作者：張可欣李光輝

單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院圍產(chǎn)內(nèi)分泌代謝科

本文刊于：中華全科醫(yī)師雜志, 2020,19(03): 261-265

摘要

碘是人體必需的基本元素之一，參與甲狀腺素的合成。在世界范圍內(nèi)，人群碘營養(yǎng)的監(jiān)測一直備受關(guān)注。妊娠期這一特殊時期，適當(dāng)?shù)牡鉅I養(yǎng)對母兒的健康尤為重要，不當(dāng)?shù)牡鈹z入可能會造成母兒甲狀腺功能障礙，甚至導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，造成胎兒永久性神經(jīng)系統(tǒng)損傷。準(zhǔn)確的檢測方法，規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)，密切監(jiān)測妊娠期婦女碘營養(yǎng)情況并進(jìn)行合理干預(yù)是預(yù)防碘攝入不當(dāng)?shù)闹匾胧?。本文就此進(jìn)行綜述。

碘是合成甲狀腺素的最基本原料之一。由腸道吸收的碘經(jīng)過甲狀腺上皮細(xì)胞攝取后，在濾泡腔內(nèi)經(jīng)甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）催化活化與甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）結(jié)合，耦聯(lián)后脫去Tg，以四碘甲腺原氨酸（tetraiodothyronine，T4 ）和三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3 ）的形式釋放入血。碘缺乏或者碘攝入過多均會影響甲狀腺素的合成，從而對機(jī)體生長發(fā)育代謝造成不良影響。妊娠期婦女碘攝入不當(dāng)不僅會對母親甲狀腺功能（甲功）、妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響，還會對胎兒的甲功，甚至神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育造成不利后果。因此，妊娠期合理的碘營養(yǎng)對母兒的健康至關(guān)重要。

（一）國內(nèi)妊娠期婦女的碘攝入情況

1995年來中國實(shí)行強(qiáng)制食用加碘食鹽，缺碘得到了很大改善。2015年單忠艷教授對中國東部10個城市的15 008人進(jìn)行的橫斷面研究顯示，6個城市碘攝入充足，4個城市（例如南京，武漢等）碘攝入超過足量，碘攝入超過足量地區(qū)的甲狀腺疾病患病率高于碘攝入充足地區(qū) [ 1] 。然而，對于妊娠期婦女碘營養(yǎng)的統(tǒng)計(jì)很少，一些鄰近渤海的城市，飲用水中的碘含量達(dá)到96~228 μg/L，一部分妊娠期婦女碘攝入處于超過足量或過量狀態(tài)；而上海雖然處于碘充足地區(qū)，一部分妊娠期婦女碘攝入仍處于缺乏狀態(tài) [ 2] 。

（二）國外妊娠期婦女的碘攝入情況

WHO在2014年收集的全球數(shù)據(jù)顯示，碘攝入不足的有29個國家，攝入過量的有11個國家。在這些國家中，歐洲和非洲碘攝入不足的情況較多，亞洲和美洲基本上處于碘攝入充足狀態(tài)；歐洲地區(qū)調(diào)查了妊娠期婦女的碘營養(yǎng)情況，2/3參與調(diào)查的國家妊娠期婦女處于碘攝入不足 [ 3] 。

二、碘營養(yǎng)水平的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1．尿碘中位數(shù)（median urinary iodine concentration，MUIC）：

人體中的碘絕大部分（80%~85%）經(jīng)過腎臟排出，攝入的碘在體內(nèi)無儲存，因此尿碘濃度（urinary iodine concentration）是代表前一天飲食碘攝入量的最好標(biāo)志，WHO提出用尿碘的切點(diǎn)值——尿碘中位數(shù)來反映人群碘攝入情況 [ 4] 。具體分度見 表1。

表1 人群碘狀況指標(biāo)[ 4,5]

2．促甲狀腺激素（TSH）水平：

WHO推薦TSH作為監(jiān)測新生兒碘營養(yǎng)情況的方法 [ 4] 。但是對于妊娠期婦女，血清TSH和尿碘濃度變化不完全一致，所以不將TSH作為常規(guī)監(jiān)測妊娠期碘攝入的指標(biāo)。

