幾十年來(lái)，了解衰老和限制壽命的過(guò)程一直是生物學(xué)家面臨的挑戰(zhàn)。三十年前，通過(guò)鑒定延長(zhǎng)多細(xì)胞模型生物壽命的基因突變，衰老生物學(xué)獲得了前所未有的科學(xué)可信度。衰老研究正在進(jìn)入一個(gè)具有醫(yī)學(xué)、商業(yè)和社會(huì)意義的獨(dú)特新時(shí)代。2019年7月美國(guó)加州巴克老年研究所的Eric verdin等人于《Nature》雜志發(fā)表了一篇名為“From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing”的綜述。作者總結(jié)了參與衰老的不同途徑和過(guò)程以及衰老干預(yù)措施，現(xiàn)介紹如下。

衰老研究領(lǐng)域的關(guān)鍵第一步是1939年觀察到限制小鼠和大鼠的卡路里攝入量可以延長(zhǎng)壽命。值得注意的是，限制飲食不僅延長(zhǎng)了最長(zhǎng)壽命，而且還抑制了與年齡相關(guān)的疾病的發(fā)展。這些觀察結(jié)果導(dǎo)致了這樣一個(gè)概念，即長(zhǎng)壽與延緩衰老和延長(zhǎng)健康壽命有關(guān)。健康壽命不僅描述了健康壽命的長(zhǎng)度，也描述了總壽命中未患病部分所占的比例。

圖1.衰老領(lǐng)域的關(guān)鍵研究

過(guò)去30年，衰老研究已經(jīng)從識(shí)別衰老表型過(guò)渡到研究這些表型背后的遺傳途徑。衰老遺傳學(xué)研究揭示了一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路和高度有序的網(wǎng)絡(luò)。已確定的許多途徑和過(guò)程，如限制飲食，在環(huán)境變化的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)至關(guān)重要。下面，作者介紹了過(guò)去30年中發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵途徑和過(guò)程。

1993年，有研究表明線蟲(chóng)daf-2基因突變使成蟲(chóng)壽命幾乎增加了一倍。這一發(fā)現(xiàn)之后又發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)daf基因(daf-2和daf-16)位于一條影響幼蟲(chóng)階段形成和成蟲(chóng)壽命的通路上。秀麗隱桿線蟲(chóng)中，這些與衰老相關(guān)的基因是哺乳類動(dòng)物的同源基因，它們編碼胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路(insulin-like growth factor intracellular signalling pathway，ILS)的組成部分。daf-2編碼胰島素樣受體，daf-16編碼FOXO樣轉(zhuǎn)錄因子，它是哺乳動(dòng)物胰島素信號(hào)通路的下游。在酵母菌和果蠅中的研究結(jié)果支持了這一點(diǎn)，即抑制ILS途徑的成分可以延長(zhǎng)壽命。這表明，早期在秀麗線蟲(chóng)上的發(fā)現(xiàn)并不是一種僅限于秀麗線蟲(chóng)的“獨(dú)有”機(jī)制，而是一種可能與人類疾病相關(guān)的共同機(jī)制。人類daf-16同源基因的FOXO3一些等位基因，還與全球人類百歲老人有關(guān)，這支持了我們從模式生物中研究的機(jī)制可能也與人類衰老有關(guān)。

雷帕霉素(Target of rapamycin，TOR)最初被發(fā)現(xiàn)是因?yàn)槠鋸?qiáng)大的抗真菌特性，后來(lái)被證明可以抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，并起到免疫調(diào)節(jié)劑的作用。研究闡明了TOR與限制飲食的關(guān)系。TOR是一種保守的營(yíng)養(yǎng)傳感器，因此，科學(xué)家利用它來(lái)研究跨物種的飲食限制如何調(diào)節(jié)生長(zhǎng)和壽命延長(zhǎng)之間的轉(zhuǎn)換。一直以來(lái)，TOR途徑各部分活性降低的果蠅以模仿限制飲食的方式顯示出更長(zhǎng)的壽命。值得注意的是，秀麗線蟲(chóng)中同時(shí)攜帶TOR和胰島素信號(hào)通路基因突變的雙重突變體的壽命幾乎增加了五倍。這兩條關(guān)鍵的長(zhǎng)壽途徑，即TOR和ILS，已經(jīng)成為并行但相互作用的保守營(yíng)養(yǎng)感知途徑，其中TOR對(duì)自主生長(zhǎng)信號(hào)很重要，ILS途徑對(duì)非自主生長(zhǎng)信號(hào)很重要。

