近年來(lái)結(jié)腸電刺激的研究引起了廣泛關(guān)注, 其在胃腸功能紊亂性疾病方面的應(yīng)用前景十分可觀. 本文就結(jié)腸電刺激的分類和作用機(jī)制以及臨床應(yīng)用的研究成果進(jìn)行綜述.

關(guān)鍵詞: 結(jié)腸電刺激; 胃腸功能紊亂; 機(jī)制

核心提示: 近年來(lái)結(jié)腸電刺激的研究引起了廣泛關(guān)注, 其在胃腸功能紊亂性疾病方面的應(yīng)用前景十分可觀. 本文就結(jié)腸電刺激的分類和作用機(jī)制以及臨床應(yīng)用的研究成果進(jìn)行綜述.

引文著錄: 郭曉娟, 姚樹(shù)坤. 結(jié)腸電刺激的研究進(jìn)展. 世界華人消化雜志 2014; 22(6): 795-800

Advances in research of colonic electrical stimulation

Xiao-Juan Guo, Shu-Kun Yao

Xiao-Juan Guo, Shu-Kun Yao, Department of Gastroenterology, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China

Supported by: the National Natural Science Foundation of China, No. 81070299

Correspondence to: Shu-Kun Yao, Professor, Department of Gastroenterology, China-Japan Friendship Hospital, 2 Yinghua East Road, Chaoyang District, Beijing 100029, China.

Received: September 24, 2013
Revised: December 26, 2013
Accepted: January 8, 2014
Published online: February 28, 2014

0 引言

近年來(lái), 關(guān)于電刺激治療消化系功能障礙性疾病的研究取得了很大進(jìn)展. 已有學(xué)者在消化系的不同部位嘗試了多種電刺激方法, 取得了許多可喜成果, 應(yīng)用前景非常可觀[1-5]. 其基本原理是在胃腸道埋置電極, 應(yīng)用導(dǎo)線與體外或埋置在體內(nèi)的脈沖發(fā)生器連接, 通過(guò)發(fā)送脈沖信號(hào), 調(diào)節(jié)胃腸道功能. 與傳統(tǒng)手術(shù)相比, 該方法具有不改變胃腸道正常解剖結(jié)構(gòu), 手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)小, 術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)[6-8]. 目前大多數(shù)研究集中在胃電刺激[9,10]. 如正向性胃電刺激可以加速胃排空, 治療胃輕癱[11]; 逆行性胃電刺激可以延緩胃排空, 增加胃容受性及順應(yīng)性, 應(yīng)用于肥胖的治療[12]. 近年來(lái), 結(jié)腸電刺激也逐漸引起學(xué)者的關(guān)注[13]. 本文就結(jié)腸電刺激的研究做一綜述.

1 結(jié)腸電活動(dòng)

結(jié)腸電活動(dòng)主要由慢波和快波組成. 慢波又稱起搏電位(pacesetter potentials, PPs). 快波又稱動(dòng)作電位(action potentials, APs). 研究認(rèn)為胃腸道慢波來(lái)源于Cajal間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cell of Cajal, ICC)[14]. ICCs是介于腸神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌細(xì)胞之間的一類特殊的間質(zhì)細(xì)胞, 廣泛分布在胃腸道的肌層和神經(jīng)叢. 在平滑肌層, ICCs可以產(chǎn)生自發(fā)性起搏活動(dòng), 起搏和調(diào)節(jié)結(jié)腸慢波, 進(jìn)而影響平滑肌的收縮運(yùn)動(dòng)[15], 故又被稱為胃腸道的起搏細(xì)胞. ICCs產(chǎn)生PPs, 通過(guò)電信號(hào)傳播至平滑肌細(xì)胞, 通過(guò)電機(jī)械耦聯(lián)方式參與結(jié)腸的多種運(yùn)動(dòng)形式. 同時(shí)ICC對(duì)腸神經(jīng)信號(hào)傳遞到平滑肌起到重要的中介作用, 被稱為是神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控胃腸肌活動(dòng)的中介, Shafik等[16,17]將黏膜記錄電極放置在回腸末端、盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸部位, 記錄包括頻率、電流、電壓在內(nèi)的PPs及APs電活動(dòng), 通過(guò)觀察波形變化來(lái)推測(cè)結(jié)腸可能存在的起搏部位. 結(jié)果表明, 結(jié)腸至少存在4個(gè)起搏點(diǎn), 并推測(cè)其部位分別在回腸盲腸交界處、盲腸結(jié)腸交界處、橫結(jié)腸中點(diǎn)、降結(jié)腸乙狀結(jié)腸交界處. 隨后, 該課題組進(jìn)一步在健康人及結(jié)腸無(wú)力患者中, 選取上述4個(gè)起搏點(diǎn)位置各放置1對(duì)黏膜電極及2-3對(duì)記錄電極, 采取刺激參數(shù)為波幅5 mA、波寬200 ms、比自發(fā)PPs高15%的頻率進(jìn)行刺激. 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 健康對(duì)照組的遠(yuǎn)側(cè)記錄電極記錄到自發(fā)PPs的頻率、波幅及速度在刺激后均較刺激前增加. 結(jié)腸無(wú)力組在接受電刺激之后, 也可以誘發(fā)出PPs[18]. 由此可見(jiàn), 外源性電流可以影響起搏點(diǎn)的自發(fā)性電活動(dòng), 進(jìn)而影響胃腸道的功能. 還有學(xué)者提出[19]腸腔內(nèi)容物的推進(jìn)運(yùn)動(dòng)很大程度上依賴于近端結(jié)腸的運(yùn)動(dòng)功能. Aellen等[20]實(shí)驗(yàn)也得出相似的結(jié)論. 在結(jié)腸的不同部位, 對(duì)電刺激反應(yīng)較理想的是盲腸電刺激. 同時(shí), 結(jié)腸電活動(dòng)還受神經(jīng)系統(tǒng)和體液因素的調(diào)節(jié).

