在基因治療中，病毒載體技術是目前最主要基因?qū)敕绞?，該技術的進步很大程度上驅(qū)動著基因治療領域的發(fā)展。近二十年來，腺相關病毒(AAV)載體掀起該領域的臨床熱潮。AAV作為一種小型無包膜細胞病毒在遞送系統(tǒng)中有很多優(yōu)勢，比如無致病性、高效持續(xù)表達、易于操作以及免疫原性低等。AAV載體攜帶的治療基因進入細胞后，能夠?qū)⑥D(zhuǎn)錄翻譯為功能蛋白，從而達到治療一系列疾病的目的。

目前，AAV基因療法已在多個疾病治療領域取得了較大的進展。

01.治療血友病

2022年5月，CSLBehring公司宣布其針對血友病B的研究性基因治療藥物Etranacogenedezaparvovec的生物制品許可申請(BLA)已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)優(yōu)先審評資格。

如果獲得批準，這將是第一個治療血友病B的基因療法。Etranacogenedezaparvovec最初由uniQure公司開發(fā)，旨在使用AAV5載體遞送表達FIXPadua變體的轉(zhuǎn)基因。

2022年4月20日，CDE官網(wǎng)最新公示，上海天澤云泰生物醫(yī)藥有限公司VGB-R04注射液臨床試驗申請已獲批準，適應癥為先天性凝血因子IX缺乏引起的血友病B。VGB-R04是天澤云泰自主研發(fā)的首個AAV基因治療產(chǎn)品。

VGB-R04靜脈注射后，通過AAV衣殼蛋白介導的肝臟細胞轉(zhuǎn)導，將VGB-R04表達盒遞送至細胞核。VGB-R04表達盒以游離DNA的形式存在，在肝臟細胞中表達凝血因子Ⅸ高活性天然變體(hFIX Padua)蛋白。肝臟表達并分泌入血的hFIX Padua蛋白替代缺失的先天性凝血因子IX發(fā)揮作用，從而糾正血友病B患者的凝血障礙。

2022年4月，ASC Therapeutics宣布其研究性A型血友病基因治療ASC618獲美國FDA的快速通道指定，以及歐洲藥品管理局(EMA)對孤兒藥認定的積極意見。ASC618是一款AAV基因治療，攜帶密碼子優(yōu)化的B結(jié)構域缺失的因子VIII基因和最小長度的肝臟特異性啟動子，能夠內(nèi)源性產(chǎn)生因子VIII，從而治療A型血友病。

2022年3月，BioMarin Pharmaceutical公司宣布在《新英格蘭醫(yī)學雜志》(NEJM)上發(fā)表了血友病A基因療法valoctocogene roxaparvovec的3期GENEr8-1研究結(jié)果。在接受治療4周后，患者的凝血因子VIII使用率降低了99%，需要治療的ABR降低84%。valrox是一種使用AAV5病毒載體遞送表達FVIII的轉(zhuǎn)基因的基因療法。

它的優(yōu)勢在于患者可能只需要接受一次治療，肝細胞就可以持續(xù)表達FVIII，從而不再需要長期接受預防性凝血因子輸注。

2022年2月國家科學技術部政務服務平臺官網(wǎng)顯示:中國人類遺傳資源行政許可事項2022年第2批審批結(jié)果已發(fā)布，其中項目名稱為"評價ZS801腺相關病毒載體表達人凝血因子IX基因治療技術在血友病B患者中的安全性和有效性的臨床研究"的AAV基因療法臨床研究通過中國人類遺傳資源管理辦公室審評。該項目由四川至善唯新生物科技有限公司合作發(fā)起，即將在中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院開展臨床研究。

02.治療眼科疾病

2022年5月7日，根據(jù)CDE官網(wǎng)顯示，成都弘基生物科技有限公司(簡稱"弘基生物")申報的"KH631眼用注射液"臨床試驗申請獲得受理，共計6項。據(jù)公開資料披露，KH631眼用注射液是通過AAV遞送目標基因用于治療新生血管性(濕性)年齡相關性黃斑變性(nAMD)的、具有自主知識產(chǎn)權的1類生物新藥。該產(chǎn)品以弘基生物自主開發(fā)的AAV遞送系統(tǒng)為基礎，在組織特異性、免疫原性、表達可控性和感染效率上具有特色，并在臨床前疾病模型中顯示出持續(xù)療效。