TOR作為一個(gè)主要的中樞，整合了生長(zhǎng)因子、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收、能量狀態(tài)和各種應(yīng)激源的信號(hào)。這些信號(hào)調(diào)節(jié)包括mRNA翻譯、自噬、轉(zhuǎn)錄和線粒體功能等多種過(guò)程，這些都被證明可以延長(zhǎng)壽命。

1995年，一項(xiàng)基因篩查發(fā)現(xiàn)表觀遺傳“沉默”因子是長(zhǎng)壽基因。五年后，sir2被確認(rèn)為酵母中一種調(diào)節(jié)壽命的保守蛋白質(zhì)。一項(xiàng)關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)證明了sir2是一種去乙?；傅鞍踪|(zhì)，它以一種依賴于細(xì)胞輔酶煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的方式從組蛋白中去除乙?；?。另一個(gè)關(guān)鍵的證據(jù)是，在酵母飲食限制的條件下，sir2是延長(zhǎng)壽命的關(guān)鍵蛋白。其他生物也表達(dá)Sir2相關(guān)蛋白，稱為sirtuins。它們通常作為蛋白質(zhì)脫酰酶，從目標(biāo)蛋白質(zhì)的賴氨酸殘基上去除?；?，包括乙?；?、琥珀酰基和丙二?；Ｐ∈蠛腿祟惐磉_(dá)7個(gè)sirtuin，其特征是具有保守的催化結(jié)構(gòu)域和可變的N-端和C-端延伸。SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT6和SIRT7是真正的蛋白質(zhì)脫乙酰酶，而SIRT4和SIRT5不顯示脫乙酰酶活性，但從蛋白質(zhì)的賴氨酸殘基中去除其他?；?。Sirtuins為總體的新陳代謝調(diào)節(jié)劑，可以控制對(duì)卡路里限制的反應(yīng)，預(yù)防與年齡相關(guān)的疾病，從而延長(zhǎng)健康壽命。

NAD+是一種存在于所有活細(xì)胞中的關(guān)鍵氧化還原輔酶。它既可以作為酶的關(guān)鍵輔酶，通過(guò)將電子從一個(gè)反應(yīng)帶到另一個(gè)反應(yīng)來(lái)促進(jìn)還原-氧化反應(yīng)，也可以作為其他酶的輔助底物，如sirtuins和聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PAPS)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，在衰老期間或在高脂肪飲食的動(dòng)物中，NAD+水平和sirtuins活性隨著年齡的增長(zhǎng)而下降。相比之下，禁食、缺糖、節(jié)食和鍛煉都會(huì)導(dǎo)致NAD+水平升高，而這些都與較低的能量負(fù)荷有關(guān)。NAD+水平在延長(zhǎng)壽命和健康的條件下(如飲食限制和鍛煉)會(huì)增加，而在衰老期間或在降低壽命和健康壽命的條件下(如高脂肪飲食)會(huì)下降，這一事實(shí)支持了降低NAD+水平可能會(huì)促進(jìn)衰老進(jìn)程。在此基礎(chǔ)上，已有研究驗(yàn)證，NAD+補(bǔ)充劑在衰老過(guò)程中起到保護(hù)作用。