2 結(jié)腸電刺激方法

根據(jù)使用電極的數(shù)目不同, 結(jié)腸電刺激分為(1)單導(dǎo)刺激: 即應(yīng)用一對(duì)電極進(jìn)行刺激; 大鼠單導(dǎo)結(jié)腸電刺激可以誘發(fā)結(jié)腸移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)(colonic migrating motor complexes, CMMCs), CMMCs會(huì)以刺激部位為中心, 向兩邊擴(kuò)散[21]. 實(shí)驗(yàn)顯示[22], 一對(duì)電極刺激結(jié)腸壁只能導(dǎo)致局部的結(jié)腸收縮, 該收縮運(yùn)動(dòng)不能向鄰近結(jié)腸傳播. 但也有實(shí)驗(yàn)證明單導(dǎo)刺激可以加快結(jié)腸運(yùn)動(dòng), 加速結(jié)腸排空[23,24]; (2)多導(dǎo)刺激: 應(yīng)用兩對(duì)或多對(duì)電極進(jìn)行刺激. 多導(dǎo)刺激可以導(dǎo)致結(jié)腸傳輸加快[25-27], 但由于需要在腸壁放置多對(duì)電極, 對(duì)結(jié)腸損傷較大.

根據(jù)電極植入位置的不同分為: (1)漿膜電極[25,26]: 通過(guò)手術(shù)將電極埋置在結(jié)腸漿膜面, 一般達(dá)到肌層, 但不穿透黏膜層; (2)黏膜電極[16,18]: 電極植于結(jié)腸黏膜表面, 可以借助內(nèi)鏡或插管放置, 無(wú)需手術(shù), 損傷較小, 但電極與黏膜難以長(zhǎng)期接觸, 不適于長(zhǎng)期應(yīng)用.

根據(jù)電刺激的參數(shù)不同, 可以分為3類: (1)長(zhǎng)波寬電刺激[23-25]: 脈沖寬度以ms為單位, 一般采用10 ms以上的波寬, 10-600 ms不等, 如參數(shù)為波寬200 ms, 頻率50 Hz, 電流10 mA; (2)短波寬電刺激[26,27]: 脈沖寬度1 ms以下的刺激, 也有學(xué)者把5 ms以下的波寬也歸為短波刺激, 如參數(shù)為波寬1 ms, 電流15 mA, 頻率120 Hz; (3)串脈沖電刺激[24,28]: 由重復(fù)的短脈沖串組成, 頻率在5-100 Hz之間的高頻短脈沖間斷發(fā)放(數(shù)秒開(kāi)/數(shù)秒關(guān)), 如波寬4 ms, 電流10 mA, 頻率40 Hz, 2 s 開(kāi)、3 s關(guān).