2022年5月4日，Applied Genetic Technologies Corporation(AGTC)在2022年視覺和眼科研究協(xié)會(ARVO)年會上，公布了其正在進行的AAV基因療法AGTC-501治療X連鎖視網(wǎng)膜色素變性(XLRP)的1/2期研究的其他積極結(jié)果，包括18個月安全性和有效性數(shù)據(jù)。這些結(jié)果表明，改善視覺功能的持久性超過18個月，并為XLRP基因治療提供了生物活性證據(jù)。

2022年4月，Ocugen公司宣布，其AAV基因治療OCU400已在治療NR2E3和RHO基因突變引起的色素性視網(wǎng)膜炎(RP)的1/2期臨床試驗中完成首例患者給藥。OCU400由視網(wǎng)膜核激素受體(NHRs)基因NR2E3的功能性拷貝組成，使用AAV載體將OCU400遞送至視網(wǎng)膜中的靶細胞。作為有效的調(diào)節(jié)基因，NR2E3在視網(wǎng)膜內(nèi)的表達可以幫助重置視網(wǎng)膜穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)定細胞并潛在地挽救光感受器變性。

2022年4月19日，CDE官網(wǎng)最新公示，朗信生物旗下上海朗昇生物科技有限公司(朗昇生物)1類新藥LX101注射液已獲臨床試驗默示許可，用于治療RPE65雙等位基因突變相關的遺傳性視網(wǎng)膜變性(IRD)患者。LX101注射液是朗信生物自主研發(fā)的一款以rAAV為載體的基因療法。產(chǎn)品通過對RPE65基因編碼序列優(yōu)化設計，高效表達人源RPE65蛋白，補償因該基因突變導致的蛋白功能缺失，眼內(nèi)給藥后可有效治療RPE65雙等位基因突變相關的遺傳性視網(wǎng)膜變性(IRD)患者。

2022年2月，REGENXBIO公布了其眼科AAV基因療法RGX-314的2期ALTITUDE試驗的積極中期數(shù)據(jù)。ALTITUDE旨在評估RGX-314經(jīng)脈絡膜給藥在中重度糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)、或重度非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)、或輕度增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)患者中的安全性、耐受性以及療效。最新數(shù)據(jù)顯示，隊列1的患者門診一次性注射RGX-314后6個月，經(jīng)ETDRS-DRSS評估顯示47%患者顯示出兩級及以上的視網(wǎng)膜病變改善，對照組患者沒有改善。

2022年1月，GenSight Biologics近日報告了其AAV基因療法LUMEVOQ®治療Leber遺傳性視神經(jīng)病變(LHON)的長期臨床數(shù)據(jù)。研究顯示，受試者在單次注射基因治療4年后，視力依然持續(xù)得到顯著改善。

2022年1月6日，4D Molecular Therapeutics宣布首位患者在4D-150的1/2期臨床試驗中給藥。4D-150是一種玻璃體內(nèi)給藥的雙轉(zhuǎn)基因AAV基因療法，用于治療濕性AMD。

03.治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2022年3月21日，uniQure宣布其AAV5載體的基因療法AMT-130在治療早期亨廷頓病的1/2期臨床試驗中完成首批患者中前兩個列隊的登記。AMT-130利用該公司專有的miQURE?沉默技術，由攜帶人工微RNA(micro-RNA, miRNA)的AAV5載體組成，該載體專門用于沉默亨廷頓基因。治療目標是抑制突變蛋白(mHTT)的產(chǎn)生。

2022年3月15日，專注于開發(fā)神經(jīng)退行性疾病基因療法的Myrtelle宣布，美國FDA已授予其臨床階段基因療法rAAV-Olig001-ASPA快速通道資格、罕見兒科疾病(RPD)資格和孤兒藥資格，用于治療Canavan病(CD，又名海綿狀腦白質(zhì)營養(yǎng)不良)患者。

2022年3月2日，LEXEO Therapeutics公布了其在研AAV基因療法LX1001治療APOE4純合子阿爾茨海默病(AD)患者的1/2期臨床試驗的積極初始數(shù)據(jù)。LX1001利用AAV rh10載體，通過鞘內(nèi)注射的形式，將保護性載脂蛋白E2(APOE2)基因遞送到攜帶兩個APOE4等位基因的AD患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以阻止或減緩疾病進展。