1.5 生物鐘

對(duì)sirtuins的研究也幫助我們理解了生物鐘和衰老之間的聯(lián)系。NAD+水平以晝夜節(jié)律的方式波動(dòng)，并通過(guò)SIRT1將外周時(shí)鐘與表觀遺傳機(jī)制對(duì)新陳代謝的轉(zhuǎn)錄調(diào)控聯(lián)系起來(lái)。核心生物鐘蛋白BMAL1和Clock直接調(diào)節(jié)NAMPT在小鼠NAD+挽救途徑中的表達(dá)。SIRT1的脫乙酰酶活性取決于NAMPT的存在以產(chǎn)生NAD+。同樣，其他幾種動(dòng)態(tài)平衡反應(yīng)也受到生物鐘的調(diào)節(jié)，這些生物鐘通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元、生理和內(nèi)分泌功能的節(jié)律活動(dòng)對(duì)維持健康至關(guān)重要。衰老的一個(gè)共同特征是晝夜節(jié)律行為模式(睡眠-覺(jué)醒周期)的漸進(jìn)性喪失和晝夜節(jié)律基因表達(dá)的減弱?？紤]到生物鐘網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)各種生物過(guò)程，生物鐘紊亂與年齡相關(guān)疾病有關(guān)（包括神經(jīng)退化、肥胖和2型糖尿?。?，也就不足為奇了。

飲食限制也成為影響外周生物鐘的一個(gè)重要因素，因?yàn)樗ㄟ^(guò)增強(qiáng)晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)的基因表達(dá)量來(lái)促進(jìn)果蠅和小鼠的晝夜節(jié)律穩(wěn)態(tài)。更重要的是，限制飲食對(duì)延長(zhǎng)蒼蠅和小鼠壽命的保護(hù)作用需要生物鐘。限制飲食后，肝臟中節(jié)律基因的表達(dá)增加，包括SIRT1、NAD+代謝物和蛋白質(zhì)乙?；陌袠?biāo)。限時(shí)進(jìn)食，即當(dāng)生物體活動(dòng)時(shí)，攝食被限制在較短的時(shí)間內(nèi)，已成為改善晝夜節(jié)律和代謝穩(wěn)態(tài)的潛在范例，導(dǎo)致壽命延長(zhǎng)。這些發(fā)現(xiàn)表明，晝夜節(jié)律不僅僅是衰老的生物標(biāo)志物，而且可能是生物體衰老的驅(qū)動(dòng)因素。

1.6 線粒體與氧化應(yīng)激

在20世紀(jì)50年代，內(nèi)生自由基學(xué)說(shuō)認(rèn)為在基本新陳代謝過(guò)程中由氧產(chǎn)生的自由基分子是導(dǎo)致衰老的關(guān)鍵因素。這些理論特別關(guān)注線粒體超氧化物的產(chǎn)生，認(rèn)為它是衰老病理生理的關(guān)鍵介質(zhì)。事實(shí)證明，衰老的自由基理論極難檢驗(yàn)，因?yàn)橹辽僭谝欢ǔ潭壬匣钚匝跻彩侵匾男盘?hào)分子。

在20世紀(jì)90年代和21世紀(jì)初，研究者們常常在模式生物中過(guò)度表達(dá)與清除自由基分子有關(guān)的關(guān)鍵基因，如超氧化物。有多項(xiàng)研究都成功導(dǎo)致了壽命延長(zhǎng)，這表明新陳代謝引起的氧化損傷至少在一定程度上限制了壽命。然而，這一發(fā)現(xiàn)被在小鼠身上進(jìn)行的研究所挑戰(zhàn)，這些研究表明，野生型小鼠上過(guò)度表達(dá)關(guān)鍵的線粒體抗氧化蛋白超氧化物歧化酶2后，其壽命并沒(méi)有增加。然而，進(jìn)一步針對(duì)線粒體的過(guò)氧化氫清除蛋白-過(guò)氧化氫酶的研究改善了小鼠的健康狀況，延長(zhǎng)了小鼠的壽命。在小鼠身上的這兩個(gè)發(fā)現(xiàn)之間的矛盾表明，哺乳動(dòng)物系統(tǒng)中簡(jiǎn)單的基因過(guò)度表達(dá)存在遺傳背景的特異性。這并不奇怪，因?yàn)榫€粒體內(nèi)的自由基產(chǎn)生是復(fù)雜的，呼吸鏈內(nèi)至少有十個(gè)產(chǎn)生位點(diǎn)，不同年齡，不同細(xì)胞類型，不同生理狀態(tài)下的產(chǎn)生速率仍然有待探索。

