xiàn)甘油酯與2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系主要經(jīng)FLI介導(dǎo)，提示肝臟脂肪累積在甘油酯代謝失衡增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

脂質(zhì)組與高血壓

高血壓和血脂異常往往同時(shí)存在，現(xiàn)有證據(jù)也支持血脂異常在高血壓發(fā)病機(jī)制中至關(guān)新的?，F(xiàn)有一些隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)了甘油三酯、總膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇升高與高血壓發(fā)病的相關(guān)性。機(jī)制研究提示了相關(guān)的病理生理機(jī)制，如內(nèi)皮功能障礙、血管緊張素過表達(dá)、胰島素抵抗和脂肪細(xì)胞因子失調(diào)等。然而，由于脂質(zhì)代謝的復(fù)雜性，常規(guī)的臨床血脂指標(biāo)無(wú)法解釋特定脂質(zhì)種類或亞類的紊亂與高血壓風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系。通過系統(tǒng)分析血液靶向脂質(zhì)組中的不同亞類和高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)聯(lián)系，我們發(fā)現(xiàn)與高血壓風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)的多種脂質(zhì)分子，以及不同脂質(zhì)亞類與高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)的不同關(guān)聯(lián)聯(lián)系。值得注意的是，與其他脂質(zhì)亞類相比，磷脂酰乙醇胺的關(guān)聯(lián)性信號(hào)特征尤為顯著。同時(shí)發(fā)現(xiàn)特定結(jié)構(gòu)的磷脂酰乙醇胺結(jié)構(gòu)(sn-2位置含有長(zhǎng)鏈或超長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸)與高血壓風(fēng)險(xiǎn)顯著正相關(guān)，提示磷脂酰乙醇胺相關(guān)代謝通路可能在高血壓發(fā)病過程中發(fā)揮新的作用。

單食物組分與代謝健康的改善——花生

低堅(jiān)果攝入(<114克/周)是我國(guó)居民心血管代謝性疾病傷亡的新的風(fēng)險(xiǎn)因素之一[3]?！段覀兙用裆攀持改?2023)》推薦11歲及以上人群堅(jiān)果攝入在50~70克/周，但目前我國(guó)居民堅(jiān)果攝入量仍遠(yuǎn)低于這一推薦量。世界范圍內(nèi)的人群研究中，也發(fā)現(xiàn)低堅(jiān)果和種子攝入量(<21克/天)與較高的非傳染性疾病的發(fā)病率和傷亡率相關(guān)[4]。我國(guó)是全球花生產(chǎn)量第一的大國(guó)，花生在我國(guó)有長(zhǎng)期食用史，作為零食和食物組成已很好地融入我國(guó)的飲食文化中。相對(duì)其他堅(jiān)果，花生具有價(jià)格便宜、受眾廣泛的優(yōu)勢(shì)?；ㄉ缓伙柡椭舅?、植物來源蛋白質(zhì)、膳食纖維、維生素、植物甾醇等生物活性物質(zhì)，這些成分均可能改善心血管代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)因素，被認(rèn)為是具有心血管保護(hù)作用的營(yíng)養(yǎng)成分。另一方面，精白米是東亞地方最新的的主食之一，以精白米為原料制作的零食在我國(guó)也較為常見。此前在綜合了東西方多個(gè)流行病學(xué)隊(duì)列人群的薈萃分析提示，頻繁的精制谷物攝入(包括精白米)與更高的2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且因亞洲人群的精白米攝入量比西方人群高，這一相關(guān)性也更強(qiáng)[5]。因此，用花生替代精白米制品或許是一種經(jīng)濟(jì)有效的改善代謝的膳食干預(yù)措施。

代謝綜合征是心血管代謝疾病多種風(fēng)險(xiǎn)因素的集合，也是新的的疾病預(yù)防窗口。我們通過開展一項(xiàng)為期12周的平行設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照營(yíng)養(yǎng)干預(yù)研究，納入224名代謝綜合征或代謝綜合征高風(fēng)險(xiǎn)的志愿者，將其隨機(jī)分為花生干預(yù)組和對(duì)照組，前者每日午餐和晚餐前分別食用1包輕鹽烤花生，后者每日午餐和晚餐前分別食用1包等能量的精白米棒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，花生干預(yù)組比對(duì)照組顯著增加了代謝綜合征的逆轉(zhuǎn)率，即在干預(yù)后代謝情況得到改善，不再符合代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)。有趣的是，由于花生的高能量密度和高脂肪含量，人們往往擔(dān)心攝入花生可能會(huì)增加體重，但在該項(xiàng)研究中，花生干預(yù)組志愿者的平均體重和腰圍非但沒有增加，甚至還比干預(yù)前顯著降低。這提示在用花生替代精制碳水化合物時(shí)，并不會(huì)增加體重，首次證實(shí)花生作為零食替代等能量精白米，能降低心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)。這有望為制定符合我們?nèi)巳禾攸c(diǎn)的營(yíng)養(yǎng)推薦和健康膳食模式提供新的循證依據(jù)。

