李旭光, 方蓮花, 杜冠華. 黃酮類化合物的心血管保護(hù)作用機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 中國藥理學(xué)通報(bào), 2018, 34(6): 741-744.

LI Xu-guang, FANG Lian-hua, DU Guan-hua. Research advances in cardiovascular protective effects of flavonoids[J]. Chinese Pharmacological Bulletin, 2018, 34(6): 741-744.

摘要: 黃酮類化合物是廣泛存在于食物及植物中的一大類生物活性化合物。研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)心血管疾病具有良好的預(yù)防和治療作用。黃酮類化合物具有廣泛的藥理作用，包括抗氧化、抗炎、舒張血管、抑制血小板聚集和調(diào)節(jié)血脂等作用。黃酮類化合物的心血管保護(hù)作用機(jī)制主要包括抑制產(chǎn)生氧自由基相關(guān)的酶類、抑制脂質(zhì)過氧化、下調(diào)炎癥因子、環(huán)氧合酶活性、激活A(yù)MPK和轉(zhuǎn)錄因子-κB等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等。該文對(duì)黃酮類化合物調(diào)控心血管系統(tǒng)作用及其機(jī)制的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為黃酮中活性單體成分及復(fù)方制劑的研發(fā)提供理論依據(jù)。

Abstract: Flavonoids are a large class of bioactive compounds widely found in food and plants. Studies have found that they have a good preventive and therapeutic effect on cardiovascular diseases. Flavonoids have a wide range of pharmacological effects, including antioxidation, anti-inflammation, vasodilation, inhibiting platelet aggregation and regulating blood lipids and so on. The cardiovascular protective mechanism of flavonoids involves the enzymes that inhibit the production of oxygen derived free radicals, inhibition of lipid peroxidation and inflammatory factor, down-regulation of epoxy synthase activity and activation of AMPK and nuclear factor kappa B signaling pathway. In this review we summarize the so far acquired knowledge of the most important mechanisms of flavonoid action, so as to provide the theoretical basis for the research and development of the active monomers in flavonoid and compound preparations.

Key words:flavonoids    cardiovascular disease    mechanism    antioxidation    anti-inflammation    vasodilation    

黃酮(flavonoids)是廣泛存在于自然界中的一大類低分子生物活性化合物。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為黃酮類(如芹菜素、紅橘素)、黃酮醇(如槲皮素、楊梅素、山奈酚)、黃烷酮(如柚皮素、橙皮素)、黃烷-3-醇(如兒茶素、表兒茶素)、異黃酮(如染料木素、大豆苷元)、花青素(如矢車菊素、飛燕草素)等。近年來，多項(xiàng)研究證明黃酮類化合物對(duì)心血管系統(tǒng)具有良好的保護(hù)作用。黃酮類化合物可通過直接清除自由基、抑制產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species, ROS)相關(guān)的酶，增加細(xì)胞分泌抗氧化介質(zhì)如維生素E和谷胱甘肽，從而減少氧化應(yīng)激。此外，黃酮類化合物還可以發(fā)揮抗炎作用，主要是通過清除自由基，下調(diào)環(huán)氧合酶(cyclooxygenase, COX)及脂氧合酶(lipoxygenase, LOX)活性，上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)活性，以及改變相關(guān)基因的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。

黃酮類化合物還可以抑制血栓形成，其抗血小板聚集機(jī)制復(fù)雜。首先，通過可逆性拮抗血栓素A2受體，還可抑制凝血酶刺激的血清素釋放。其次，黃酮類化合物具有舒張血管和保護(hù)內(nèi)皮功能的作用，主要是通過內(nèi)皮細(xì)胞和NO依賴的信號(hào)途徑參與介導(dǎo)。此外，黃酮類化合物還可影響脂質(zhì)過氧化和調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，有益于改善代謝綜合征患者的血脂譜。本文查閱國內(nèi)外最新研究文獻(xiàn)，總結(jié)了近年來黃酮類化合物在心血管保護(hù)方面重要的作用及其機(jī)制，簡要概括為以下5個(gè)方面。

