首頁(yè) 資訊【重磅綜述】間歇性禁食對(duì)健康、衰老和疾病帶來(lái)的影響

【重磅綜述】間歇性禁食對(duì)健康、衰老和疾病帶來(lái)的影響

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年11月24日 22:49

以下文章來(lái)源于老頑童說(shuō) ，作者老頑童說(shuō)

老頑童說(shuō)

公眾號(hào)致力于傳播衰老相關(guān)的前沿科研進(jìn)展和趣味科普，幫助大家更深入地了解衰老背后的科學(xué)故事~

關(guān)注我們，獲取更多相關(guān)資訊

翻譯 By 劉黎嘯、平佳樂、車姍姍、孫國(guó)強(qiáng)

“減去浮華兩三分，便的自在悠然心”，為了這份悠然自在，如今越來(lái)越多的人嘗試各種方法去減肥，其中間歇性禁食是近年來(lái)“火出圈兒”的減肥方案之一，科學(xué)家們也逐漸發(fā)現(xiàn)了它對(duì)人們總體健康指標(biāo)的積極影響，不僅體重有所減輕，甚至有利于減緩或逆轉(zhuǎn)衰老和許多疾病發(fā)生發(fā)展的進(jìn)程。2019年11月，來(lái)自約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Mark P. Mattson研究團(tuán)隊(duì)在The NEW England Journal of Medicine發(fā)表了題為“Effects of Intermittent Fasting on Health, Aging, and Disease”的綜述，闡明了間歇性禁食對(duì)機(jī)體健康、衰老和疾病的影響機(jī)制。

通訊作者：Mark P. Mattson（圖源網(wǎng)絡(luò)）

前言

根據(jù)Weindruch和Sohal于1997年發(fā)表的一篇文章，減少食物供應(yīng)（熱量限制）會(huì)對(duì)動(dòng)物的衰老和壽命產(chǎn)生顯著的影響。文章提出，限制熱量攝入對(duì)健康有益的原因是有害氧自由基的減少。此后，人們又進(jìn)行了數(shù)百項(xiàng)動(dòng)物研究和數(shù)十項(xiàng)間歇性禁食控制的臨床研究，結(jié)果表明，禁食期間每天或每周的幾天都發(fā)生著代謝方式的轉(zhuǎn)變即肝源性葡萄糖代謝轉(zhuǎn)變?yōu)橹炯?xì)胞源性酮類物質(zhì)代謝。盡管間歇性禁食對(duì)延長(zhǎng)壽命的作用是受性別、飲食和遺傳因素等多方面影響，但起碼目前在小鼠和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中進(jìn)行的研究表明，限制熱量對(duì)它們健康壽命影響是一致的。

在動(dòng)物和人身上的研究表明，間歇性禁食的許多健康益處不僅僅源于自由基產(chǎn)生減少或體重減輕。相反，間歇性禁食引發(fā)了進(jìn)化上保守的、適應(yīng)性的細(xì)胞反應(yīng)，這些反應(yīng)以一種改善葡萄糖調(diào)節(jié)、增加抗應(yīng)激性和抑制炎癥的方式整合在器官之間及器官內(nèi)部。禁食期間，細(xì)胞會(huì)激活一些通路應(yīng)答，包括內(nèi)在抗氧化代謝壓力防御及受損分子清除或修復(fù)相關(guān)的途徑（圖1）。在喂食期間，細(xì)胞參與組織特異性的生長(zhǎng)和可塑性過(guò)程。然而，對(duì)于大多數(shù)人來(lái)說(shuō)，每日三餐必不可少，外加零食點(diǎn)心，因此間歇性禁食基本不會(huì)發(fā)生。

臨床前研究一致表明，在動(dòng)物模型上，間歇性禁食對(duì)廣泛的慢性疾?。òǚ逝?、糖尿病、心血管疾病、癌癥和神經(jīng)退行性腦疾病）具有強(qiáng)大的改善效果。新陳代謝轉(zhuǎn)換的周期性啟動(dòng)不僅可以在禁食期間為細(xì)胞提供燃料所必需的酮，而且還引發(fā)了高度協(xié)調(diào)的系統(tǒng)和細(xì)胞反應(yīng)，并將其帶入進(jìn)食狀態(tài)，以增強(qiáng)精神和身體性能以及抗病能力。