盡管高水平的自由基通常與細(xì)胞損傷和炎癥有關(guān)，但低水平的自由基也可能通過(guò)適應(yīng)性反應(yīng)（“線粒體毒物興奮效應(yīng)”（mitohormesis））增加細(xì)胞防御。“線粒體毒物興奮效應(yīng)”解釋了蠕蟲(chóng)、蒼蠅和小鼠線粒體功能破壞后壽命反而增加的現(xiàn)象。在秀麗隱桿線蟲(chóng)中進(jìn)行的有關(guān)壽命延長(zhǎng)相關(guān)基因的全基因組范圍的篩選揭示了，參與電子傳遞鏈的數(shù)個(gè)基因的破壞延長(zhǎng)了壽命。

證明線粒體毒物興奮效應(yīng)在延長(zhǎng)壽命方面的重要性的研究給該領(lǐng)域帶來(lái)了一些挑戰(zhàn)，因?yàn)槟壳吧胁磺宄褂每寡趸瘎┦欠衲苎娱L(zhǎng)壽命。需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定在不同的環(huán)境中線粒體功能的不同狀態(tài)如何影響衰老。

1.7 細(xì)胞衰老

大約在60年以前，第一個(gè)有關(guān)人類細(xì)胞有限分裂能力的正式描述就已經(jīng)發(fā)表?，F(xiàn)在，這種現(xiàn)象已被熟知，稱為細(xì)胞衰老。衰老的細(xì)胞有三個(gè)主要的特點(diǎn)：細(xì)胞增殖停滯、細(xì)胞凋亡抵抗和復(fù)雜的衰老相關(guān)分泌表型。限制細(xì)胞增殖的衰老主要是由于在缺乏端粒酶的情況下重復(fù)DNA復(fù)制而導(dǎo)致的端粒短而功能失調(diào)。功能失調(diào)的端粒引發(fā)持續(xù)的DNA損傷反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和與衰老相關(guān)的分泌表型相關(guān)的促炎癥因子的表達(dá)。類似地，一些誘發(fā)衰老的癌基因也是通過(guò)復(fù)制應(yīng)激和隨后的DNA損傷來(lái)實(shí)現(xiàn)的。然而，其他應(yīng)激源可以在沒(méi)有DNA損傷反應(yīng)的情況下促使細(xì)胞衰老，包括表觀基因組紊亂和線粒體功能障礙。

衰老細(xì)胞在多個(gè)物種的衰老和病變組織中更為豐富。細(xì)胞培養(yǎng)研究表明衰老的細(xì)胞可以刺激多種衰老表型和疾病特征。這就引出了一個(gè)問(wèn)題，即能否鑒定出消除衰老細(xì)胞的化合物來(lái)延緩衰老。利用這種方法鑒定出了一種新型藥物senolytics，它的發(fā)展極為迅速。許多senolytics藥物已經(jīng)在小鼠和人類的細(xì)胞或組織中進(jìn)行測(cè)試，效果良好。然而，臨床試驗(yàn)才剛開(kāi)始，所以這些藥物用在人類身上是否安全有效還需要進(jìn)行驗(yàn)證。