1 減少氧化應(yīng)激

正常生理情況下，機(jī)體內(nèi)氧化和抗氧化之間維持著動(dòng)態(tài)平衡，一旦平衡被打破，則有可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激產(chǎn)生ROS和活性氮，導(dǎo)致大量自由基和非自由基形成，進(jìn)而損傷細(xì)胞。自由基干擾細(xì)胞功能的機(jī)制和內(nèi)在聯(lián)系尚不完全清楚，但脂質(zhì)過氧化在其中起到關(guān)鍵的作用，其可導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷，進(jìn)而引起細(xì)胞凈電荷和滲透壓的改變，細(xì)胞腫脹并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[1]。

幾乎每一種黃酮類化合物都具有抗氧化活性。據(jù)報(bào)道，類黃酮和兒茶素是對(duì)抗ROS，保護(hù)機(jī)體最強(qiáng)大的黃酮類化合物[1]。其廣泛的抗氧化作用引起了研究者對(duì)其在心血管保護(hù)方面的興趣。由于黃酮類化合物的抗氧化和螯合特性，可以使ROS失活，從而抵消血漿低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)氧化和改善血管內(nèi)皮炎癥。此外，它還可以降低黃嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶和LOX的活性，減少ROS生成。

在多種天然黃酮化合物對(duì)缺氧/復(fù)氧損傷乳鼠心肌細(xì)胞的保護(hù)作用的比較實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)黃芩苷、黃芩素及槲皮素具有較好的心肌細(xì)胞保護(hù)作用，可能與其強(qiáng)抗氧化活性相關(guān)，而染料木黃酮、柚皮素、芹菜素等抗氧化活性較弱，可能與其抗氧化活性的構(gòu)效關(guān)系有關(guān)[2]。此外，某些黃酮類化合物還可以抑制LOX活性，并清除LDL氧化過程中的自由基，從而保護(hù)心肌功能。

黃酮類化合物也是各種氧化反應(yīng)的清除劑，如超氧陰離子、羥基自由基和過氧自由基。某些黃酮能直接清除超氧離子，某些黃酮如染料木素和大豆苷元?jiǎng)t能清除過氧亞硝基陰離子。表兒茶酸和蘆丁有很強(qiáng)的羥基自由基的清除作用，比甘露醇高約100~300倍，并抑制在次黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶反應(yīng)中超氧陰離子的產(chǎn)生[3]。通過清除自由基，黃酮類化合物能抑制LDL在體外氧化，保護(hù)低密度脂蛋白顆粒，這可能有助于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病。

黃酮類化合物也可以通過影響基因表達(dá)發(fā)揮抗氧化作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞間信息傳遞發(fā)生改變。其可通過核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)信號(hào)通路調(diào)節(jié)IκBα蛋白，使得NF-κB直接結(jié)合于DNA，從而發(fā)揮抗氧化作用。近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，橙皮苷可以通過增加Nrf2的表達(dá)，提高抗氧化防御能力，對(duì)衰老大鼠心肌具有一定的保護(hù)作用。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中得到相似的結(jié)果，柚皮素能明顯抑制阿霉素誘導(dǎo)的衰老模型中β-半乳糖苷酶的生成[3]?？梢姡@些信號(hào)分子所介導(dǎo)的信號(hào)通路為進(jìn)一步確定黃酮類化合物抗氧化機(jī)制的直接作用靶點(diǎn)提供有力依據(jù)。

2 減少炎癥信號(hào)分子的表達(dá)

乳酸脫氫酶和總膽固醇升高可以導(dǎo)致嚴(yán)重的氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化，引起血管壁脂肪堆積、丙二醛產(chǎn)生以及炎癥介質(zhì)的釋放，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)損傷。許多小分子都可以引起炎癥反應(yīng)，包括細(xì)胞因子(IL-6、IL-1、TNF)、ROS和黏附分子(ICAM-1、VCAM-1)等。研究表明，黃酮醇、黃烷酮、異黃酮等黃酮類化合物都具有良好的抗炎作用。其機(jī)制主要是通過清除ROS，下調(diào)COX、脂肪氧化酶的活性，上調(diào)eNOS的活性和改變相關(guān)基因的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。