本文中，作者回顧了在動(dòng)物和人類身上進(jìn)行過(guò)的相關(guān)研究，這些研究說(shuō)明了間歇性禁食是如何影響總體健康指標(biāo)，減緩或逆轉(zhuǎn)衰老和疾病進(jìn)程的。首先，文章描述了最常被研究的間歇性禁食的方案以及間歇性禁食帶來(lái)的代謝和細(xì)胞反應(yīng)。接著，文章介紹并討論了臨床前研究和最近的臨床研究結(jié)果，尤其是在正常人和代謝紊亂（肥胖、胰島素抵抗、高血壓等）患者中測(cè)試的間歇性禁食方案。最后，文章提供了關(guān)于間歇性禁食方案的制定和實(shí)施方法。不過(guò)，文章沒有討論關(guān)于長(zhǎng)期禁食（從幾天到幾周）的相關(guān)實(shí)踐性研究，建議感興趣的讀者可以參考?xì)W洲臨床經(jīng)驗(yàn)的禁食方案。

圖1：細(xì)胞對(duì)熱量限制的反應(yīng)將進(jìn)食和禁食周期與新陳代謝結(jié)合起來(lái)?？偰芰繑z取量、膳食組成和兩餐之間的禁食時(shí)間導(dǎo)致了生物能量傳感器煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）與NADH、ATP與AMP、乙酰輔酶A與輔酶A水平的波動(dòng)。這些中間能量載體激活下游蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能和應(yīng)激抵抗，包括轉(zhuǎn)錄因子如叉頭框O蛋白家族（FOXOs）、過(guò)氧化物酶體增生激活受體γ協(xié)同刺激因子1α（PGC-1α）和核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2（NRF2）；激酶如AMP激酶（AMPK）；以及去乙酰酶如sirtuins家族（SIRTs）。間歇性禁食引發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)和適應(yīng)，其特征是低水平的氨基酸、葡萄糖和胰島素。胰島素-胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）信號(hào)通路的下調(diào)和循環(huán)氨基酸的減少可以抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素受體（mTOR）的活性，從而抑制蛋白質(zhì)合成以及刺激自噬。禁食期間，AMP與ATP的比例增加，AMPK被激活，觸發(fā)系統(tǒng)修復(fù)，以及合成代謝受阻。乙酰輔酶A（CoA）和NAD+是表觀遺傳修飾因子如SIRTs的輔助因子。SIRTs使FOXOs和PGC-1α去乙酰化，導(dǎo)致參與逆境抵抗和線粒體生物發(fā)生相關(guān)基因的表達(dá)。總的來(lái)說(shuō)，機(jī)體對(duì)間歇性禁食的反應(yīng)是盡量減少合成代謝過(guò)程（合成、生長(zhǎng)和繁殖），提升系統(tǒng)維護(hù)和修復(fù)，增強(qiáng)抗逆性，回收受損分子，刺激線粒體生物發(fā)生，促進(jìn)細(xì)胞生存，所有這些都有助于改善健康和抗病能力。cAMP：環(huán)磷酸腺苷；CHO：碳水化合物；PKA：蛋白激酶A；redox：氧化還原。

間歇性禁食和代謝轉(zhuǎn)換

葡萄糖和脂肪酸是細(xì)胞的主要能量來(lái)源。飯后，葡萄糖被用于能量的產(chǎn)生，脂肪以甘油三酯的形式儲(chǔ)存在脂肪組織中。在禁食期間，甘油三酯被分解為脂肪酸和甘油以提供能量，肝臟脂肪酸則轉(zhuǎn)化為酮體，為許多組織尤其是大腦提供主要的能量（圖2）。在飽食狀態(tài)下，人體血液中的酮含量很低，在禁食后的8到12小時(shí)內(nèi)會(huì)上升，24小時(shí)內(nèi)會(huì)達(dá)到2-5 mM的水平；在嚙齒動(dòng)物中，禁食后4到8小時(shí)內(nèi)血漿酮水平開始升高，24小時(shí)內(nèi)升高至mM的水平。在間歇性禁食療法中，這種反應(yīng)的時(shí)間為制定合理的禁食時(shí)間提供了一定的指導(dǎo)。

在人體上，研究最廣泛的3種間歇性禁食方案是隔日禁食、5：2間歇性禁食（每周禁食2天）和每日限時(shí)進(jìn)食。如果每周有一天或更多的時(shí)間在飲食上明顯減少熱量的攝入（例如每天減少500到700卡路里），那么這些日子里身體內(nèi)的酮水平就會(huì)升高。由葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅岷屯w產(chǎn)生能量從而導(dǎo)致?lián)Q氣比值（二氧化碳產(chǎn)生和氧耗的比例）的降低，表明脂肪酸和酮體來(lái)源的能量產(chǎn)生，提高了代謝的靈活性和效率。