1.8 慢性炎癥

免疫系統(tǒng)的衰老（也稱為免疫衰老）是造成“inflammaging”的一個(gè)原因。Inflammaging是在2000年創(chuàng)造出來(lái)的一個(gè)術(shù)語(yǔ)，是年老個(gè)體的細(xì)胞和組織中會(huì)表達(dá)較高水平的炎癥因子的一種現(xiàn)象，使其處于一種低級(jí)的、不增殖的及慢性的促炎癥反應(yīng)的狀態(tài)。與急性的、短暫的炎癥相比，inflammaging更是與大多數(shù)與年齡相關(guān)的疾病有關(guān)，如癌癥、II型糖尿病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病以及老年綜合征。像進(jìn)行飲食限制之類的對(duì)提高壽命的干預(yù)方法可以減少炎癥反應(yīng)的標(biāo)記物。在這些研究的基礎(chǔ)上，inflammaging已經(jīng)被當(dāng)做是一個(gè)加速衰老的生物標(biāo)記物，也是衰老生物學(xué)的一個(gè)特點(diǎn)。

正如對(duì)影響衰老的其他因素中所討論的，促炎和抗炎過(guò)程之間的良好平衡可能延長(zhǎng)壽命。與這一觀點(diǎn)一致，研究表明，盡管百歲老人的促炎分子水平增加，與這些促炎分子相關(guān)的不良后果可被其體內(nèi)高水平的抗炎分子抵消。

1.9 蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)是維持蛋白結(jié)構(gòu)和功能的重要過(guò)程，其隨著衰老而退化。蛋白質(zhì)組的穩(wěn)定性與生物體的自然長(zhǎng)壽有關(guān)，如裸鼴鼠，其特點(diǎn)是具有高水平的穩(wěn)態(tài)蛋白水解活性。在正常老化過(guò)程中，數(shù)百種蛋白質(zhì)變得不溶，并在多種組織中積累。在秀麗隱桿線蟲(chóng)中，這些不溶性蛋白質(zhì)很多都是和壽命相關(guān)的蛋白。由此表明，整個(gè)蛋白質(zhì)組失穩(wěn)會(huì)加速衰老。與年齡相關(guān)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失調(diào)可能是阿爾茨海默病、帕金森病和其他蛋白質(zhì)毒性疾病相關(guān)的神經(jīng)毒性肽加工和折疊的原因。這可能就是為什么年齡是以蛋白質(zhì)聚集為特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的高風(fēng)險(xiǎn)因素。

2. 衰老干預(yù)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)

我們對(duì)衰老背后的分子機(jī)制的理解迅速增加，為干預(yù)衰老過(guò)程創(chuàng)造了新的機(jī)會(huì)。首先，可以延長(zhǎng)壽命的基因數(shù)量比預(yù)期的要多，這表明衰老過(guò)程中的可塑性水平比預(yù)期的要高得多。其次，控制衰老的基因和通路如TOR和胰島素信號(hào)通路，在酵母、線蟲(chóng)、果蠅以及人類中高度保守。而且在模式生物中以這些通路為目標(biāo)可以延長(zhǎng)壽命和健康壽命，因此以保守的衰老途徑為目標(biāo)有望預(yù)防多種疾病。

2.1 面臨的挑戰(zhàn)

然而，將相關(guān)研究從簡(jiǎn)單的生物體移到人類身上需要克服很多困難。首先，在模式生物中的研究對(duì)衰老機(jī)制的干預(yù)是有益的，但可能不適用于另一種遺傳背景。人類群體具有龐大的遺傳異質(zhì)性，正如一些動(dòng)物研究對(duì)飲食限制益處的普遍性提出了挑戰(zhàn)一樣，由于人群中的自然遺傳變異，藥物干預(yù)很可能在不同的人身上取得不同的效果。另外，在小鼠中的研究并不總是在人身上也達(dá)到同樣的預(yù)期。在小鼠中許多重要的發(fā)現(xiàn)可以成功地移植到人身上，但是也有很多失敗了。這可能是由于小鼠和人存在內(nèi)部的生物學(xué)差異。除此之外，生物學(xué)的復(fù)雜性及很多可變因素都影響著生物學(xué)表型。