本土健康膳食模式藍(lán)本——傳統(tǒng)江南膳食

膳食模式是指長(zhǎng)時(shí)間形成的飲食組成方式，包括食物品種、數(shù)量及比例。相比單一食物或營(yíng)養(yǎng)素，膳食模式的整體作用對(duì)于指導(dǎo)日常膳食更具參考價(jià)值。以蔬菜水果、全谷物、堅(jiān)果、海魚與橄欖油為核心組成的地中海膳食，近年來廣受國(guó)外科研人員和公眾推崇，并連續(xù)多年被譽(yù)為最佳綜合膳食模式，但該膳食模式能否被亞洲人接受并有效改善代謝健康，尚缺乏亞洲人群干預(yù)研究的數(shù)據(jù)。

另一方面，我國(guó)江南地區(qū)在傳統(tǒng)上以植物性膳食模式為主導(dǎo)，富含蔬菜水果和全谷物，并有較多豆制品和淡水魚，采用油菜籽、葵花籽、花生油等富含多不飽和脂肪酸的植物油進(jìn)行烹飪，這與國(guó)外推崇的健康膳食模式存在異曲同工之妙。雖然全國(guó)性流行病學(xué)調(diào)查顯示我國(guó)肥胖、糖尿病患病率均呈現(xiàn)“北高南低”的特點(diǎn)[6]，但作為廣為國(guó)人接受的本土化膳食模式，傳統(tǒng)江南膳食能否發(fā)揮與地中海膳食相媲美的健康效能，是一個(gè)值得探索的科學(xué)問題。近30年來，我國(guó)膳食模式逐漸向精加工、高動(dòng)物性食物和高脂肪攝入的特點(diǎn)轉(zhuǎn)變，不健康的膳食模式也成為當(dāng)前慢性代謝性疾病快速攀升的新的原因之一[3]。

為探究在適當(dāng)能量限制下傳統(tǒng)江南膳食與地中海膳食對(duì)國(guó)人健康的影響，我們與其他團(tuán)隊(duì)合作開展了一項(xiàng)基于我們?nèi)巳荷攀衬Ｊ降母深A(yù)研究。共招募了253名年齡25~60歲超重或肥胖，且空腹血糖偏高的志愿者。所有志愿者被隨機(jī)分配到3個(gè)等能量限制(相比日常能量攝入減少25%)膳食組：地中海膳食組(84人)，傳統(tǒng)江南膳食組(85人)，高精米和紅肉攝入的對(duì)照膳食組(84人)。在為期6個(gè)月的供餐干預(yù)期間，志愿者每周在5個(gè)工作日接受研究者精心設(shè)計(jì)制作的早中晚三餐，周末和節(jié)假日允許他們與家人一起自由進(jìn)食。在干預(yù)的6個(gè)月中，研究者借助連接志愿者手機(jī)的體重秤和智能手環(huán)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其體重和運(yùn)動(dòng)步數(shù)變化。志愿者分別在干預(yù)開始前、3個(gè)月末和6個(gè)月干預(yù)結(jié)束時(shí)，再進(jìn)行包括口服葡萄糖耐量試驗(yàn)、連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)、腹部脂肪檢測(cè)在內(nèi)的體檢。通過對(duì)6個(gè)月的數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，盡管志愿者普遍在周末及節(jié)假日有一定程度的體重反彈，但并不影響在干預(yù)6個(gè)月后取得可觀的瘦身效果(3組均瘦身約7%且無(wú)顯著組間差異)?；诳诜咸烟悄土吭囼?yàn)的空腹血糖、胰島素、胰島素青春性指標(biāo)、血脂等指標(biāo)與干預(yù)起始相比，3種膳食組均有顯著改善，但無(wú)顯著組間差異。值得注意的是，與對(duì)照膳食組相比，干預(yù)6個(gè)月后，地中海膳食組和傳統(tǒng)江南膳食組均在一定程度上降低了低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這提示盡管攝入更高比例的碳水化合物，注重全谷物攝入的傳統(tǒng)江南膳食在瘦身與血糖穩(wěn)態(tài)控制方面，均表現(xiàn)出與地中海膳食類似的效果。這也與《我們居民膳食指南(2023)》中推薦的更關(guān)注“全谷物”而非“谷物”的建議不謀而合。同時(shí)，研究結(jié)果也強(qiáng)調(diào)了“食不過量”的新的性，尤其是對(duì)于超重肥胖群體或者代謝高危個(gè)體來說，進(jìn)行適當(dāng)?shù)哪芰靠刂凭湍苋〉每捎^的代謝獲益。