酮體不僅僅是在禁食期間機(jī)體所消耗的燃料，它們還是影響細(xì)胞和器官功能的重要信號(hào)分子。酮體調(diào)節(jié)了許多已知影響健康和衰老的蛋白質(zhì)和分子的表達(dá)和活性，包括過(guò)氧化物酶體增生激活受體γ協(xié)同刺激因子1α（PGC-1α）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）、去乙酰化酶、聚（腺苷二磷酸[ADP] -核糖）聚合酶1（PARP1）、ADP核糖環(huán)化酶（CD38）。通過(guò)影響這些主要的細(xì)胞途徑，在禁食期間產(chǎn)生的酮體對(duì)系統(tǒng)代謝有深遠(yuǎn)的影響。此外，酮體刺激腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因的表達(dá)（圖2），與大腦健康和精神以及神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。

那么，間歇性禁食帶來(lái)的益處有多少是由代謝轉(zhuǎn)變引起的？又有多少是得益于體重減輕呢？但其實(shí)，很多研究已經(jīng)表明，間歇性禁食帶來(lái)的諸多益處如改善血糖調(diào)節(jié)、血壓和心率，提升耐力訓(xùn)練的功效以及減少腹部脂肪等都與體重減輕沒有太大關(guān)聯(lián)。

圖2：新陳代謝對(duì)間歇性禁食的適應(yīng)。10至14小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間的熱量限制會(huì)導(dǎo)致脂肪細(xì)胞中肝糖原儲(chǔ)備的消耗和甘油三酯（TGs）水解為游離脂肪酸（FFAs）。釋放到循環(huán)系統(tǒng)中的游離脂肪酸被轉(zhuǎn)運(yùn)到肝細(xì)胞，在那里它們產(chǎn)生酮體乙酰乙酸酯和β-羥基丁酸酯（β-HB）。FFAs還激活轉(zhuǎn)錄因子過(guò)氧化物酶體增殖激活受體α（PPAR-α）和轉(zhuǎn)錄激活因子4（ATF4），導(dǎo)致成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）的產(chǎn)生和釋放，這是一種對(duì)機(jī)體和大腦細(xì)胞都有廣泛影響的蛋白質(zhì)。β-HB和乙酰乙酸被主動(dòng)地運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中，進(jìn)而代謝為乙酰輔酶A，進(jìn)入三羧酸（TCA）循環(huán)并產(chǎn)生ATP。β-HB也具有信號(hào)功能，包括促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子如環(huán)AMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）和核因子κB（NF-κB）的激活，以及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）在神經(jīng)元中的表達(dá)?？崭箷r(shí)葡萄糖和氨基酸水平的降低導(dǎo)致mTOR通路活性的減弱和自噬的增加。此外，熱量限制還會(huì)刺激線粒體生物發(fā)生和線粒體解偶聯(lián)反應(yīng)。

間歇性禁食和抗壓能力

與當(dāng)今人們的生活方式相比，人類祖先并沒有每天按規(guī)律的時(shí)間間隔食用三餐和點(diǎn)心，也沒有過(guò)著久坐不動(dòng)的生活。與之相反，他們忙于在食物分布稀少的生態(tài)領(lǐng)域獲取食物。隨著時(shí)間的推移，智人經(jīng)歷了進(jìn)化上的改變，以適應(yīng)這種環(huán)境，如大腦的進(jìn)化，使其擁有了創(chuàng)造力、想象力和語(yǔ)言能力；身體的變化使物種成員能夠利用自己的肌肉力量遠(yuǎn)距離跟蹤獵物。