2.2 正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物

這些針對(duì)衰老開(kāi)發(fā)的藥物，其中一些在動(dòng)物模型中普遍被用來(lái)作為衰老保護(hù)劑。由國(guó)家老齡研究所支持的多中心干預(yù)測(cè)試項(xiàng)目（multicentre Intervention Testing Program，ITP）已經(jīng)證實(shí)有5種藥物可以重復(fù)性地延長(zhǎng)不同基因型小鼠的壽命，這其中包括雷帕霉素、阿卡波糖、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、雌二醇及阿司匹林。盡管衰老過(guò)程中的干預(yù)措施效果如何仍有待觀察。但是，通過(guò)在動(dòng)物中對(duì)藥物的研究和人類中對(duì)運(yùn)動(dòng)的研究讓人們確信，延長(zhǎng)壽命的機(jī)會(huì)之窗仍然存在。

表1. 提高健康和壽命的干預(yù)措施

2.2.1 二甲雙胍

二甲雙胍是一種被廣泛使用的抗糖尿病藥物，已被發(fā)現(xiàn)有針對(duì)多種衰老分子的機(jī)制。對(duì)接受二甲雙胍治療的糖尿病患者的回顧性分析顯示，與無(wú)糖尿病患者相比，二甲雙胍患者的壽命延長(zhǎng)。流行病學(xué)研究表明，二甲雙胍的使用也可能降低癌癥和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率。這些數(shù)據(jù)支持?jǐn)M議的二甲雙胍靶向衰老（TAME）研究，該研究是一項(xiàng)大型二甲雙胍隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)象為65-80歲無(wú)糖尿病的老年人，他們有患老年慢性疾病的高風(fēng)險(xiǎn)。TAME的主要結(jié)果是死亡或新的與年齡相關(guān)的慢性疾病，包括心血管疾病、癌癥和癡呆癥。其他結(jié)果包括老年醫(yī)學(xué)措施，如活動(dòng)能力、日常生活活動(dòng)的獨(dú)立性和認(rèn)知功能。

2.2.2 雷帕霉素類似物

ITP鑒定出的對(duì)壽命影響最大的化合物是雷帕霉素。雷帕霉素抑制TOR通路，延長(zhǎng)酵母和蠅類壽命，增加多種遺傳背景的小鼠的平均壽命和最長(zhǎng)壽命。這些基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)引領(lǐng)了一項(xiàng)獨(dú)特的臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)研究了雷帕霉素對(duì)寵物狗的心臟功能、認(rèn)知、癌癥和壽命的影響，并將其作為一個(gè)臨床前的模型。雷帕霉素（也稱為西羅莫司）及其類似物依維莫司被批準(zhǔn)作為固體器官移植的免疫抑制劑用于臨床。健康的老年人給予非免疫抑制劑量的依維莫司6周后，對(duì)流感疫苗的免疫反應(yīng)有所改善。隨后的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，六周的低劑量依維莫司加上第二種TOR抑制劑可改善疫苗反應(yīng)，并在隨后的九個(gè)月內(nèi)將感染率降低了三分之一以上。

2.2.3  Senolytics

如上所述，在動(dòng)物模型中選擇性靶向和消除衰老細(xì)胞的抗衰老藥物顯示出了巨大的抵抗衰老的潛力。有些藥物是自然產(chǎn)物，而有些藥物是合成的小分子。越來(lái)越多的生物技術(shù)公司和實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)新的senolytics并開(kāi)始在人類身上進(jìn)行安全性測(cè)試，但目前還沒(méi)有結(jié)果。

2.2.4  Sirtuin激活劑

Sirtuin激活化合物(STACs)可增強(qiáng)sirtuin活性，延長(zhǎng)小鼠和非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的壽命。然而，在臨床試驗(yàn)中觀察到的結(jié)論有好有壞。白藜蘆醇（一種天然的STAC）和SRT1720（一種早期合成的STAC）在臨床前試驗(yàn)中顯示出良好的結(jié)果，但在臨床試驗(yàn)中失敗了，因?yàn)樗鼈兊纳锢枚?、效力和靶向特異性都很低。迄今為止最有希望的合成STAC是SRT2104，一種高度特異的SIRT1激活劑。該化合物已經(jīng)完成了幾項(xiàng)對(duì)心血管和代謝標(biāo)志物影響的小型臨床研究，包括對(duì)2型糖尿病、吸煙者和老年人的影響，目前正在進(jìn)行更大規(guī)模的試驗(yàn)。

