作為肝病大國，我國有近 4 億肝病患者，同時每年新增 30～50 萬肝衰竭患者。對于肝衰竭，肝移植是唯一有效根治方式；但在臨床上，很多人因等不到人類供肝而失去生命。

「人肝等不到的話，那豬肝能用嗎？」

就在前幾日，空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院異種移植團隊讓這一構(gòu)思變?yōu)榭赡堋?/p>

由中國科學院竇科峰院士領銜肝膽外科及全院十余個學科專家團隊，成功將基因編輯豬的肝臟原位植入到腦死亡患者體內(nèi)，在國際上首次實現(xiàn)基因編輯豬肝臟對人體肝臟完全替代。

丁香園特別邀請到空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院異種移植團隊，共同探討并分享本次移植手術的思路與意義。

豬肝，能完全替代人肝嗎？

目前，全球都在不斷探索腎臟、肝臟以及心臟等多種類型的異種器官移植。自 2021 年美國率先開展基因編輯豬至腦死亡患者腎移植以來，全球已完成異種器官移植 21 例。

十余年來，空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院異種移植團隊也在不斷探索，陸續(xù)完成肝、腎、心等多種類型異種器官移植，以及皮膚、神經(jīng)、角膜等多種類型異種組織移植。

但細數(shù)目前已在人類受試者進行的異種器官移植手術，豬肝移植的難度指數(shù)直線上升。

空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院肝膽外科主任王琳教授表示：「肝臟是人體代謝中樞，調(diào)控解毒、凝血、蛋白合成和免疫等眾多生理生化功能，因此，相比于其他器官，異種肝移植的問題更為復雜。在全球范圍內(nèi)，尚無通過機械輔助的方式完全替代肝臟功能的方法，而心臟、腎臟可以通過人工心臟、透析等方式實現(xiàn)替代。」

此外，異種肝移植除了面臨免疫排斥、種間感染等問題，生理兼容問題尤為突出，移植后更容易發(fā)生凝血功能紊亂，出現(xiàn)血栓性微血管病、消耗性凝血異常等。

國際公認的肝臟移植難題，對于我國肝病診療來說意義重大。中國不僅是肝癌大國，而且是世界第一肝癌大國，在全球肝癌死亡患者居于首位，據(jù) WHO 發(fā)布的數(shù)據(jù)， 2020 年全球肝癌死亡 83 萬人，其中中國肝癌死亡 39 萬人。

在此次國際首例異種全肝移植之前，空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院異種移植團隊已經(jīng)進行了多年的探索與嘗試。

2013 年，團隊首次成功開展了基因編輯豬-猴異種肝移植；去年 3 月，團隊成功實施了國際首例基因編輯豬-腦死亡受者異種肝移植，并登上 Nature 首頁報道，引發(fā)國際廣泛關注。（點擊查看往期文章：西京醫(yī)院再創(chuàng)突破！這個領域有了中國方案｜對話研究團隊）

圖源：Nature News

盡管之前已經(jīng)取得成功，本月再將豬肝移植進人體對于團隊來說仍是不小的挑戰(zhàn)——基因編輯豬肝臟能否完全替代人類肝臟發(fā)揮生理功能、起到生命支持作用？

「去年我們率先嘗試了把豬的肝臟植入腦死亡患者體內(nèi)，使得豬肝首次進入人體，但是那次手術人肝并未去除，豬肝只是輔助，」王琳教授表示：「本次我們嘗試去除人肝、只留豬肝，旨在說明豬肝能否完全替代人肝?！?/p>

時隔 9 月，再創(chuàng)全球首例

在去年 3 月的輔助肝移植試驗成功的基礎上，團隊再次采用同樣的基因編輯豬作為肝臟供體、移植到腦死亡患者體內(nèi)。

1 月 7 日，肝膽外科竇科峰院士、陶開山教授主刀領銜，肝膽外科楊詔旭副教授、王琳教授、楊雁靈教授、周景師副教授、宋文杰副教授等多位專家通力合作、接續(xù)進行了基因編輯豬—腦死亡患者異種原位全肝移植手術。（注：本次臨床研究經(jīng)過學術委員會、醫(yī)學倫理委員會、器官移植委員會、動物委員會論證通過，符合國際異種移植相關要求。）