本文回顧了以往的研究，并通過(guò)更詳細(xì)地討論表明，大多數(shù)器官系統(tǒng)對(duì)間歇性禁食的反應(yīng)，使機(jī)體能夠耐受或克服損傷變化，然后恢復(fù)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。反復(fù)處于禁食期會(huì)導(dǎo)致持久的適應(yīng)性反應(yīng)，從而賦予抵抗后續(xù)損傷變化的能力。細(xì)胞通過(guò)參與協(xié)調(diào)的適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)來(lái)響應(yīng)間歇性禁食，從而增加抗氧化防御、DNA修復(fù)、蛋白質(zhì)質(zhì)量控制、線粒體生物發(fā)生和自噬水平、以及下調(diào)炎癥（圖3）。這些對(duì)禁食和進(jìn)食的適應(yīng)性反應(yīng)在整個(gè)物種分群中都是保守的。維持間歇性禁食習(xí)慣的動(dòng)物身體和大腦中的細(xì)胞均表現(xiàn)出更佳的狀態(tài)，并且對(duì)各種潛在的破壞性侵害具有強(qiáng)大的抵抗力，包括涉及代謝、氧化、離子、創(chuàng)傷和蛋白毒性應(yīng)激的損傷。間歇性禁食能夠刺激自噬和有絲分裂的發(fā)生，同時(shí)抑制mTOR（哺乳動(dòng)物雷帕霉素受體）蛋白合成途徑。這些反應(yīng)使細(xì)胞能夠去除氧化損傷的蛋白質(zhì)和線粒體并回收未損壞的分子成分，同時(shí)暫時(shí)減少整體蛋白質(zhì)的合成以節(jié)省能量和分子資源（圖3）。進(jìn)食過(guò)量且久坐的人的上述分子機(jī)制尚未激活或已被抑制。

圖3：利用間歇性代謝轉(zhuǎn)換來(lái)改善器官功能和對(duì)壓力和疾病的抵抗力的細(xì)胞和代謝機(jī)制。飲食熱量限制足以引起肝糖原存儲(chǔ)的消耗，從而觸發(fā)了使用脂肪酸和酮體進(jìn)行代謝的轉(zhuǎn)換。細(xì)胞和器官系統(tǒng)通過(guò)增強(qiáng)線粒體功能、激活抗逆性和抗氧化劑防御能力的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，同時(shí)上調(diào)自噬以去除受損分子并回收其成分，從而適應(yīng)這一生物能量挑戰(zhàn)。在熱量限制期間，細(xì)胞的抗應(yīng)激模式表現(xiàn)為減少胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和整體蛋白質(zhì)合成。同時(shí)配合運(yùn)動(dòng)可以增強(qiáng)禁食產(chǎn)生的以上效果。在從禁食中恢復(fù)（進(jìn)食和睡眠）時(shí)，葡萄糖水平增加，酮水平達(dá)到飽和，并且細(xì)胞增加蛋白質(zhì)合成，進(jìn)行生長(zhǎng)和修復(fù)。維持間歇性禁食的方法，特別是與定期鍛煉相結(jié)合時(shí)，會(huì)誘導(dǎo)身體產(chǎn)生許多長(zhǎng)期適應(yīng)能力，從而改善精神和身體機(jī)能并增加疾病抵抗力。HRV：心率變異性。

間歇性禁食對(duì)健康和衰老的影響

截至目前，對(duì)熱量限制和間歇性禁食的研究還集中在衰老和壽命上。在對(duì)動(dòng)物熱量限制進(jìn)行了近一個(gè)世紀(jì)的研究之后，總的結(jié)論是大幅度減少食物攝入量可以延長(zhǎng)壽命。

在最早的間歇性禁食研究中，Goodrick及其同事發(fā)現(xiàn)，從年輕時(shí)開始，每天交替禁食，老鼠的平均壽命可增加80%。但是，熱量限制對(duì)健康壽命和壽命長(zhǎng)度的影響程度各不相同，并且會(huì)受到性別、飲食、年齡和遺傳因素的影響。對(duì)1934年至2012年期間可獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行的薈萃分析顯示，熱量限制使大鼠的中位壽命延長(zhǎng)了14%至45%，而使小鼠的中位壽命僅增加了4%至27%。一項(xiàng)對(duì)41只重組近交系小鼠的研究顯示出對(duì)壽命影響的巨大差異，從壽命的延長(zhǎng)到壽命的縮短，都取決于種系和性別。但這項(xiàng)研究只使用了一種熱量限制方案（40%的熱量限制），沒有評(píng)估健康指標(biāo)、死亡原因或潛在機(jī)制。肥胖與壽命之間存在反比關(guān)系，這表明壽命較短的動(dòng)物在受到如此嚴(yán)格的熱量限制時(shí)，其脂肪減少的幅度更大，并且更容易饑餓，而壽命較長(zhǎng)的肥胖動(dòng)物的脂肪減少幅度最小。

而在以猴子作為模式生物進(jìn)行的研究中，兩個(gè)具有里程碑意義的研究結(jié)果差異挑戰(zhàn)了健康壽命延長(zhǎng)及壽命延長(zhǎng)與熱量限制之間的聯(lián)系。其中一項(xiàng)來(lái)自威斯康辛大學(xué)的研究顯示，熱量限制對(duì)于機(jī)體的健康和壽命具有積極效應(yīng)，而另一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)國(guó)家衰老研究所的研究顯示，熱量限制對(duì)總體健康狀況確實(shí)有明顯改善，但死亡率沒有顯著降低。在這兩項(xiàng)研究中，每日熱量攝入、干預(yù)發(fā)生、飲食組成、進(jìn)食方案、性別和遺傳背景因素上的差異可能可以解釋兩項(xiàng)研究中熱量限制對(duì)壽命的不同影響。