3．血清Tg水平：

Tg是合成甲狀腺素的重要物質(zhì)。當(dāng)?shù)鈹z入量不足時，低循環(huán)水平的T 4 刺激垂體釋放促甲狀腺激素釋放激素，增加TSH，影響血清Tg的水平 [ 6] 。但由于作用于Tg的因素較多，目前Tg用于檢測孕婦碘營養(yǎng)情況尚存在爭議。

4．尿碘/尿肌酐值（UIC/UCr）：

UIC/UCr可很好地反映24 h碘排泄量，并且反映碘循環(huán)情況 [ 7] ，是近年來科研工作用于測定碘營養(yǎng)水平的主要方法。但有資料顯示，蛋白質(zhì)攝入低者的肌酐排出量降低，若使用UIC/UCr判斷會得到碘濃度偏高的結(jié)果 [ 8] 。因此，需設(shè)定更準(zhǔn)確的參考范圍以能更好地反映碘攝入情況。

5．血清總碘與非蛋白結(jié)合碘水平：

血清碘水平與碘供應(yīng) [ 9] 更接近，但關(guān)于血清中碘的數(shù)據(jù)很少。碘監(jiān)測最常用的方法是Sandell-Kolthoff反應(yīng)（S-K）法，此方法存在的局限性在很長時間無法得到解決。近年來，電感藕合等離子體質(zhì)譜法（inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS）檢測方法獲得了更高的特異度和敏感度，但其對>20 μg/L即不可測量，且在酸性條件下有很強(qiáng)的記憶效應(yīng)，成本昂貴，故在臨床上使用較少。

三、妊娠期碘營養(yǎng)對母兒健康的影響

正常妊娠生理情況下，碘攝入有變化，機(jī)體隨著碘攝入量的變化進(jìn)行調(diào)節(jié)。如果膳食碘攝入量降低，甲功則通過增加利用循環(huán)碘來維持；如果膳食碘攝入增加，則腎臟排出碘增加。但如果超過了調(diào)節(jié)限度，就會影響母兒的健康。中國一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期婦女碘攝入量與甲狀腺疾病的患病率呈U形關(guān)系[10]，說明碘攝入不足和過量都會損害甲功。

（一）碘缺乏對母兒健康的影響

1．造成碘缺乏的可能原因：

（1）攝入減少：妊娠期婦女所在碘缺乏地區(qū)或孕早期劇烈嘔吐造成膳食流失，碘攝入減少。

（2）需求增加：在孕中期，甲狀腺結(jié)合球蛋白水平升高，為了合成更多的結(jié)合型T 4 ，碘的需求量增加了50%；孕20周后，用于合成胎兒甲狀腺激素所需要的碘增多；另一方面，胎盤脫碘酶的活性增強(qiáng)，T 4 的轉(zhuǎn)化作用也隨之增強(qiáng)，碘需求量升高 [ 11] 。

（3）排出增加：孕早期腎小球?yàn)V過率增加，碘排出過多，也可造成缺碘。

2．妊娠期缺碘的后果：

孕期缺碘會造成母親和胎兒的甲功異常 [ 12] ，新生兒死亡率升高和胎兒神級系統(tǒng)發(fā)育不佳。

（1）甲功：臨床上常用TSH來評價(jià)甲功。2017年美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）參考我國單忠艷教授的大型臨床研究，更新了指南：如果能得到TSH妊娠期特異性參考范圍，血清TSH>妊娠期特異性參考范圍上限（97.5 th ）診斷為亞臨床甲狀腺功能減退癥（甲減）；如果不能得到TSH妊娠期特異性參考范圍，妊娠早期TSH上限的切點(diǎn)值可以通過以下兩個方法得到：普通人群TSH參考范圍上限下降22%得到的數(shù)值或者4.0 mU/L，而不是長期以來≥2.5 mU/L即診斷亞臨床甲減 [ 13] ，說明各地區(qū)采用妊娠特異性TSH標(biāo)準(zhǔn)的必要性。①母親甲功：缺碘可導(dǎo)致甲功減退，造成不良妊娠結(jié)局，影響胎兒甲功和胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育 [ 14] 。研究顯示，嚴(yán)重的甲減會增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、低體重兒的風(fēng)險(xiǎn)，這表明甲減對胎兒和胎盤會產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的影響，而且妊娠期甲減會造成胎兒甲減。研究表明，妊娠期甲減還會造成胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良。②胎兒甲功：胎兒甲功是在妊娠第20周建立的，孕早期胎兒的甲狀腺激素完全來自于母親，中、晚期可自行產(chǎn)生。Meta分析表明，母親妊娠期碘攝入會影響胎兒的甲功，且與其嚴(yán)重程度和發(fā)生的孕周相關(guān) [ 15] 。在嚴(yán)重缺碘地區(qū)，胎兒的甲功減退通常發(fā)生在妊娠早期。因?yàn)橄鄬τ谌焉锲趮D女，新生兒甲狀腺碘含量較低，碘流通量較高，所以在母親碘不足的情況下，新生兒甲狀腺激素的下降速度比母親快得多 [ 16] 。

