上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院麻醉科

摘要  

背景：失眠是癌癥患者常見的一種致衰性疾病。一般情況下癌癥患者更傾向于通過非藥物療法來控制失眠，但針灸和失眠認知行為療法（CBT-I）對這種疾病療效尚不明確。

方法：本隨機對照試驗了選取8周針灸（n= 80）和CBT-I治療（n= 80）的癌癥患者。針灸用針刺激身體特定穴位，而CBT-I則包括睡眠限制、刺激控制、認知重建、放松訓練和教育。我們測量了治療（8周） 后失眠嚴重度（主要結(jié)局）、疼痛、疲勞、情緒和生活質(zhì)量，并隨訪至20周。利用線性混合效應模型進行分析。所有統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)。

結(jié)果：患者平均年齡61.5歲，其中女性占56.9%。CBT-I療法比針灸療法更有效（P<.001）。但針灸和CBT-I都能降低失眠嚴重度，這種降低具有臨床意義（針灸：-8.31分，95%置信區(qū)間= -9.36~-7.26；CBT-I：-10.91分，95%置信區(qū)間=-11.97~-9.85），并在20周內(nèi)持續(xù)改善。治療結(jié)束時，針灸在治療疼痛方面更有效；兩組疲勞、情緒和生活質(zhì)量的改善情況相似，均能減少處方催眠藥物的使用。CBT-I對男性（P<.001）、白人（P=.003）、受過高等教育（P<.001）和無基線疼痛（P<.001）的患者更為有效。

結(jié)論：雖然兩種療法均產(chǎn)生有意義且持久的改善，但CBT-I更為有效，應當作為一線療法。這兩種干預措施在特定人群相對有效性方面的相對差異有待未來具有充分檢驗力的試驗加以印證，從而指導更具針對性的失眠干預措施。

近60%癌癥患者存在失眠癥狀[1]，如果治療不當，可能演變?yōu)槁园Y狀，危害身心健康[2]。癌癥患者睡眠障礙往往采用藥物療法[3]，但鎮(zhèn)靜藥物可能產(chǎn)生嚴重副作用，包括持續(xù)睡眠障礙、表現(xiàn)欠佳、記憶障礙、駕駛事故和摔倒[4]。

針灸和失眠認知行為療法（CBT-I）是兩種可用非藥物療法。CBT-I在癌癥患者中具有穩(wěn)健療效[6]，但尚未被患者或腫瘤臨床醫(yī)生廣泛知曉。在美國國家癌癥研究所指定的癌癥中心開展的一項成人生存項目調(diào)查中，只有受訪13%癌癥中心向患者推薦CBT-I療法[6]。依從性差也會降低其有效性[7]。相比之下，以非癌癥人群為對象的研究表明，與假針灸相比，針灸可改善主觀和客觀失[8,9]。越來越多證據(jù)表明針灸可用于治療癌癥患者疼痛和疲勞癥狀[10]，針灸簡單易得，美國有73%癌癥中心提供針灸治療[11]。

目前，很少有研究評估針灸對于癌癥患者失眠的有效性[12]，據(jù)我們所知，也沒有直接比較針灸和CBT-I的研究。本研究旨在評估針灸和CBT-I對癌癥患者失眠嚴重度的相對有效性。我們的主要假設是，在針灸和CBT-I之間，有一種療法在整體上更能減少失眠，同時，我們也探討特定亞組的相對有效性。

方法  

實用性試驗設計

業(yè)界已發(fā)表有效選擇癌癥失眠治療方法（CHOICE）的試驗方案[13]。這項雙中心、平行小組、隨機、相對有效性試驗是在賓夕法尼亞州費城的賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌癥中心和紐約州紐約市紀念斯隆·凱特琳癌癥中心（ClinicalTrials.gov識別碼：NCT02356575， https：//clinical- trials.gov/ct2/show/NCT02356575）開展的。未參與研究的患者參與研究問題的制定、干預措施和結(jié)局的篩選、招募（特別是少數(shù)族裔）和數(shù)據(jù)的解讀（14）。實用性試驗設計直接告知患者和臨床醫(yī)生現(xiàn)實世界中的決策（15）。2015年3月-2017年4月進行招募和治療；2017年7月完成隨訪評估。研究程序獲得研究所審查委員會批準，所有參與者均簽署書面知情同意書。