在人類中，間歇性禁食干預(yù)可以改善肥胖、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓和炎癥，可見，間歇性禁食給健康帶來(lái)的益處似乎遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了僅僅減少熱量攝入所能帶來(lái)的好處。在一項(xiàng)試驗(yàn)中，16名健康成年人參與了隔日禁食22天的方案，他們減少了2.5%的初始體重和4%的脂肪質(zhì)量，而空腹胰島素水平降低了57%。在另外兩項(xiàng)試驗(yàn)中，超重女性（每項(xiàng)試驗(yàn)中約有100名女性）被分配為5：2的間歇性禁食方案或每日熱量攝入減少25%。兩組女性在6個(gè)月內(nèi)體重減輕相同，但被分配到間歇性禁食5：2方案中的女性成員，其胰島素敏感性增加幅度更大，且腰圍減少幅度更大。

間歇性禁食對(duì)生理和認(rèn)知的影響

在動(dòng)物和人類中，間歇性禁食可改善身體機(jī)能。例如，盡管體重相似，但是隔日禁食的老鼠比沒有食物的老鼠具有更好的跑步耐力。在每天限時(shí)喂食或隔天禁食的動(dòng)物中，身體的平衡和協(xié)調(diào)性也得到改善。每天禁食16小時(shí)的年輕男性，在進(jìn)行阻力訓(xùn)練2個(gè)月后，可以在保持肌肉質(zhì)量不變的同時(shí)減掉脂肪。

動(dòng)物身上的研究表明，間歇性禁食可增強(qiáng)多個(gè)方面的認(rèn)知能力，包括空間記憶、聯(lián)想記憶和工作記憶。隔日禁食和每日熱量限制可以逆轉(zhuǎn)肥胖、糖尿病和神經(jīng)炎癥對(duì)空間學(xué)習(xí)和記憶的不利影響。

在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，短期熱量限制的老年人提高了語(yǔ)言記憶力。在一項(xiàng)涉及輕度認(rèn)知障礙的超重成年人的研究中，熱量限制12個(gè)月可改善言語(yǔ)記憶、執(zhí)行功能和整體認(rèn)知能力。最近，一項(xiàng)大型的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，2年的每日熱量限制會(huì)促進(jìn)工作記憶的顯著改善。當(dāng)然，目前還需要進(jìn)一步研究老年人的間歇性禁食對(duì)認(rèn)知的影響，特別是考慮到缺乏影響大腦衰老和神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展的藥理學(xué)治療。

臨床應(yīng)用

在本節(jié)中，作者簡(jiǎn)要回顧了在臨床前的疾病動(dòng)物模型以及各種疾病患者中進(jìn)行間歇性禁食研究的結(jié)果。

肥胖和糖尿病

在動(dòng)物模型中，間歇性進(jìn)食可以提高胰島素敏感性，防止高脂飲食引起的肥胖癥，并改善糖尿病視網(wǎng)膜病變。在沖繩島上，原住居民通常保持間歇性禁食的方式，并且肥胖和糖尿病的發(fā)生率很低，而且壽命也很長(zhǎng)。沖繩人通常進(jìn)食能量低但營(yíng)養(yǎng)豐富的食物，特別是沖繩島的紅薯、其他蔬菜和豆類。同樣，遵循CRON（最佳營(yíng)養(yǎng)熱量限制）飲食的卡路里限制協(xié)會(huì)的成員，糖尿病發(fā)生率較低，而且胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）、生長(zhǎng)激素、炎癥和氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平較低。

一項(xiàng)多中心研究表明，每日熱量限制可改善非肥胖人群的許多心臟代謝危險(xiǎn)因素。此外，6項(xiàng)涉及超重或肥胖成年人的短期研究表明，間歇性禁食對(duì)減肥的效果與標(biāo)準(zhǔn)飲食一樣有效。最近的兩項(xiàng)研究表明，每日熱量限制或4：3間斷禁食（每周3天禁食）可逆轉(zhuǎn)糖尿病前期或2型糖尿病患者的胰島素抵抗。但一項(xiàng)為期12個(gè)月的研究比較了隔日禁食、每日熱量限制和控制飲食的效果，與對(duì)照組相比，2個(gè)干預(yù)組參與者的體重都減輕了，但胰島素敏感性、血脂水平或血壓沒有任何改善。