3 結(jié)腸電刺激對(duì)腸運(yùn)動(dòng)功能的影響

3.1 長(zhǎng)波寬電刺激

在一個(gè)納入24例腸無(wú)力患者及8例健康人對(duì)照的實(shí)驗(yàn)中, 應(yīng)用放置在直腸與乙狀結(jié)腸交界處的一對(duì)黏膜電極刺激腸腔, 發(fā)現(xiàn)應(yīng)用波寬200 ms、波幅5 mA, 高于直腸PPs 15%頻率的參數(shù)刺激后, 可以增加健康人PPs的波幅、頻率及速度. 同時(shí)發(fā)現(xiàn)電刺激同樣可以誘發(fā)直腸無(wú)力患者的直腸產(chǎn)生PPs[29]. Sanmiguel等[25]通過(guò)地芬諾酯/阿托品和阿洛司瓊在9只犬建立結(jié)腸慢傳輸模型, 在遠(yuǎn)端結(jié)腸放置四對(duì)漿膜電極, 給予波寬10 ms, 電壓8-10 V, 頻率50 Hz的參數(shù)進(jìn)行刺激, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 電刺激可以導(dǎo)致持續(xù)的結(jié)腸收縮, 加速腸腔內(nèi)容物的排空. 在9例腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)患者的結(jié)腸與乙狀結(jié)腸交界處的黏膜放置一對(duì)電極, 給予波寬150 ms、波幅6 mA、高于PPs 25%的頻率的電刺激, 每日刺激2-3次, 6 mo后發(fā)現(xiàn), 7例患者腹痛、腹脹癥狀消失, 排便正常[23]. 但也有實(shí)驗(yàn)報(bào)道[24]在大鼠距盲腸結(jié)腸交界處1 cm的結(jié)腸埋置一對(duì)漿膜電極, 行長(zhǎng)波寬長(zhǎng)時(shí)程脈沖電刺激, 給予波寬200 ms, 波幅10 mA, 頻率20 cpm的刺激參數(shù), 與非刺激組比相比, 在結(jié)腸傳輸時(shí)間上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

3.2 短波寬電刺激

有學(xué)者報(bào)道[26]在豬降結(jié)腸植入9個(gè)漿膜電極后, 固定刺激頻率和刺激時(shí)間, 在波寬不變的情況下, 隨波幅的增加(9-15 mA), 可以觀察到腸腔內(nèi)壓力及腸壁的順應(yīng)性也增加. 但是, 30 mA的波幅與15 mA波幅引起的腸內(nèi)壓相似, 并沒(méi)有使腸腔內(nèi)壓進(jìn)一步增大. 同樣, 在波幅不變的情況下, 隨波寬的增加(0.03-3 ms), 可見(jiàn)收縮的潛伏期縮短, 收縮加快, 腸腔內(nèi)壓力增加. 通過(guò)連續(xù)刺激相鄰結(jié)腸段, 可以使近端結(jié)腸團(tuán)塊以1 mm/s的傳播速度向遠(yuǎn)端傳輸. 實(shí)驗(yàn)得出, 推進(jìn)腸腔內(nèi)容物運(yùn)動(dòng)的理想電刺激參數(shù)組合為15 mA, 3 ms, 10 Hz. Vaucher等[27]在12只豬盲腸放置漿膜電極, 給予為期6 d波寬1 ms, 頻率120 Hz, 電壓10 V的慢性刺激, 通過(guò)不透X線鋇條檢測(cè)結(jié)腸平均傳輸, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 與對(duì)照組相比, 刺激組可以明顯縮短鋇條排出時(shí)間.

3.3 串脈沖電刺激

Amaris等[28]等在距犬肛門(mén)口15 cm處的降結(jié)腸依次放置4對(duì)漿膜電極, 給予波寬10 ms, 電壓20 V, 頻率50 Hz距形串脈沖刺激, 可以觀察到連續(xù)串脈沖電刺激顯著促進(jìn)了麻醉狀態(tài)下犬的結(jié)腸內(nèi)容物的傳輸運(yùn)動(dòng). 同樣麻醉狀態(tài)下[30], 3對(duì)起搏電極植入6只豬盲腸漿膜層, 給予波寬1 ms, 電壓10 V, 波幅7-15 mA, 頻率120 Hz串脈沖進(jìn)行盲腸收縮實(shí)驗(yàn). 結(jié)果發(fā)現(xiàn)電刺激后盲腸壁縮短30%, 同時(shí)檢測(cè)腸腔內(nèi)壓力增加75%. 得出電刺激可以誘導(dǎo)盲腸的收縮和腸內(nèi)容物的運(yùn)動(dòng). 李文波等[24]在大鼠距盲腸結(jié)腸交界處1 cm的結(jié)腸漿膜層埋置一對(duì)電極, 使用參數(shù)為波寬4 ms、頻率40 Hz、波幅10 mA、2 s開(kāi)、3 s關(guān)的串脈沖刺激90 min, 觀察對(duì)大鼠結(jié)腸傳輸?shù)挠绊? 結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)腸串脈沖電刺激可以促進(jìn)大鼠結(jié)腸傳輸. Sallam等[31]在犬升結(jié)腸埋置一對(duì)漿膜電極, 給予參數(shù)為波寬6 ms、頻率40 Hz、波幅6 mA、2 s開(kāi)、3 s關(guān)的串脈沖刺激6 h, 也得出相似的結(jié)論.