（2）胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育：胎兒早期的神經(jīng)系統(tǒng)的建立，來自于母體提供的甲狀腺激素，此期甲狀腺素水平過低會導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的腦損傷，伴有智力發(fā)育遲緩和神經(jīng)功能異常，有些胎兒的神經(jīng)活動可能在妊娠后的前2個月即開始，這個時候一部分婦女還沒有認(rèn)識到自己妊娠，從而錯過了碘的補(bǔ)充。

胎兒神經(jīng)損傷的嚴(yán)重程度取決于母親缺碘發(fā)生于胎兒發(fā)育的哪個時期和嚴(yán)重程度。很多智力受損的兒童表現(xiàn)為介于輕度智力遲鈍至克汀癥之間。重度缺碘的孕婦的胎兒發(fā)生克汀病的風(fēng)險(xiǎn)很高，目前世界上重度缺碘地區(qū)日趨減少，越來越多的人關(guān)注輕中度缺碘的危害。輕、中度缺碘時，甲狀腺通過自身調(diào)節(jié)的機(jī)制，使T 3 的循環(huán)水平保持正常，循環(huán)TSH水平升高不明顯。因此，輕、中度缺碘的孕婦不會被診斷為臨床或亞臨床甲減，但胎兒可獲得的T 4 量不足，仍會影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。

流行病學(xué)研究顯示，在輕、中度缺碘的母親中，至少有50%的兒童心理運(yùn)動發(fā)育遲緩，智商低于正常平均值 [ 17] 。這一現(xiàn)象在動物模型中得到解釋，輕、中度缺碘的幼鼠在新皮質(zhì)形成過程中，新皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)的異位神經(jīng)元結(jié)構(gòu)不清 [ 18] 。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示，妊娠期缺碘可導(dǎo)致兒童心理發(fā)育不良，注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder）發(fā)生率增加 [ 19] 。

（3）新生兒死亡率：近期一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示，嚴(yán)重缺碘地區(qū)新生兒死亡率明顯高于經(jīng)過碘補(bǔ)充的地區(qū)，并且補(bǔ)碘可降低新生兒死亡率 [ 19] 。

（二）碘過量對母兒健康的影響

1．造成碘過量的可能原因：

妊娠期婦女碘過量的主要原因是攝入過多，食用高碘食品或由于某些治療導(dǎo)致碘攝入過多。

2．妊娠期碘過量的后果：

（1）甲功：根據(jù)U形曲線，碘攝入過多也會對母兒造成影響。

①母親甲減：在正常人中，攝入碘過多可通過急性碘阻滯效應(yīng)（Wolff-Chaikoff效應(yīng)）短暫抑制甲狀腺激素合成，Wolff-Chaikoff效應(yīng)逃逸失敗導(dǎo)致妊娠期婦女患碘誘導(dǎo)的甲減。我國一項(xiàng)橫斷面研究顯示，相比碘充足的妊娠期婦女，碘攝入過量的妊娠期婦女血清TSH水平顯著增高，F(xiàn)T 4 降低，患甲減的風(fēng)險(xiǎn)增加 [ 20] ；動物實(shí)驗(yàn)證明，過量的碘攝入抑制垂體2型去碘酶，使室旁核分泌促甲狀腺激素釋放激素的mRNA水平降低 [ 21] ，從而誘導(dǎo)血清TSH水平的升高。過量碘可使甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）的陽性率升高，TPOAb陽性與過量碘暴露相互作用，可在碘過量的人群中增加甲減的患病率。TPOAb陽性與流產(chǎn)、早產(chǎn)、產(chǎn)后甲功障礙甚至胎兒神經(jīng)心理發(fā)育障礙等一系列胎兒期并發(fā)癥有關(guān)。