2.2.5  NAD前體

NAD前體，如煙酰胺核糖苷和煙酰胺單核苷酸，旨在補(bǔ)充與年齡相關(guān)的細(xì)胞NAD水平下降。在動(dòng)物模型中，這兩種前體都顯示出對(duì)許多與衰老相關(guān)的疾病具有保護(hù)作用。目前有幾家公司在網(wǎng)上銷售煙酰胺核糖苷和煙酰胺單核苷酸作為補(bǔ)充劑。盡管這些補(bǔ)充劑增加了人類的NAD水平，但到目前為止還沒(méi)有證據(jù)表明它們對(duì)人類有任何抗衰老的作用。

2.3  運(yùn)動(dòng)改善健康

盡管目前人們對(duì)藥物開(kāi)發(fā)抱有很大的希望和投資，但需要注意的是，運(yùn)動(dòng)是一種真正有效的抗衰老保護(hù)劑。在缺乏適當(dāng)?shù)闹委熇夏旯δ苷系K的情況下，運(yùn)動(dòng)是目前唯一顯示出顯著療效的干預(yù)措施，可降低與年齡相關(guān)的疾病的發(fā)病率，改善生活質(zhì)量，甚至增加人類的平均壽命和最長(zhǎng)壽命。

2.4  營(yíng)養(yǎng)和衰老

飲食可能是對(duì)健康和老齡化最重要的影響之一。然而，這是一個(gè)極其復(fù)雜的話題，超出了本綜述的范圍。老齡化領(lǐng)域幾乎只關(guān)注飲食限制對(duì)壽命和健康的影響，但另一方面，暴飲暴食和隨之而來(lái)的肥胖縮短了壽命破壞了健康。在這兩個(gè)極端之間，有強(qiáng)有力的證據(jù)表明最佳飲食與長(zhǎng)壽和各種慢性病風(fēng)險(xiǎn)的降低有關(guān)。通過(guò)對(duì)不同飲食習(xí)慣的比較研究以及對(duì)地理上與長(zhǎng)壽有關(guān)的人群的研究，發(fā)現(xiàn)有利于長(zhǎng)壽和健康的飲食通常以加工程度最低的食品為特征，主要包括植物性食品、低酒精消耗和不暴飲暴食。

營(yíng)養(yǎng)領(lǐng)域最近出現(xiàn)了令人興奮的發(fā)展，如間歇性禁食、模仿禁食的飲食和限時(shí)進(jìn)食。最近,人們對(duì)生酮飲食越來(lái)越感興趣，其特點(diǎn)是內(nèi)源性生成高水平的酮體β-羥基丁酸。最近，在兩項(xiàng)對(duì)小鼠的單獨(dú)研究中發(fā)現(xiàn)，這種飲食可以延長(zhǎng)健康壽命。

2.5 對(duì)衰老生物標(biāo)志物的需求

老年科學(xué)領(lǐng)域需要生物標(biāo)志物來(lái)評(píng)估老齡化過(guò)程和干預(yù)措施的有效性，以避免大規(guī)模的縱向研究。衰老不是一種疾病，而是多種疾病的一個(gè)顯著的強(qiáng)烈風(fēng)險(xiǎn)因素。數(shù)十年的心血管研究確定了危險(xiǎn)因素，并表明即使患者沒(méi)有癥狀，治療危險(xiǎn)因素也能預(yù)防傷害。同樣，衰老生物標(biāo)志物的確定將允許在各種臨床情況下較早地識(shí)別處于較高年齡相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的患者，以便針對(duì)性地進(jìn)行抗衰老治療。