心血管病

間歇性禁食可以改善動(dòng)物和人類心血管健康的多種指標(biāo)，包括血壓、靜息心率、高密度和低密度脂蛋白（HDL和LDL）、膽固醇、甘油三酯、葡萄糖、胰島素水平和胰島素抵抗。此外，間歇性禁食可減少與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的全身炎癥和氧化應(yīng)激的標(biāo)志物的體內(nèi)含量。對(duì)心電圖記錄的分析表明，間歇性禁食可通過(guò)增強(qiáng)大鼠和人類的副交感神經(jīng)張力來(lái)增加心率變異性。CALERIE（能量攝入減少的長(zhǎng)期效應(yīng)的綜合評(píng)估）研究表明，在2年內(nèi)，每天減少12%的卡路里攝入量可以改善非肥胖人群的許多心血管危險(xiǎn)因素。Varady等人發(fā)現(xiàn)，隔日禁食對(duì)體重正常和超重的成年人具有有效的減重和心臟保護(hù)的作用。心血管健康指標(biāo)的改善通常在開始隔日禁食后2至4周內(nèi)變得明顯，然后在恢復(fù)正常飲食后的數(shù)周內(nèi)消失。

癌癥

一個(gè)多世紀(jì)以前，Moreschi和Rous發(fā)現(xiàn)禁食和熱量限制在動(dòng)物模型上有抑制腫瘤的作用。此后，大量動(dòng)物研究表明，每日熱量限制或隔日禁食可減少嚙齒類動(dòng)物在正常衰老過(guò)程中自發(fā)性腫瘤的發(fā)生，并抑制多種誘導(dǎo)性腫瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)提高它們對(duì)化療和放療的敏感性。同樣，間歇性禁食被認(rèn)為會(huì)破環(huán)癌細(xì)胞的能量代謝，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)并使其對(duì)臨床治療更敏感。其潛在機(jī)制包括通過(guò)胰島素和生長(zhǎng)激素受體減少信號(hào)傳導(dǎo)，增強(qiáng)叉頭框 O蛋白（FOXO）和核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2（NRF2）轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。NRF2或FOXO1的基因缺失破環(huán)了間歇性禁食對(duì)誘發(fā)癌癥的保護(hù)作用，但延長(zhǎng)了壽命，而FOXO3的缺失保留了抗癌保護(hù)作用，但降低了延長(zhǎng)壽命作用。通過(guò)間歇性禁食激活這些轉(zhuǎn)錄因子和下游靶點(diǎn)，可以產(chǎn)生抵抗癌癥的能力，同時(shí)增強(qiáng)正常細(xì)胞的抗應(yīng)激能力（圖1）。

癌癥患者間歇性禁食的臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成或正在進(jìn)行。大部分初始試驗(yàn)都集中在生物標(biāo)志物的依從性、副作用和表征上。例如，一項(xiàng)針對(duì)前列腺癌患者的每日熱量限制試驗(yàn)顯示，患者的依從性良好（95%），且無(wú)不良事件發(fā)生。幾項(xiàng)涉及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的研究案例表明，間歇性禁食可以抑制腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)生存期。ClinicalTrials.gov（美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心）上列出的正在進(jìn)行的間歇性禁食試驗(yàn)集中在患有乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中。具體的間歇性禁食方案因研究而異，但均涉及在化療期間間歇性禁食。尚無(wú)研究確定間歇性禁食是否會(huì)影響人類癌癥的復(fù)發(fā)。

神經(jīng)退行性疾病

流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，特別是在中年時(shí)期，過(guò)度攝入能量會(huì)增加中風(fēng)、阿爾茨海默病和帕金森病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。大量的臨床前證據(jù)表明，隔日禁食可以延緩阿爾茨海默病和帕金森病動(dòng)物模型疾病過(guò)程的發(fā)生和發(fā)展。間歇性禁食通過(guò)多種機(jī)制增強(qiáng)神經(jīng)元的抗應(yīng)激能力，包括增強(qiáng)線粒體功能和刺激自噬、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子產(chǎn)生、抗氧化防御和DNA修復(fù)。此外，間歇性禁食可增強(qiáng)GABAergic抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（即與γ-氨基丁酸相關(guān)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)），并預(yù)防癲癇發(fā)作和興奮性中毒。但目前對(duì)有神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險(xiǎn)或受神經(jīng)退行性疾病影響的人進(jìn)行間歇性禁食試驗(yàn)的數(shù)據(jù)是缺乏的。理想情況下，應(yīng)在疾病過(guò)程的早期開始進(jìn)行干預(yù)，并持續(xù)足夠長(zhǎng)的時(shí)間（例如，為期1年）以檢測(cè)干預(yù)措施對(duì)疾病的治療作用。