04.治療溶酶體貯積癥

2022年5月18日，Lysogene提供了其AAV基因療法LYS-SAF302治療IIIA型粘多糖貯積癥(MPS IIIA)的2/3期AAVance臨床試驗的最新臨床數(shù)據(jù)。AAVance研究對至少隨訪兩年的MPS IIIA患者進行了評估，初步結(jié)果顯示，約一半患者的認知發(fā)育年齡(DA)下降有所改善、穩(wěn)定或減緩。

2022年2月23日，據(jù)CDE官網(wǎng)公示，北京錦籃基因科技有限公司(簡稱"錦籃基因"或"錦籃")治療龐的"GC301腺相關病毒注射液"臨床試驗申請獲得受理(受理號:CXSL2200102)。動物實驗顯示，經(jīng)過GC301藥物治療的模型小鼠，生存率明顯改善，可以在跑輪上自由活動，充分證明了藥物顯著有效。

2022年2月9日，REGENXBIO在第18屆世界溶酶體大會(18th Annual WORLDSymposium?)上，展示了其AAV基因療法RGX-111治療嚴重I型粘多糖病(MPS I)的I/II期臨床試驗的積極初始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)來自于6名接受了RGX-111治療的患有嚴重MPS I的患者。

2022年2月7日，Sangamo Therapeutics公布了AAV基因療法Isaralgagene civaparvovec(ST-920)的一項1/2期STAAR臨床研究的最新數(shù)據(jù)。ST-920是一種重組AAV2/6載體，編碼人類a-Gal A的cDNA，該研究旨在評估ST-920遞增劑量治療法布里病的安全性和耐受性。研究人員對5名患有典型法布里病的男性進行了給藥，數(shù)據(jù)顯示，ST-920在三個劑量隊列中普遍耐受性良好，沒有出現(xiàn)嚴重或高于1級的治療相關不良事件(AE)。

2022年2月7日，安斯泰來(Astellas)宣布其AAV基因替代療法AT845在1/2期臨床試驗中的積極中期數(shù)據(jù)，該藥物可提供功能性α-葡萄糖苷酶(GAA)基因，用于治療遲發(fā)性龐貝病(LOPD)。結(jié)果顯示，給藥后第24周的隨訪期間，AT845表現(xiàn)出令人鼓舞的安全性。更重要的是，在四名受試者在給藥后均未報告嚴重的不良事件。Astellas Gene Therapies將繼續(xù)為該臨床實驗招募患者。

2022年1月27日，Taysha Gene Therapies宣布了其在研基因療法TSHA-101在治療Sandhoff和Tay-Sachs病這兩種不同類型的GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥的積極早期臨床結(jié)果。GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥是一種罕見致命性單基因溶酶體沉積癥，由編碼β-氨基己糖苷酶A(Hex A)的兩個亞基的HEXA或HEXB基因缺陷引起。

Sandhoff病患者中，Hex A酶活性在接受治療1個月時達到正常水平的190%，在3個月時達到正常水平的288%，代表著比無癥狀患者通常的5%提高了38倍和58倍;Tay-Sachs病患者中，接受治療1個月后Hex A酶活性達到正常水平的25%，與無癥狀患者通常的5%相比提高了5倍。

2022年1月6日，F(xiàn)reeline Therapeutics宣布美國FDA已批準其AAV基因療法FLT201的新藥臨床試驗(IND)申請，用于治療1型戈謝病。FLT201是一種實驗性的、靶向肝臟的AAV基因療法，F(xiàn)LT201包含一個肝臟特異性啟動子和一個GBA1序列，GBA1序列表達Freeline新型專有的GCase變體85(GCasevar85)，該變體在溶酶體pH條件下的半衰期比野生型GCase蛋白長20倍。FLT201應用高轉(zhuǎn)導AAVS3衣殼作為載體，通過一次性靜脈輸注后實現(xiàn)內(nèi)源性GCase的持續(xù)產(chǎn)生，從而解決戈謝病患者未滿足的需求。