參與者和試驗程序 

所有感興趣的、18歲以上、患有癌癥、會說英語的人士均有資格參與。參與者必須至少在研究開始前1個月完成積極治療（手術、化療、放療）（激素治療或維持靶向治療除外），主要結(jié)局（失眠嚴重度指數(shù)[ISI]）得分高于7分，且符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第5版定義的失眠障礙標準。如果患者患有另一種未得到充分治療的睡眠障礙，曾有CBT-I或針灸治療失眠的經(jīng)驗，患有另一種未得到緩解或充分治療的精神障礙，或從事需要倒班的工作，他們將被排除在外。對于使用精神藥物（如抗抑郁藥）和/或催眠藥或鎮(zhèn)靜劑的參與者，如果在過去6周內(nèi)劑量穩(wěn)定，則將被視為符合條件。研究期間，我們也跟蹤了助眠藥物的使用情況。

通過癌癥登記處郵件列表和自我及腫瘤醫(yī)療機構轉(zhuǎn)診招募患者。符合條件的參與者首先完成基線評估，然后接收具體治療分配方案。在基線時和第8、12、16和20周時評估參與者失眠嚴重度。參與者在基線、第8周和第20周完成所有二次測量。在干預治療和隨訪訪談期間，確定不良事件。

隨機化和設盲

利用置換區(qū)組隨機化法，按研究地點對參與者進行依次隨機分組和分層。研究生物統(tǒng)計學家在招募參與者前，生成隨機分配序列，并將隨機分配信息隱藏在一封密封信內(nèi)，參與者在完成基線評估后打開信封。主要研究人員（即主要研究人員、共同研究人員和統(tǒng)計員）對隨機分配情況并不知曉，而患者、研究人員和治療師未被設盲。  

干預措施

針灸是中醫(yī)的組成部分，在針灸過程中，針灸師將針插入身體特定部位。我們手工針灸說明書（補充資料，可在網(wǎng)上獲得）介紹括通常用于解決睡眠問題的標準化穴位，且在必要時用于治療疼痛和焦慮等共病的額外穴位。持證針灸師插入8-16根清鈴撳針（0.16 mm- 0.25 mm x 15 mm-40 mm），并操控撳針達到得氣狀態(tài)（一種疼痛和酸痛感）[16]。參與者每周接受兩次針灸治療，為期2周，然后每周接受一次治療，為期6周，共接受10次治療，首次針灸包括詳細病史陳述和長達60分鐘檢查，后期每次治療30分鐘，總時長330分鐘（與醫(yī)療機構接觸總時長約150分鐘）。由四名擁有11-14年經(jīng)驗的持證針灸師負責進行干預。他們接受具體方案培訓，并填寫研究檢查表，以確保治療真實性，J.J.M.檢查文檔并提供反饋。

CBT-I是一種人工多元干預（見補充資料，該方案可在網(wǎng)上獲得），包括睡眠限制、刺激控制、認知重建、放松訓練和教育。睡眠限制和刺激控制旨在通過限制臥床時間和活動來打破床和失眠之間的條件關聯(lián)。認知重建可解決睡眠相關焦慮，放松訓練針對的是生理喚醒，而教育則是關于健康睡眠行為的教育。參與者首先接受5周（每周1次）CBT-I治療，然后接受2次治療（兩周1次），共計7次，持續(xù)8周。首次CBT-I療程時間60分鐘，其余療程每次30分鐘，總接觸時間240分鐘。四位持證治療師和五位心理學實習生負責完成CBT-I測試。所有治療師均接受CBT-I培訓，研究人員（S.G.、P.G.和K.D.）負責監(jiān)督研究方案，并填寫研究檢查表，以確保治療真實性。

指標

主要結(jié)局  

主要結(jié)局是失眠嚴重度指數(shù)ISI。ISI已被證實具有信度、效度和變化敏感度[17]。題項用5分制量表（分值0-4）進行評分，得分越高，則失眠越嚴重。ISI降低8分被認為是出現(xiàn)具有臨床意義的改善[18]。我們預設的主要終點是隨機分配后8周（治療結(jié)束后），而次要終點則是隨機分配后20周（治療結(jié)束后3個月）。