②母親甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）：研究顯示，輕、中度缺碘婦女孕早期每天攝入≥200 μg的碘補(bǔ)充劑，可增加患甲亢的風(fēng)險(xiǎn)，增加Graves病的發(fā)生率 [ 22] 。Graves病與嚴(yán)重甲亢導(dǎo)致的不良妊娠結(jié)局、甲亢危象和母親發(fā)生充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

③胎兒甲減：碘很容易穿過胎盤，妊娠期婦女碘攝入過量時，胎兒體內(nèi)的碘含量會增高，胎兒完全擺脫急性Wolff-Chaikoff效應(yīng)的能力直到妊娠第36周才成熟，即使維持母體甲功，在碘負(fù)荷較大的情況下也可能發(fā)生胎兒甲功減退。中國一項(xiàng)研究證明，妊娠期婦女碘攝入過量（主要來自食品和飲用水），可導(dǎo)致新生兒TSH水平一過性升高 [ 23] 。Meta分析證明，過量碘攝入抑制胎兒的甲狀腺，說明胎兒甲狀腺比成人更容易受到這種抑制，從而導(dǎo)致新生兒促甲狀腺素血癥 [ 15] 。

（2）胎兒生長發(fā)育：武漢的一項(xiàng)研究顯示，碘攝入水平過高與妊娠期胎兒生長發(fā)育呈負(fù)相關(guān)，碘過量組的出生體重較碘充足組明顯下降 [ 24] 。然而，也有研究稱過量碘攝入有積極作用，一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，母體尿碘濃度<1.0 mg/L時，碘攝入與胎兒出生體重身長之間呈線性正相關(guān)，受試妊娠期婦女尿碘濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于WHO認(rèn)為適合妊娠期婦女的尿碘濃度（0.15~0.249 mg/L為碘充足，≥0.25 mg/L為碘攝入過量）；而且這種影響對男性胎兒更顯著，母體尿碘增加0.5 mg/L，胎兒出生時體重增加70 g [ 25] ，可能由于碘水平并沒有用UIC/UCr值修正，還需要進(jìn)一步研究 [ 24] 。

四、碘的干預(yù)

Cochrane的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述證實(shí)，妊娠期對碘營養(yǎng)情況的干預(yù)可以顯著改善母兒甲功，降低胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育畸形的風(fēng)險(xiǎn)[ 19] 。然而流行病學(xué)表明，嚴(yán)重缺碘人群碘攝入量的急劇增加可能導(dǎo)致甲亢。很多地區(qū)記錄了補(bǔ)碘后甲功障礙發(fā)生率增加[ 26] 。所以，正確的干預(yù)方法對母兒健康非常重要。

（一）碘缺乏的干預(yù)

1．補(bǔ)碘方法：

（1）補(bǔ)碘量：WHO在2007年公布了碘的推薦攝入量：妊娠期和哺乳期婦女每天應(yīng)攝入250 μg碘 [ 5] 。

（2）補(bǔ)碘時間：補(bǔ)碘時間對胎兒神經(jīng)發(fā)育有重要影響。系統(tǒng)綜述表明，早期補(bǔ)充碘比妊娠后期開始治療更有效 [ 26] 。

（3）碘的形式：目前推薦以碘酸鉀的形式添加到鹽中，碘的濃度通常為20~40 mg/kg鹽，攝入碘濃度取決于當(dāng)?shù)佧}的攝入量 [ 5] 。自1995年以來，中國實(shí)行了食鹽碘化，經(jīng)過多次調(diào)整，我國家庭食鹽中的碘含量為30.8 mg/kg鹽 [ 27] 。歐洲美洲一些國家也多在食品中加碘。此外，根據(jù)國際缺碘癥控制委員會（ICCIDD）批準(zhǔn)的結(jié)論，對于中、重度碘缺乏的患者，或存在克汀癥和新生兒甲功減退，或食鹽碘化方案在1~2年內(nèi)不會普及到的育齡婦女，可以實(shí)行碘油補(bǔ)碘，且妊娠期服用加碘油是安全的。