哮喘、多發(fā)性硬化癥和關(guān)節(jié)炎

減肥可減輕肥胖患者的哮喘癥狀。在一項(xiàng)研究中，堅(jiān)持隔日禁食的患者在熱量限制當(dāng)日的血清酮體水平升高，并在2個(gè)月內(nèi)體重下降，在此期間哮喘癥狀和氣道阻力得到緩解。癥狀的減輕與血清中炎癥和氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平的顯著降低有關(guān)。多發(fā)性硬化癥是一種自身免疫性疾病，其特征是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的軸突脫髓鞘和神經(jīng)元變性。在多發(fā)性硬化癥（實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的自身免疫性腦脊髓炎）小鼠模型中，隔日禁食和連續(xù)3天的周期性熱量限制可減少自身免疫性脫髓鞘作用并改善功能效果。最近兩項(xiàng)初步研究表明，堅(jiān)持間歇性禁食治療的多發(fā)性硬化癥患者的病癥在2個(gè)月內(nèi)減輕。因?yàn)樗軠p少炎癥，所以間歇性禁食對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也是有益的，且的確存在證據(jù)支持它在關(guān)節(jié)炎患者中的作用。

手術(shù)和缺血性組織損傷

間歇性禁食可減少動(dòng)物模型中的組織損傷、改善創(chuàng)傷性和缺血性組織損傷的功能結(jié)果。術(shù)前禁食可減少組織損傷和炎癥，改善手術(shù)結(jié)果。在血管外科損傷的動(dòng)物模型中，禁食3天可減少肝臟和腎臟的缺血再灌注損傷，并且在損傷前，可減少由創(chuàng)傷引起的頸動(dòng)脈內(nèi)膜增生。一項(xiàng)隨機(jī)、多中心化研究表明，術(shù)前2周每日熱量限制可改善接受胃旁路手術(shù)患者的預(yù)后。這些發(fā)現(xiàn)表明術(shù)前間歇性禁食是一種安全有效的、改善手術(shù)預(yù)后的方法。

一些研究表明，間歇性禁食在顱腦外傷或脊髓損傷的動(dòng)物模型中具有有益作用。損傷后間歇性禁食也可有效改善顱腦外傷小鼠模型的認(rèn)知功能障礙。在頸或胸脊髓損傷前后，開始間歇性禁食可減少組織損傷并改善大鼠的功能效果。新的證據(jù)表明，間歇性禁食可以增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)效果，并可能是減少運(yùn)動(dòng)員腦部和脊髓外傷所致發(fā)病率和死亡率的一種實(shí)用方法。動(dòng)物研究表明，間歇性禁食可以保護(hù)大腦、心臟、肝臟和腎臟免受缺血性損傷，但其對(duì)中風(fēng)或心肌梗死患者的潛在治療效果仍有待檢驗(yàn)。

實(shí)際問(wèn)題

盡管有證據(jù)表明間歇性禁食對(duì)健康有好處，并且適用于許多疾病，但在社區(qū)群眾和患者中，廣泛采用這些飲食方式仍然存在障礙。首先，一日三餐加零食的飲食習(xí)慣在我們的文化中根深蒂固，病人或醫(yī)生很少會(huì)考慮改變這種飲食習(xí)慣。發(fā)達(dá)國(guó)家的富足糧食和廣泛市場(chǎng)營(yíng)銷也是需要克服的主要障礙。第二，如果采用間歇性禁食法，很多人在禁食期間會(huì)感到饑餓、易怒，且注意力下降。然而，這些開始的副作用通常在1個(gè)月內(nèi)消失，應(yīng)該告知患者這一情況。第三，大多數(shù)醫(yī)生沒有受過(guò)專門的間歇性禁食治療的訓(xùn)練。醫(yī)生可以建議患者在幾個(gè)月的時(shí)間內(nèi)逐漸減少每天進(jìn)食的時(shí)間段，目標(biāo)是每天禁食16到18小時(shí)（圖4），或者醫(yī)生可以推薦5：2間歇性禁食的飲食方式，第一個(gè)月每周1天攝入900到1000卡路里，第二個(gè)月每周2天，第三個(gè)月每周2天進(jìn)一步減少到750卡路里，最后第四個(gè)月每周2天攝入500卡路里。醫(yī)生應(yīng)咨詢營(yíng)養(yǎng)師或營(yíng)養(yǎng)學(xué)家，以確保滿足患者的營(yíng)養(yǎng)需求，并提供持續(xù)的咨詢和教育。與所有的生活方式干預(yù)一樣，醫(yī)生提供足夠的信息、有效的溝通和支持以及定期的積極強(qiáng)化干預(yù)是很重要的。