4 結(jié)腸電刺激機(jī)制探討

結(jié)腸電刺激影響結(jié)腸運(yùn)動(dòng)功能的機(jī)制尚未完全闡明. 目前研究主要集中在對(duì)腸神經(jīng)系統(tǒng)的影響方面[32-36]. 腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)放信號(hào)給環(huán)肌和縱肌, 環(huán)肌和縱肌協(xié)調(diào)的收縮和舒張是腸運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ). 腸神經(jīng)系統(tǒng)中含有膽堿能神經(jīng)纖維, 電刺激可活化膽堿能神經(jīng)纖維, 導(dǎo)致腸神經(jīng)釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(acetylcholine, Ach), Ach可激活平滑肌上的M膽堿受體或節(jié)細(xì)胞上的N膽堿受體, 引起胃腸肌興奮. 有學(xué)者報(bào)道[25]通過(guò)地芬諾酯/阿托品和阿洛司瓊建立慢傳輸模型后, 在靜脈注射阿托品之前和之后分別進(jìn)行結(jié)腸電刺激, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)電刺激導(dǎo)致結(jié)腸的收縮可以被阿托品阻斷. 無(wú)論0.03 ms波寬, 還是0.3 ms波寬電刺激, 阿托品均可以完全拮抗電刺激導(dǎo)致的收縮效應(yīng), 可見(jiàn)波寬0.03-0.3 ms的電刺激導(dǎo)致的肌肉收縮是由膽堿能神經(jīng)興奮引起的. 此外阿托品還可以部分拮抗波寬3 ms、30 ms的收縮效應(yīng)[37]. 也有研究顯示[29], 波寬10 ms以下的脈沖導(dǎo)致的肌肉收縮都是由膽堿能神經(jīng)的興奮引起的. 還有研究表明[25]腸肌細(xì)胞的興奮需要波寬>10 ms以上的脈沖, 而興奮神經(jīng)需要的波寬<1 ms. 相對(duì)于頻率3 Hz電刺激, 頻率為0.3 Hz的電刺激對(duì)Ach釋放的影響較大. 隨著刺激頻率從1-10 Hz的增加, 乙酰膽堿的釋放反而減少. 研究顯示, 刺激頻率的增加可能導(dǎo)致抑制性神經(jīng)的興奮, 進(jìn)而抑制乙酰膽堿的釋放和肌肉的收縮.

除了膽堿能神經(jīng)支配胃腸道平滑肌, 胃腸道的運(yùn)動(dòng)活動(dòng)還受抑制性神經(jīng)釋放的NO介導(dǎo)的傳輸信號(hào)調(diào)節(jié)[38,39]. 研究表明[40], 利用阿托品和NO合酶抑制劑N-硝基-L-精氨酸對(duì)電刺激進(jìn)行干預(yù), 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 短波串脈沖結(jié)腸電刺激促進(jìn)結(jié)腸傳輸?shù)淖饔弥饕ㄟ^(guò)氮能神經(jīng)通路而非膽堿能神經(jīng)通路介導(dǎo). 除了膽堿能神經(jīng)及氮能神經(jīng), 其他的神經(jīng)遞質(zhì)如γ-氨基丁酸、舒血管腸肽, 含P物質(zhì)的肽能神經(jīng)也參與結(jié)腸的運(yùn)動(dòng)[41,42]. 電刺激時(shí)這些因素是否共同參與以及如何相互作用導(dǎo)致結(jié)腸運(yùn)動(dòng), 仍需進(jìn)一步深入研究.

5 結(jié)腸電刺激臨床應(yīng)用

結(jié)腸電刺激可以產(chǎn)生腸慢波, 誘導(dǎo)結(jié)腸收縮, 加強(qiáng)結(jié)腸推進(jìn), 促進(jìn)結(jié)腸傳輸, 可用于胃腸道功能障礙性疾病如慢傳輸型便秘、結(jié)腸無(wú)力及假性腸梗阻等的治療[18-20,43]. 研究表明結(jié)腸電刺激在IBS中可以糾正紊亂的腸節(jié)律, 使結(jié)腸慢波活動(dòng)趨于正?；? 緩解腹痛、腹脹等癥狀, 應(yīng)用于IBS的治療[23]. Sallam等[44]研究表明, 結(jié)腸電刺激還可以延緩固體胃排空, 減緩小腸收縮, 減少小腸吸收, 可應(yīng)用于肥胖的治療.