2．補(bǔ)碘過量的后果：

如前所述，妊娠期碘過量可影響母兒健康，在缺碘地區(qū)尤要注意。

3．膳食搭配：

甲狀腺激素合成和代謝所需的關(guān)鍵酶依賴于一些營養(yǎng)素，這些營養(yǎng)不足會導(dǎo)致甲狀腺激素分泌減少，并對甲狀腺造成損害。

（1）鐵：可以提高總T 4 、降低TSH水平；缺鐵可通過對鐵依賴的甲狀腺過氧化物酶產(chǎn)生負(fù)面影響而降低甲狀腺激素的合成。一項(xiàng)橫斷面研究顯示，鐵水平與妊娠早、中期血清游離T 4 水平呈正相關(guān) [ 28] 。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，在缺鐵且碘量充足地區(qū)，補(bǔ)鐵可以提高加碘鹽的效果。然而，甲減可以導(dǎo)致貧血，補(bǔ)鐵治療貧血會影響左旋甲狀腺素的吸收，從而影響甲減的治療 [ 29] ，所以更好地應(yīng)用鐵來補(bǔ)碘還需要進(jìn)一步研究。

（2）硒：一項(xiàng)隊(duì)列研究表示，缺硒會進(jìn)一步損害甲功 [ 30] 。近年來，許多研究報(bào)道稱補(bǔ)充硒可以降低TPOAb的水平，臨床中是否運(yùn)用補(bǔ)硒來改善甲功尚存在爭議。

（3）脂類：一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，脂類可以改善碘吸收 [ 31] 。然而另一項(xiàng)研究表明，每日服用含250 μg碘的脂質(zhì)營養(yǎng)補(bǔ)充劑不增加妊娠期和哺乳期婦女的尿碘濃度，故需要進(jìn)行更深一步的生物標(biāo)志物研究 [ 32] 。

然而，一些食物中天然存在的化合物、污染物，會影響碘的代謝和甲功，這些物質(zhì)可以與碘競爭甲狀腺對碘的吸收，并損害產(chǎn)生甲狀腺激素所需的關(guān)鍵酶的活性 [ 33] 。因此，合理的膳食搭配對補(bǔ)碘效果有著重要的影響。

（二）碘過量的干預(yù)

目前，碘過量的干預(yù)研究甚少，自1995年中國實(shí)行強(qiáng)制食用加碘食鹽以來，一些地區(qū)出現(xiàn)碘攝入過量的情況，研究顯示，一些碘攝入過量地區(qū)通過減少標(biāo)準(zhǔn)化加碘食鹽的攝入率來控制人群碘水平 [ 34] ，但是具體每日應(yīng)攝入多少尚無定論。碘攝入過量也會導(dǎo)致妊娠期婦女甲功受損從而影響母兒。目前抗甲狀腺藥物是治療妊娠期甲亢的主流，丙硫氧嘧啶（propylthiouracil）和甲硫咪唑（methimazole）可透過胎盤進(jìn)入胎兒血流，導(dǎo)致胎兒畸形，所以要用最小劑量，且在孕晚期癥狀好轉(zhuǎn)時應(yīng)逐漸停藥 [ 35] ；對于由于攝入碘過多患妊娠期甲減的患者，臨床上推薦用左甲狀腺素鈉治療，而亞臨床甲減的治療根據(jù)血清TSH水平和TPOAb是否陽性來選擇妊娠期亞臨床甲減的不同治療方案 [ 13] 。因此，監(jiān)測甲狀腺激素水平異?；颊叩呐R床表現(xiàn)，在碘攝入量充足的地區(qū)不進(jìn)行補(bǔ)碘，在碘攝入量不足的地區(qū)根據(jù)缺碘的程度補(bǔ)碘，才能降低進(jìn)一步損傷甲狀腺的風(fēng)險(xiǎn)。

妊娠期的碘營養(yǎng)對母兒健康尤為重要，探索更準(zhǔn)確的測量方法，制定更規(guī)范化的參考范圍，定期檢測母兒的碘攝入水平、甲功指標(biāo)等，才能避免由于碘營養(yǎng)問題給母兒帶來的危害。

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