圖4：將間歇性禁食方式納入保健措施和生活方式。作為醫(yī)學(xué)院疾病預(yù)防培訓(xùn)的一個(gè)組成部分，醫(yī)學(xué)生可以學(xué)習(xí)間歇性禁食如何影響新陳代謝、細(xì)胞和器官，如何適應(yīng)間歇性禁食、間歇性禁食的主要適應(yīng)癥（肥胖癥、糖尿病、心血管疾病和癌癥），以及如何實(shí)施間歇性停藥，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期效益最大化。醫(yī)生可以結(jié)合間歇性禁食處方，對(duì)患有慢性疾病或有此類疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行早期干預(yù)，特別是那些與暴飲暴食和久坐生活方式相關(guān)的疾病?？梢栽O(shè)想在住院和門診設(shè)施配備飲食、營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)和心理學(xué)方面的專家，幫助患者過(guò)渡到可持續(xù)的間歇性禁食和運(yùn)動(dòng)方案（由基本健康保險(xiǎn)政策覆蓋）。作為一個(gè)特定處方的例子，患者可以選擇每日限時(shí)進(jìn)食（18小時(shí)禁食期和6小時(shí)進(jìn)食期）或5：2間歇性禁食方式（禁食[或，攝入500卡路里]每周2天），過(guò)渡期為4個(gè)月，來(lái)實(shí)現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)。為便于處方的執(zhí)行，醫(yī)生等工作人員應(yīng)在4個(gè)月期間與患者頻繁聯(lián)系，并密切監(jiān)測(cè)患者的體重、葡萄糖和酮水平。

結(jié)論

臨床前研究和臨床試驗(yàn)表明，間歇性禁食對(duì)許多健康狀況有廣泛的益處，如肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。動(dòng)物模型研究表明，間歇性禁食可以改善整個(gè)生命周期的健康狀況，而目前的臨床研究主要涉及持續(xù)數(shù)月的相對(duì)短期的干預(yù)措施，人們是否能連續(xù)多年保持間歇性禁食，并有可能獲得從動(dòng)物模型中看到的益處，還有待確定。此外，臨床研究主要集中在超重的年輕人和中年人，作者認(rèn)為不能將在這些研究中觀察到的間歇性禁食的益處和安全性推廣到其他年齡組，以及正常體重的普通人。

雖然人們還不完全了解具體的機(jī)制，但是間歇性禁食的有益影響涉及代謝轉(zhuǎn)換和細(xì)胞應(yīng)激抵抗。然而，有些人不能或不愿意堅(jiān)持間歇性禁食方案。通過(guò)進(jìn)一步了解間歇性禁食與廣泛的健康益處之間的聯(lián)系，也許能夠開發(fā)出有針對(duì)性的藥物療法，模擬間歇性禁食的效果，而無(wú)需實(shí)質(zhì)性地改變飲食習(xí)慣。

對(duì)動(dòng)物模型中熱量限制和間歇性禁食機(jī)制的研究已經(jīng)引起了藥物干預(yù)措施的開發(fā)和測(cè)試，這些干預(yù)措施模擬了間歇性禁食對(duì)健康和疾病的改善作用。例如采用溫和的代謝調(diào)控藥物（2-脫氧葡萄糖、二甲雙胍和線粒體解偶聯(lián)劑）、增強(qiáng)線粒體生物能量的藥物（酮酯或煙酰胺核糖）或抑制mTOR途徑的藥物（西羅莫司）。然而，動(dòng)物模型的相關(guān)數(shù)據(jù)表明，這些藥理學(xué)方法的安全性和有效性可能不如間歇性禁食。

最后，小編在這里提醒大家，雖然目前的多項(xiàng)研究都表明間歇性禁食對(duì)機(jī)體的有益作用，但并不一定適用于所有人，尤其是身體有疾病或者營(yíng)養(yǎng)不良的人群，要遵守醫(yī)囑，謹(jǐn)慎嘗試！