全新代謝健康評(píng)估手段——內(nèi)穩(wěn)態(tài)評(píng)估體系

早在1948年，世界衛(wèi)生組織就將健康定義為：健康不僅是沒有疾病或羸弱，而是生理、心理和社會(huì)功能等方面的完滿健全狀態(tài)[7]。但該定義難以對(duì)健康進(jìn)行精準(zhǔn)的量化，日常生活中往往將未達(dá)到臨床疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的狀態(tài)定義為“健康”。有些學(xué)者提出，通過機(jī)體在應(yīng)對(duì)各種外界壓力時(shí)(如應(yīng)激、饑餓、或進(jìn)食等)重獲內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡的能力來定義和量化健康，這種定義將健康視為一種動(dòng)態(tài)、連續(xù)可量化的狀態(tài)，為健康的量化提供了新思路[8]。

近年來，在歐盟資助的NutriTech(營(yíng)養(yǎng)技術(shù))項(xiàng)目的框架下，研究人員通過開展內(nèi)穩(wěn)態(tài)研究進(jìn)行了各種嘗試。荷蘭科學(xué)家最早建立了“表型可塑性”(phenotypic flexibility, PhenFlex)試驗(yàn)[9]。通過對(duì)志愿者在標(biāo)準(zhǔn)混合餐干預(yù)前后多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血液代謝組學(xué)和多器官功能相關(guān)指標(biāo)動(dòng)態(tài)改變水平，以及恢復(fù)平衡所需時(shí)間的系統(tǒng)評(píng)估，運(yùn)用內(nèi)穩(wěn)態(tài)指數(shù)計(jì)算模型，對(duì)不同個(gè)體在維持和重獲代謝內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面的能力和健康狀況，進(jìn)行量化評(píng)估。在對(duì)100多位糖尿病高?；颊唛_展每季度的臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和多組學(xué)檢測(cè)分析研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期、多時(shí)間點(diǎn)的多組學(xué)譜和臨床檢測(cè)能更全面、有效地評(píng)估健康，并對(duì)疾病進(jìn)行早期預(yù)測(cè)和早期診斷[10]。

目前國(guó)際上有關(guān)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的研究仍處于探索階段，國(guó)內(nèi)類似研究更為缺乏。值得注意的是，國(guó)內(nèi)外的許多研究均發(fā)現(xiàn)，我們?nèi)巳汉臀鞣饺巳涸谶z傳背景和營(yíng)養(yǎng)代謝等方面存在較大差異，基于西方人群建立的內(nèi)穩(wěn)態(tài)評(píng)估系統(tǒng)，未必適用于我們?nèi)巳?，建立基于我們?nèi)巳旱膬?nèi)穩(wěn)態(tài)評(píng)估體系尤為必要。我們已完成2期代謝內(nèi)穩(wěn)態(tài)研究，旨在探索并建立適合我們?nèi)巳哼z傳和代謝特點(diǎn)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)評(píng)估體系，為精準(zhǔn)健康評(píng)估、精準(zhǔn)疾病預(yù)測(cè)和精準(zhǔn)干預(yù)方案提供循證依據(jù)。

作者簡(jiǎn)介

林旭，研究員1,2;孫亮，研究員3;魯玲：副研究員2;牛振華，博士1;羅耀淦，博士1;汪荻，博士1;吳延普，博士1：1我們科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所，上海 200031;2國(guó)科大杭州高等研究院生命與健康科學(xué)學(xué)院，杭州310024;3復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，上海 200032。xlin@sibs.ac.cn

Lin Xu, Professor1,2; Sun Liang, Professor3; Lu Ling, Associate Professor2; Niu Zhenhua, Ph D1; Luo Yaogan, Ph D1; Wang Di, Ph D1; Wu Yanpu, Ph D1: 1Shanghai Institute of Nutrition and Health, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031; 2School of Life Science, Hangzhou Institute for Advanced Study, University of Chinese Academy of Sciences, Hangzhou 310024; 3School of Public Health, Fudan University, Shanghai 200032.

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