次要結(jié)局  

匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)用于衡量臨床人群睡眠質(zhì)量，得分越高，睡眠質(zhì)量越差[19]。我們用公認睡眠日記（Consensus Sleep Diary）計算睡眠效率（床上實際睡眠時間百分比）、入睡潛伏期（入睡時間）和入睡后覺醒時間（夜間清醒時間）和總睡眠時間[20]，同時也將助眠藥物的使用情況記錄于日記中。其他癥狀指標包括簡明疼痛量表[21]，多維疲勞量表-簡式[22]，醫(yī)院焦慮抑郁量表[23]，以及患者自述結(jié)局測量信息系統(tǒng)-全球健康量表[24]。

治療預期  

用四項毛氏治療預期量表評估與針灸和CBT-I有關的治療結(jié)局預期，評分范圍4-20分，得分越高，對治療結(jié)局預期越高（Cronbach’s α=0.82）[25]。

樣本量

在我們以往研究中，CBT-I在8周結(jié)束時ISI下降9.5分，SD為3.7（26）。假設針灸和CBT-I之間治療差異不大于1.85（CBT-I組觀察到的ISI的SD為0.5），每個治療組需要64名參與者（共128名）。我們以80%檢驗力（power）檢測0.50效應量（中等效應量），雙側(cè)α=0.05?？紤]到20%潛在流失率，我們預計需要招募160名參與者。

統(tǒng)計分析

研究遵循意向治療原則， 預設的主要結(jié)局是從基線到治療結(jié)束（第8周）時，針灸和CBT-I之間針灸和CBT-I之間ISI平均變化的組間比較。

由于隨著時間推移，我們的主要和次要結(jié)局有所重復，故用線性混合效應模型，評估從基線到第8周和第20周變化的差異性。在線性混合效應模型中，每種結(jié)局的固定效應量包括治療、時間、部位、治療與時間交互作用和基線結(jié)局。我們用因主題而異的隨機截距來解釋每個結(jié)局重復測量結(jié)果之間的相關性。數(shù)據(jù)缺失率最低7.5%。通過調(diào)整模型中針灸或CBT-I基線預期進行額外分析。所有統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)。統(tǒng)計顯著性水平設為0.05。同時，計算Cohen’s D，以此解釋兩種干預措施之間效應量。

根據(jù)以往文獻和患者輸入值，選擇四個變量：性別、種族、教育程度和疼痛度4級或以上，作為先驗亞組分析。于主要分析一樣，我們進行分層分析，并以95%置信區(qū)間（CI）顯示主要效應。鑒于我們的試驗不能檢驗治療組和基線變量之間具有統(tǒng)計學意義的交互，這些結(jié)果屬于探索性，而非驗證性的。在亞組分析中，我們對統(tǒng)計顯著性進行Bonferroni調(diào)整。所有統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)。用STATA（15.0版；STATA公司，德州大學城）和SAS（9.4版；賽仕軟件研究所，北卡羅來納州凱里市）進行統(tǒng)計分析。

結(jié)果  

參與者特征

圖1顯示參與者流程。在604名參加資格篩選的參與者中，有444名不符合資格、不感興趣、沒有時間或無法參加研究。我們隨機分配其余160名參與者進行針灸（n=80）或CBT-I（n=80）治療。在被分配至針灸的患者中，有5人（6.3%）退出。在其余75人中，73人（97.3%）完成8次或以上針灸治療。在被分配至CBT-I的患者中，有8人（10.0%）退出。在其余72人中，62人（86.1%）完成6次或以上CBT-I治療。隨機分配產(chǎn)生出等效小組（表1）。平均（SD）年齡61.5（11.7）歲，其中91人（56.9%）為女性，113人（70.6%）為白人，44人（27.5%）為黑人，3人（1.9%）為其他族裔。最常見癌癥類型為乳腺癌（31.2%），其次是前列腺癌（22.5%）和血液癌（8.1%）。

