兒童醫(yī)學研究所（CMRI）的一組科學家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種新的生產(chǎn)治療產(chǎn)品的方法，該方法有潛力改善癌癥的治療。這項由Leszek Lisowski副教授和他的轉化向量學研究小組完成的工作已發(fā)表在《分子療法》雜志上。

嵌合抗原受體（CAR）T細胞，也稱為CAR T療法，是一種相對較新的治療方法，對多種癌癥顯示出非常令人興奮的結果。盡管最初用于治療B細胞惡性腫瘤，尤其是急性淋巴細胞性白血病（ALL），但該技術也顯示出對其他癌癥類型，包括實體瘤的治療前景。

在大多數(shù)情況下，CAR T細胞是通過修改患者的T細胞使其產(chǎn)生特定設計的嵌合抗原受體來實現(xiàn)的，從而使其能夠尋找并殺死癌細胞。為了將T細胞轉化為CAR T細胞，患者的細胞會使用編碼CAR成分的病毒載體進行修飾。

目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準六種CAR T產(chǎn)品，所有這些產(chǎn)品都使用病毒載體作為遞送系統(tǒng)。為了改進CAR T產(chǎn)品，研究人員正在研究病毒載體如何影響CAR T細胞，特別是它們的特異性和長期療效。

近年來，CAR T技術的進步包括使用新的病毒載體將功能性的CAR遞送到患者的T細胞中，以生成治療性的CAR T產(chǎn)品?；谄涔逃械陌踩裕傧嚓P病毒（AAV）載體最常用于直接將治療基因遞送到患者體內(nèi)，目前已有八種上市的基因治療產(chǎn)品使用這一技術，因此AAV載體成為CAR T產(chǎn)品發(fā)展的下一個前沿。

在這項研究中，Lisowski副教授及其團隊，包括作者Adrian Westhaus，開發(fā)了一種新的方法，用于生物工程新型定制的AAV變體，使其能夠更有效地靶向患者的T細胞，使其成為下一代AAV載體，用于CAR T產(chǎn)品開發(fā)。

在概念驗證研究中，CMRI團隊發(fā)現(xiàn)了兩種新的AAV衣殼，分別稱為AAV-T1和AAV-T2，它們可以使用低五倍的載體劑量生成治療性CAR T細胞。這種顯著降低的載體劑量不僅可能導致未來CAR T產(chǎn)品的成本降低，更重要的是，研究團隊還證明，使用這些新AAV生成的治療性CAR T細胞能更高效地殺滅癌細胞，從而可能提高新療法的治療效力。

“為了實現(xiàn)這一目標，我們研究了AAV載體如何影響基因編輯的速度，并利用這些知識開發(fā)了一種新的AAV選擇方法，使我們能夠快速生物工程化適用于基因編輯應用的新AAV，這是永久修改T細胞以制造CAR T細胞的策略?！盠isowski副教授說。

“經(jīng)過選擇過程后，我們對選定的病毒載體進行了功能驗證。表現(xiàn)最好的兩個候選者（AAV-T1和AAV-T2）生成CAR T細胞的效率更高，并且產(chǎn)生的CAR T細胞比目前用于CAR T開發(fā)的AAV6更具有功能性活性?！?/p>

更多信息：Adrian Westhaus等，優(yōu)化衣殼定向進化技術以提高AAV介導的CAR-T生成，《分子療法》（2024）。DOI: 10.1016/j.ymthe.2024.12.012

期刊信息：《分子療法》

提供方：兒童醫(yī)學研究所

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