6 結(jié)腸電刺激安全性

早期報(bào)道顯示應(yīng)用波幅20-50 mA, 波寬10-50 ms電脈沖刺激腸壁可能導(dǎo)致電極局部組織過(guò)熱或電損傷[45]. 還有學(xué)者報(bào)道應(yīng)用短波高頻(120 Hz、1 ms)電刺激后, 組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)電極附近組織呈現(xiàn)輕微慢性炎性改變, 組織損傷較小[27]. 盡管Sanmiguel等[25]證明, 電極的局部組織與正常組織比較未見(jiàn)明顯異常. 仍需進(jìn)一步觀察結(jié)腸電刺激長(zhǎng)期安全性, 為將來(lái)臨床上永久植入提供更多依據(jù).

7 結(jié)論

結(jié)腸電刺激為胃腸功能障礙性疾病的治療提供了一條有價(jià)值的新思路. 治療胃腸功能障礙, 除了藥物和手術(shù), 還可以選擇電刺激. 就目前研究而言, 盡管大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明結(jié)腸電刺激可以調(diào)節(jié)結(jié)腸運(yùn)動(dòng), 但機(jī)制尚不明確. 對(duì)機(jī)制的深入研究有助于刺激方法的改進(jìn), 目前除了神經(jīng)電刺激器以外, 大多數(shù)研究選擇的參數(shù)消耗能量較大, 只能由體外刺激器供電, 給長(zhǎng)期植入帶來(lái)一定困難. 而植入式神經(jīng)電刺激器波寬較短, 通常在1 ms左右, 雖然短波寬可以興奮膽堿能神經(jīng)及氮能神經(jīng), 加速結(jié)腸傳輸, 但并不適用于所有結(jié)腸傳輸障礙性疾病, 研究表明, 慢傳輸便秘存在腸神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或機(jī)能障礙[46]. 這種情況下, 就必須選擇針對(duì)肌細(xì)胞的較寬波寬的刺激參數(shù)輔助加速結(jié)腸傳輸. 另外, 隨著對(duì)胃電刺激研究的深入, 越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證明由于內(nèi)臟敏感性存在差異, 個(gè)體對(duì)胃電刺激的反應(yīng)不同. 個(gè)體化參數(shù)在刺激過(guò)程中起到重要作用[47-49]. 因此單純針對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的刺激器并不是理想的植入裝置. 這就需要我們尋找新的刺激模式[50], 不僅降低能量消耗, 保證刺激效果, 同時(shí)還能減小對(duì)電極植入局部組織的損傷. 隨著研究的深入, 低能耗的參數(shù)可以由電池供電, 使永久植入成為可能. 另外可以看到, 目前的研究還是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主, 臨床實(shí)驗(yàn)較少. 同時(shí)大多數(shù)研究以急性刺激和短期刺激為主, 如果長(zhǎng)期刺激, 會(huì)不會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸肌肉疲勞以及導(dǎo)致機(jī)體對(duì)刺激參數(shù)敏感性下降, 仍需進(jìn)一步研究.

評(píng)論

背景資料

關(guān)于電刺激治療胃腸功能障礙性疾病的研究取得了很大進(jìn)展. 本文就近年來(lái)結(jié)腸電刺激的研究做一綜述.

同行評(píng)議者

曾柱, 教授, 貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物技術(shù)教研室

研發(fā)前沿

結(jié)腸電刺激對(duì)腸運(yùn)動(dòng)功能的影響及其機(jī)制是目前研究的熱點(diǎn). 多以急性實(shí)驗(yàn)為主, 長(zhǎng)期應(yīng)用有待繼續(xù)研究.

相關(guān)報(bào)道

關(guān)于電刺激治療胃腸功能障礙性疾病的研究取得了很大進(jìn)展.學(xué)者在消化系的不同部位嘗試了多種電刺激方法, 取得了許多可喜成果.

創(chuàng)新盤(pán)點(diǎn)

目前關(guān)于胃腸電刺激的研究主要集中在胃電刺激, 而結(jié)腸電刺激在近年來(lái)才逐漸引起人們的關(guān)注, 本文就近年來(lái)結(jié)腸電刺激的研究做一綜述.

同行評(píng)價(jià)

本文對(duì)結(jié)腸電刺激的研究進(jìn)展做了系統(tǒng)回顧, 該文引用文獻(xiàn)正確, 反映了該領(lǐng)域的最新進(jìn)展.

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