圖1 CONSORT流程圖  

主要結(jié)局

結(jié)果見表2。在第8周主要終點時，與基線相比，失眠嚴重度改變出現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的組間差異（圖2）。隨著時間推移，被隨機分配至CBT-I的參與者比分配至針灸的參與者自述有更大改善（治療與時間交互作用P<.001）。在治療剛結(jié)束時（主要終點），與CBT-I組-10.91分（95% CI=-11.97~-9.85）相比，針灸組自述下降-8.31分（95% CI=-9.36~-7.26）；組間差異2.60分（95% CI=1.11~4.09， P<.001， Cohen’s D=0.32），CBT-I更優(yōu)。兩組均超過重大變化最低值8分。在20周評估時，兩組改善得到維持，組間差異2.53分（95% CI=1.03~4.02， P=.001， Cohen’s D=0.31）。進一步分析調(diào)整對針灸和CBT-I的基線預期，但效應量大小或統(tǒng)計學意義未見改變。

次要結(jié)局

次要睡眠結(jié)局見表2。在治療和隨訪期間，CBT-I在改善整體睡眠質(zhì)量（治療與時間交互作用P=.009），縮短入睡潛伏期（P<.001），減少入睡后覺醒時間（P=.002），提高睡眠效率（P<.001）方面比針灸更有效；但針灸在增加總睡眠時間方面更有效（P=.003）。雖然基線疼痛度較低，但針灸組患者在第8周時疼痛嚴重度比CBT-I組改善更多（BPI嚴重度評分-0.49，95% CI=-0.95~-0.02）；但在第20周時，這種差異不再具有統(tǒng)計學意義。兩組在疲勞、焦慮、抑郁和生活質(zhì)量（身心健康）方面改善情況相似。

助眠藥物

在基線時，23.8%參與者在前一周曾至少服用過一種處方藥。與基線相比，仍服用處方藥的參與者比例出現(xiàn)具有統(tǒng)計學意義的下降，第8周時18.2%（P<.001），第20周時17.0%（P<.001）參與者自述至少服用一種處方助眠藥。在第8周和第20周時，用藥頻率從每周0.92晚降低至0.81晚（P=.08）和0.66晚（P=.02）。兩組之間無差別。

不良事件

在78名至少接受一次針灸治療的參與者中，有9名報告不良事件（AE），大多與針刺部位有關，包括酸痛、瘙癢和疼痛。在73名至少參加一次CBT-I治療的參與者中，有5名報告了AE，大多與嗜睡和日間疲勞增加有關。所有不良事件均為輕度至中度。CBT-I組兩位參與者在研究期間出現(xiàn)與干預無關的癌癥進展。

亞組分析

經(jīng)Bonferroni調(diào)整（P<.01），對于男性（P<.001）、白人（P=.003）、受過高等教育（P<.001）和基線時無臨床意義疼痛（P<.001）的患者，CBT-I比針灸更能有效改善失眠。對于女性、非白人（主要位黑人）、受教育程度較低和有基線疼痛患者而言，針灸與CBT-I之間ISI分值差異較?。ㄒ姳?）。

討論

在這項關于患有失眠的癌癥患者相對有效性的隨機試驗中，在治療剛結(jié)束時，CBT-I比針灸更能有效降低失眠嚴重度。但是，這兩種療法都使失眠嚴重度降低8分或以上，該數(shù)值被確認為代表具有臨床意義的改善[18]，在3個月隨訪時這些得到了很好的維持。在亞組分析中，對男性和白人、受過高等教育和無疼痛患者而言，CBT-I比針灸更為有效。這種效果具有顯著統(tǒng)計學意義。在短期內(nèi)，在疼痛方面，針灸比CBT-I更有效，而在疲勞、抑郁、焦慮和生活質(zhì)量方面則不存在組間差異。這兩種療法方法均減少助眠藥物的使用。

在以往文獻背景下解釋此次試驗是很重要的。相比其他CBT-I研究，我們招募了更多少數(shù)族裔患者，并納入乳腺癌以外癌癥類型，但CBT-I效果保持穩(wěn)健和一致。一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析納入8項隨機對照試驗，將CBT-I與對照組（共包括752名癌癥患者）進行比較（5）。這些研究中的對照組接受常規(guī)治療、候補名單和睡眠教育。在薈萃分析中，CBT-I組干預前和干預后失眠嚴重度均值的匯總差異為-7.83，而對照組為-3.51[5]。CBT-I組和針灸組觀察到的差異分別為-10.91和-8.31。雖然本研究結(jié)果增加了CBT-I有效的證據(jù)，但它們也表明，針灸組的改善是其他研究報告的未針灸或關注度相當?shù)膶φ战M的兩倍。