手術歷經(jīng)供體豬肝切取、患者原肝切除、新肝植入、動靜脈重建、止血關腹等多個階段，歷時十余個小時，成功將由成都中科奧格公司提供的 800 余克的六基因編輯豬肝臟，以原位替換的方式植入到經(jīng)過醫(yī)院全力搶救、多次評估均認證為腦死亡患者體內(nèi)。

麻醉科董海龍教授、陳敏教授、路志紅副教授、朱正華副教授等實施麻醉

肝膽外科竇科峰院士、陶開山教授等主刀手術

肝膽外科王琳教授、周景師副教授等切除受體肝臟

肝膽外科竇科峰院士、楊雁靈教授、宋文杰副教授修整供肝

術中開放移植豬肝血流后，患者的肝臟血流灌注良好，隨即產(chǎn)生膽汁。術后當天，患者循環(huán)等基礎生命體征平穩(wěn)，肝功能等多項指標逐步趨于平穩(wěn)，標志著手術取得成功。

竇科峰院士表示：「此次手術首次嘗試切除受者自身肝臟，利用豬肝替換人肝，觀察移植肝功能和患者生命體征變化，在國際上尚屬首次。」

豬肝走上臨床，還有多遠？

截止發(fā)稿，患者目前已平穩(wěn)進入術后第四天，肝臟功能整體趨好，血流灌注改善明顯，膽汁分泌增加，肝臟質(zhì)地良好；血壓、脈氧等基礎生命指標穩(wěn)定，其他血生化等指標變化基本在可控范圍內(nèi)，移植總體效果超出預期。

「后續(xù)我們會持續(xù)監(jiān)測肝臟的血流、膽汁分泌、肝功能變化，凝血狀態(tài)變化，以及受體的各項生理指標變化等。」王琳教授表示，后續(xù)面臨的主要難題還是移植豬肝可能出現(xiàn)的免疫排斥問題，如受者的生理代謝出現(xiàn)紊亂，基礎生命體征難以維持等。

后續(xù)，團隊將會進一步嘗試此類研究，對手術和治療方案進行不斷優(yōu)化，包括免疫抑制方案、凝血調(diào)節(jié)方案、抗炎抗吞噬方案，以及不斷優(yōu)化供體豬的基因編輯方案等。

西京醫(yī)院黨小榮院長、張智軍政委為手術團隊主要成員獻花祝賀

在臨床上，還廣泛存在終末期肝病患者想進行肝移植，卻「等不到肝」的情況；而異種肝移植不受供肝數(shù)量限制，可使更多終末期肝病患者獲益，未來可能替代同種肝移植。

此次全肝移植取得成功后，距離基因編輯豬肝真正走上臨床、用到終末期肝病患者身上，還有多遠？

「從目前結(jié)果來看，基因編輯豬肝臟在移植后早期有可能替代人類肝臟。」王琳教授表示，此次研究的順利開展，是異種肝移植向臨床邁進的關鍵一步，為未來臨床應用提供了重要理論依據(jù)和技術支撐。

在移植團隊面前，還有很長的路要走，后續(xù)開展進一步臨床試驗，除了探索豬的肝臟能否完全替代人肝以外，還需研究移植后豬肝能否正常產(chǎn)生人的消化、代謝、合成、分解所需的各種消化液、蛋白酶、細胞因子等。

此外，種屬間的免疫排斥與生理兼容問題仍是制約異種肝移植開展的瓶頸，特別是種屬間的病毒等交叉感染可能是制約異種移植物長期存活的關鍵因素。但王琳教授認為：「目前確實還有很長的路要走，但類似的嘗試非常值得，對于解決臨床器官移植資源稀缺的問題意義非凡?！?/p>

豬器官到人異種活體移植情況梳理

豬腎移植：

● 全球首例豬腎移植：世界首例豬腎移植患者，剛剛宣布死亡，術后存活 2 月

● 全球第 2 例豬腎移植：剛剛，全球第二例豬腎移植患者去世

豬心移植：

● 全球首例豬心移植患者 2 個月后死亡

● 術后 6 周，世界第 2 例豬心移植患者剛剛宣布死亡

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豬肝移植：

● 全球首例，中國團隊完成！71 歲患者移植豬肝，已下地行走

中國團隊在異種移植領域的其他進展：

● 西京醫(yī)院再創(chuàng)突破！這個領域有了中國方案｜對話研究團隊

● 國內(nèi)首次突破！豬的器官有望移植給人？團隊最新解讀

題圖、插圖來源：空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院提供

策劃：sysoon｜監(jiān)制：islay

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