05.治療肌肉疾病

2022年5月17日，北海康成公布了與UMass Chan醫(yī)學院Horae基因治療中心合作開展的新型第二代AAV基因治療脊髓性肌萎縮癥(SMA)的首批研究數(shù)據(jù)。該研究數(shù)據(jù)顯示，在SMA小鼠模型中，新型第二代基因療法在包括延長壽命、恢復肌肉功能以及更好的神經(jīng)肌肉接頭神經(jīng)支配等數(shù)個終點上表現(xiàn)出優(yōu)于基準載體的有效性，且沒有出現(xiàn)接受基準載體治療動物表現(xiàn)出的肝臟毒性。

2022年3月28日，根據(jù)CDE官網(wǎng)，杭州嘉因生物科技有限公司(以下簡稱"嘉因生物")自主研發(fā)的基因療法"EXG001-307注射液"臨床試驗申請獲得受理。EXG001-307作用機制和用法均與基因治療藥物Zolgensma(諾華)相似，是一種新型的治療1型SMA的基因替代療法，有望一次給藥長期有效。

2022年1月，據(jù)CDE公示，諾華旗下治療SMA的AAV基因治療藥物Zolgensma(OAV101注射液)在中國遞交的臨床試驗申請已獲得臨床試驗默示許可。SMA是由于運動神經(jīng)元存活基因SMN1突變導致SMN蛋白功能缺陷所致的遺傳性神經(jīng)肌肉病。而Zolgensma的原理是將人類SMN1基因的完整功能拷貝直接導入目標運動神經(jīng)元細胞，以提高功能性SMN蛋白的水平。

2022年1月17日，據(jù)CDE最新公示，錦籃基因公司自主研發(fā)的基因治療產(chǎn)品GC101腺相關病毒注射液的2項申請已經(jīng)獲國家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗注冊審評受理，其中GC101注射液的臨床適應癥是1、2、3型SMA。

2022年1月，REGENXBIO宣布美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準其研究性新藥GRX-202的IND申請，GRX-202是一種潛在的一次性基因療法，通過使用其專有的NAV ® AAV8載體，主要用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良(DMD)。

06.治療心臟疾病

2022年2月16日，LEXEO Therapeutics宣布美國FDA已批準其LX2006的新藥臨床試驗(IND)申請。LX2006是一種基于AAV的基因治療候選藥物，旨在靜脈注射功能性frataxin基因，用于治療弗里德賴希共濟失調(diào)(Friedreich’s ataxia)心肌病(FA心肌病)。在臨床前研究中，LX2006逆轉(zhuǎn)了FA疾病模型中的心臟異常，并顯示出心臟功能和生存率的改善，同時顯示出良好的安全性。

07.治療糖尿病

2022年2月，SIRION Biotech與位于西班牙巴塞羅那的基因組調(diào)控中心(CRG)已達成合作協(xié)議，將SIRION的AAV技術平臺、病毒載體開發(fā)和生產(chǎn)方面的專業(yè)知識與CRG對基因調(diào)控機制的深度了解相結(jié)合，開發(fā)針對特定胰腺細胞類型，并包含在細胞特異性調(diào)節(jié)元件的控制下表達治療基因有效載荷的新一代AAV載體。該合作旨在提高未來基于AAV的糖尿病基因療法的精確性、安全性和有效性。

08.其他

2022年4月，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的研究團隊在Nature Medicine上發(fā)表了題為Safety and tolerability of AAV8 delivery of a broadly neutralizing antibody in adults living with HIV: a phase 1, dose-escalation trial的研究論文。該研究對8名感染了HIV的患者進行AAV病毒介導的基因治療，通過AAV病毒遞送編碼強效廣泛中和抗體(bnAbs)的DNA，能夠在體內(nèi)長效產(chǎn)生廣泛中和抗體，為艾滋病等疾病治療帶來新的有力工具。

2022年2月16日，SwanBio Therapeutics宣布美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已授予AAV基因療法候選藥SBT101快速通道指定，用于治療腎上腺髓質(zhì)神經(jīng)病(AMN)。SBR101旨在補償引起疾病的ABCD1基因的突變，增加ABCD1表達，并降低非常長鏈脂肪酸(VLCFA)水平，特別是針對患有AMN的人。

AAV是基因治療領域最常用的病毒載體之一，近年來，AAV基因療法已在多種適應癥上取得了進展，包括罕見眼科疾病、血友病、罕見肌肉疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、溶酶體貯積癥等。期待隨著研究的深入，AAV基因療法的應用范圍能夠得到進一步擴展。

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