北京時(shí)間 2 月 21 日凌晨 3 點(diǎn)，Science 上線一篇來自中國團(tuán)隊(duì)的最新研究 Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease。

這項(xiàng)研究來自國家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心、腦功能與腦疾病全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰團(tuán)隊(duì)，通過 5 年的臨床和基礎(chǔ)研究，在全球首次發(fā)現(xiàn)了帕金森病全新治療靶點(diǎn) FAM171A2，并找到了具有潛在治療作用的小分子化合物，或?qū)榕两鹕〔∫蛑委熖峁┬碌姆桨浮?/strong>

論文截圖

無法治愈的疾病，我國患者將達(dá) 500 萬

帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二常見的神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重影響患者日常生活，致殘率和死亡率較高。全球帕金森病患病人數(shù)預(yù)計(jì)將從 2015 年的 700 萬左右增至 2040 年的 1300萬。

據(jù)《中國帕金森病治療指南（第四版）》，我國 65 歲以上人群患病率為 1.7%，未來我國帕金森病患病人數(shù)將從 2005 年的 199 萬人上升到 2030 年的 500 萬人，幾乎占到全球帕金森病患病人數(shù)的一半。

在帕金森的病理過程中，α-突觸核蛋白扮演著重要的角色。

這是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前及核周表達(dá)的可溶性蛋白質(zhì)，通常以單體形式存在，但在病理?xiàng)l件下，正常的 α-突觸核蛋白單體會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤折疊，并聚集在一起形成纖維，破壞神經(jīng)元的正常功能并導(dǎo)致其死亡。

同時(shí)，這些病理性 α-突觸核蛋白還會(huì)像「種子」一樣播散，入侵鄰近的正常神經(jīng)元，誘導(dǎo)更多腦區(qū) α-突觸核蛋白聚集和神經(jīng)元死亡。

當(dāng)致病蛋白傳播到中腦黑質(zhì)區(qū)域時(shí)，可導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡，從而出現(xiàn)動(dòng)作遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)癥狀；當(dāng)傳播到大腦皮層時(shí)，會(huì)出現(xiàn)記憶力下降等認(rèn)知障礙癥狀。

帕金森病病程進(jìn)展機(jī)制（圖源：復(fù)旦華山醫(yī)院）

然而，帕金森至今仍然是一種無法治愈的疾病。

據(jù)《中國帕金森病治療指南（第四版）》，目前用于帕金森治療的藥物主要分為 6 大類：

復(fù)方左旋多巴

多巴胺受體激動(dòng)劑

單胺氧化酶 B 型抑制劑（MAO-BI）

兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTI）

抗膽堿能藥

金剛烷胺

這些藥物的治療思路圍繞著直接補(bǔ)充多巴胺、減少多巴胺的代謝、增加多巴胺利用效率，來緩解因?yàn)槎喟桶纺苌窠?jīng)元死亡導(dǎo)致的患者肢體癥狀。

到了疾病中晚期，藥物緩解效果不明顯的患者，還可以通過手術(shù)植入腦起搏器來實(shí)現(xiàn)神經(jīng)調(diào)控，以減輕震顫、僵直等癥狀。

不過，無論是哪種方案，對(duì)于帕金森病來說都只能治標(biāo)。

「帕金森患者往往在出現(xiàn)臨床癥狀、正式被確診之前，腦部神經(jīng)元中就已經(jīng)開始出現(xiàn)病理性 α-突觸核蛋白的聚集與播散了?！箯?fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰教授這樣說。

全球首次發(fā)現(xiàn)！這種蛋白或成治療關(guān)鍵

那么，這項(xiàng)最新上線 Science 正刊的研究講了什么？

讓我們再次回到 α-突觸核蛋白，這是最早發(fā)現(xiàn)的與帕金森病存在關(guān)聯(lián)的基因之一，也是揭示帕金森病發(fā)病機(jī)理的最有希望的靶點(diǎn)之一。