盡管CBT-I行之有效，但患者和腫瘤臨床醫(yī)生對其益處的認知仍然偏低，且合格CBT-I治療師數(shù)量有限[27]。在患者和利益相關者參與過程中，我們發(fā)現(xiàn)了幾處障礙。首先，患者仍然將接受CBT-I等心理治療視為羞恥的事。其次，缺乏機構資源，CBT-I培訓和實施的保險覆蓋面不足。第三，地理位置可能限制許多癌癥患者每周去合格的CBT-I機構就診。盡管CBT-I被公認為黃金標準和一線療法[29]，但仍然需系統(tǒng)傳播和實施，才能讓來自不同背景的患者和住在更偏遠社區(qū)患者獲得CBT-I。越來越多工作集中于通過遠程醫(yī)療[30]和網(wǎng)絡干預31]擴大CBT-I的使用。

本研究是在癌癥患者中開展的為數(shù)不多、規(guī)模最大的針對失眠的針灸研究之一。動物模型基礎科學研究表明，針灸可影響與睡眠有關的幾種神經(jīng)遞質(zhì)（如兒茶酚胺、谷氨酸）的合成、釋放和作用，從而為其治療失眠提供生物學合理性[34]。最近兩項針對非癌癥人群的試驗表明，針灸在改善失眠嚴重度和通過多導睡眠描記儀和體動記錄儀測量的睡眠效率和總睡眠時間客觀結(jié)果方面比假針灸更為有效[8,9]。由于大多數(shù)美國癌癥中心將針灸作為一種補充療法[11]，本研究結(jié)果進一步證明，當CBT-I不可用或不可取時，針灸可能是一種合理的選擇。此外，針灸在短期鎮(zhèn)痛方面比CBT-I更有效；對于同時遭受失眠和疼痛的患者而言，這可能是一種合理做法。我們必須對針灸進行具有充分檢驗力的對照試驗，以確定針灸對癌癥患者失眠的確切療效。

為個體患者選擇最佳治療方式取決于患者自己的信念和偏好、治療方案可用性和臨床證據(jù)[35]。我們觀察到在退出率（針灸6.3% vs CBT-I 10.0%）和治療依從性（針灸97.3% vs CBT-I 86.1%）方面無統(tǒng)計學差異，針灸略勝一籌；但這兩種療法都很受歡迎。針灸和CBT-I之間因性別、種族、教育和疼痛而產(chǎn)生的相對效果的亞組差異需要進一步探索，從而為不同癌癥患者群體提供個性化治療決策。在臨床護理中不可能一刀切；本研究結(jié)果將為未來以患者為中心的睡眠管理奠定基礎。

我們試驗的設計是面對面相對有效性試驗，而不是非劣效性試驗。雖然我們發(fā)現(xiàn)這兩種干預措施之間效應值差異很小（Cohen’s D為0.32），但這種差異對某些患者可能不具有臨床意義。其次，這兩種干預措施有不同時間投入要求，針灸整體治療時間有所增加，但與機構面對面接觸時間比較少。第三，雖然我們篩查患者其他睡眠障礙，但他們并未接受正式多導睡眠圖檢查，我們也沒有納入將睡眠客觀結(jié)果的測量（如體動記錄儀）。不過，在臨床實踐中，這兩種方法均不被推薦用于失眠的診斷或評估[36]。最后，本研究是在三級癌癥中心進行的，盡管樣本比先前研究更加多樣化，但參與者仍受過高等教育。

雖然針灸和CBT-I都能對失眠造成有臨床意義且持續(xù)的減少，但CBT-I整體上更有效。CBT-I和針灸之間因性別、種族、教育和疼痛而產(chǎn)生的相對有效性差異需要在未來研究中加以印證。這些發(fā)現(xiàn)和未來研究有望通過幫助癌癥患者及其照護人員做出知情和有根有據(jù)的決定，以此改善結(jié)局，使患有失眠癥的癌癥患者獲得以患者為中心的個性化護理。

編譯：張陳麟    

原始文獻：Sheila N. Garland， Sharon X. Xie， Kate DuHamel， Ting Bao， Qing Li， Frances K. Barg， Sarah Song， Philip Kantoff， Philip Gehrman， Jun J. Mao

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