早期識(shí)別此類標(biāo)記物的努力并不成功，但最近使用高通量蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀基因組學(xué)等新技術(shù)的發(fā)展表明，此類生物標(biāo)記物確實(shí)存在，可能具有高度的臨床重要性。表觀遺傳時(shí)鐘是一種可能的生物標(biāo)志物，它基于對(duì)多個(gè)位點(diǎn)DNA甲基化的測(cè)量，似乎與生物年齡和年齡相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)比實(shí)際年齡更相關(guān)。晚期糖基化終產(chǎn)物是另一種隨著年齡和數(shù)種年齡相關(guān)疾病積累的潛在生物標(biāo)志物。進(jìn)一步識(shí)別預(yù)測(cè)生物年齡和疾病風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物將是人類對(duì)抗年齡相關(guān)疾病和功能障礙的一大進(jìn)步。

“論腫道麻”述評(píng)

“長(zhǎng)生不老”一直是一個(gè)充滿神秘色彩的話題。古今中外，人們一直在探索如何能夠?qū)崿F(xiàn)“長(zhǎng)生不老”。隨著科學(xué)的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到實(shí)現(xiàn)“長(zhǎng)生不老”是不現(xiàn)實(shí)的。但是，探索生命奧義的過(guò)程中，人們逐漸意識(shí)到人類的衰老速度以及壽命的長(zhǎng)短是可以進(jìn)行人為干預(yù)的。通過(guò)深入探究衰老背后的生物學(xué)機(jī)制進(jìn)而防治衰老相關(guān)疾病從而實(shí)現(xiàn)健康長(zhǎng)壽將會(huì)成為現(xiàn)實(shí)。當(dāng)前，我們已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)研究衰老的黃金時(shí)代。這個(gè)時(shí)代為人類延長(zhǎng)健康壽命帶來(lái)了空前的希望，即基于新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，人類可以預(yù)防、延緩或甚至在某些情況下逆轉(zhuǎn)許多衰老的病理現(xiàn)象。這個(gè)時(shí)代是否有望延長(zhǎng)人類的最長(zhǎng)壽命仍是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題。但顯而易見(jiàn)的是，在將特定基因與衰老聯(lián)系起來(lái)的30年間，一個(gè)堅(jiān)實(shí)的研究基礎(chǔ)已經(jīng)建立起來(lái)，并且直接針對(duì)衰老過(guò)程的臨床試驗(yàn)也正在啟動(dòng)。盡管在人類將這些研究推廣到人類身上時(shí)會(huì)遇到相當(dāng)大的困難，但就健康衰老而言，潛在的回報(bào)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。

本文由“健康號(hào)”用戶上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場(chǎng)?！敖】堤?hào)”系信息發(fā)布平臺(tái)，僅提供信息存儲(chǔ)服務(wù)，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任何問(wèn)題，請(qǐng)聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關(guān)知識(shí)

如何預(yù)防乳房衰老措施
Nature重磅：飯吃“六分飽”和間歇性禁食能延壽，但是要付出代價(jià)的！谷歌旗下抗衰老研究公司最新發(fā)文
【重磅綜述】間歇性禁食對(duì)健康、衰老和疾病帶來(lái)的影響
國(guó)藥、賽諾根合作殺入衰老干預(yù)領(lǐng)域，衰老抑制劑瑞拓齡將成爆款？
預(yù)防衰老從身體內(nèi)部開(kāi)始
女人從哪幾方面預(yù)防衰老
16+8 輕斷食，還能抗衰老？協(xié)和湘雅最新研究
老年慢性心力衰竭患者實(shí)施運(yùn)動(dòng)康復(fù)護(hù)理的效果觀察
進(jìn)博直擊丨原研藥企“秀肌肉” 賽諾根革命性衰老干預(yù)技術(shù)再成亮點(diǎn)
長(zhǎng)壽抗衰老應(yīng)從27歲開(kāi)始

網(wǎng)址: Nature綜述：從衰老研究到衰老干預(yù)措施 http://www.u1s5d6.cn/newsview113622.html