此前的一些研究揭示，病理性 α-突觸核蛋白通過不同受體的內(nèi)吞作用被內(nèi)化，但神經(jīng)元上的特異性受體仍未完全確定。

此前，郁金泰團(tuán)隊(duì)從大規(guī)模人群的全基因組關(guān)聯(lián)分析中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM171A2 是帕金森病風(fēng)險(xiǎn)基因——這是一種神經(jīng)元細(xì)胞膜蛋白，但其功能此前從未被人研究過。

同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)在帕金森病患者大腦中也發(fā)現(xiàn) FAM171A2 蛋白含量增高，且 FAM171A2 含量越高的患者，其腦內(nèi)病理性 α-突觸核蛋白含量也越高。

是否可以假設(shè) FAM171A2 參與了病理性 α-突觸核蛋白在神經(jīng)元間的擴(kuò)散？

基于這樣的猜想，團(tuán)隊(duì)通過一系列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)細(xì)心求證，結(jié)果有了重大發(fā)現(xiàn)：

在神經(jīng)元細(xì)胞膜上，F(xiàn)AM171A2 像「智能識(shí)別門」一樣，可選擇性地結(jié)合病理性 α-突觸核蛋白，并攜帶其進(jìn)入到神經(jīng)元中，誘導(dǎo)神經(jīng)元內(nèi)單體形式的 α-突觸核蛋白發(fā)生錯(cuò)誤折疊，造成神經(jīng)元死亡和其在神經(jīng)元間的傳播。

而進(jìn)一步的小鼠實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，敲除神經(jīng)元上的 FAM171A2 后，可有效控制小鼠帕金森樣癥狀的進(jìn)展。

FAM171A2 結(jié)合病理性 α-突觸核蛋白示意圖（復(fù)旦華山醫(yī)院視頻截圖）

找到了疾病進(jìn)展的關(guān)鍵點(diǎn)，是否能阻斷它？

基于上面種種發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)利用人工智能的蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測和虛擬篩選技術(shù)，從 7000 余種小分子化合物中成功找到了一種小分子 bemcentinib，可有效抑制 FAM171A2 蛋白和病理性 α-突觸核蛋白結(jié)合，并抑制多巴胺能神經(jīng)元對(duì)該致病蛋白纖維的攝取。

帕金森病病程干預(yù)手段（圖源：復(fù)旦華山醫(yī)院）

「這是一個(gè)至關(guān)重要且具有重大意義的科學(xué)問題，是一項(xiàng)非常有趣、新穎、重要且具有轉(zhuǎn)化意義的研究?！?/strong>Science 雜志審稿人這樣評(píng)價(jià)道。

目前，郁金泰團(tuán)隊(duì)已申請了基于干預(yù) FAM171A2 治療帕金森病的國際專利，并計(jì)劃在接下來的幾年內(nèi)，全面系統(tǒng)地開展尋找治療帕金森病的小分子藥物、抗體以及基因治療手段的臨床前研發(fā)工作。

「我們需要做的還有很多?！贡敬窝芯康谝蛔髡?、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院博士后吳凱敏說，如何解析 FAM171A2 的蛋白結(jié)構(gòu)也將是接下來要面對(duì)的一個(gè)難題。

「如果可以確定一個(gè)更精準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)，我們可以通過更龐大的藥物數(shù)據(jù)庫篩選，也有希望找到更高效的藥物。」

圖源：復(fù)旦華山醫(yī)院

郁金泰教授介紹，從藥物研發(fā)周期來看，未來如果有希望走向臨床試驗(yàn)，也大約需要十幾年的時(shí)間。

「我們會(huì)持續(xù)努力將相關(guān)成果推向臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用，希望能夠建立全球首個(gè)能夠有效阻斷帕金森病進(jìn)展的創(chuàng)新性治療手段?！梗ú邉潱簔_popeye｜監(jiān)制：islay）

題圖來源：論文截圖、復(fù)旦華山醫(yī)院

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