炎癥可以引起大量的氧自由基產(chǎn)生，氧自由基形成又促進(jìn)炎癥進(jìn)一步發(fā)展，因此，維持體內(nèi)ROS平衡，清除多余的ROS被認(rèn)為是最直接有效的方法。研究發(fā)現(xiàn)，玉米須黃酮可以明顯降低丙二醛含量，增強(qiáng)超氧化物歧化酶的活性，可以有效緩解局部炎癥引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)[4]。COX和脂肪氧化酶是花生四烯酸代謝所必需的酶，也是前列腺素(prostaglandin，PG)、白三烯、血栓素合成必需的酶，它們都可以加重炎癥反應(yīng)。黃酮類化合物抑制COX-1的作用較弱，但可以明顯抑制COX-2在炎癥反應(yīng)中的過度表達(dá)。例如，低濃度的柚皮素可以減少PGE2的生成，降低COX-2的表達(dá)，而高濃度的柚皮素則可以抑制NF-κB的活化，從而減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生[5]。此外，黃酮醇(山奈酚、槲皮素、桑色素、楊梅黃酮)也是LOX的抑制劑，抑制白三烯的產(chǎn)生、減輕炎癥反應(yīng)。黃芩莖葉總黃酮能夠調(diào)節(jié)花生四烯酸的代謝，抑制白三烯的合成，其中以黃芩素和黃芩苷作用最強(qiáng)，且存在量效關(guān)系。在兔動(dòng)脈粥樣硬化模型中，山奈酚可以明顯下調(diào)ICAM-1、VCAM-1及單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)，表明山奈酚能通過減輕血管炎癥，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[6]。

除此之外，黃酮類化合物能夠降低促炎性細(xì)胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α的表達(dá)，上調(diào)抗炎細(xì)胞因子IL-10的表達(dá)。主要機(jī)制是下調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、抑制NF-κB核易位，以及抑制κB蛋白的同步降解[7]。此外，黃酮類化合物也可以通過影響NF-κB通路，調(diào)節(jié)p65亞基或NF-κB與DNA結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，櫻花素可以抑制p65-NF-κB的表達(dá)，降低IL-1β及TNF-α水平，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[8]。淫羊藿總黃酮可以抑制MAPK/NF-κB信號(hào)通路，減輕自然衰老大鼠腦組織的炎癥反應(yīng)[9]。在大鼠心肌缺血/再灌注損傷實(shí)驗(yàn)中，牛舌草總黃酮能降低IL-1β、IL-6及TNF-α的水平，其機(jī)制可能與上調(diào)PI3K/Akt信號(hào)通路，從而抑制細(xì)胞炎癥有關(guān)[10]?？梢姡煌狞S酮類化合物可分別或同時(shí)作用于炎癥反應(yīng)的特定階段，通過減少炎癥信號(hào)分子的表達(dá)，起到抗炎作用。但由于其種類繁多，炎癥疾病機(jī)制復(fù)雜以及缺乏結(jié)構(gòu)優(yōu)化的有效劑型，因此，更深層次的研究與開發(fā)仍需進(jìn)行。

3 擴(kuò)張血管及降壓作用

血管內(nèi)皮細(xì)胞在調(diào)節(jié)血管張力和心血管穩(wěn)態(tài)方面占據(jù)主導(dǎo)地位，這是由于其分泌的多種因子不僅影響血管收縮功能(如內(nèi)皮素-1)，也影響舒張功能(如NO、前列環(huán)素2、內(nèi)皮源性超極化因子)。然而，一旦兩者之間平衡被打破，則有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管疾病，如高血壓、心臟衰竭等。

內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致NO的產(chǎn)生和/或生物利用度下降。當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和缺血/再灌注損傷發(fā)生時(shí)，eNOS和神經(jīng)元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)的表達(dá)及活性降低。此外，NO影響并維持著血管內(nèi)微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，因此，調(diào)節(jié)其生成是一個(gè)重要的心血管系統(tǒng)藥物靶點(diǎn)。多項(xiàng)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明，黃酮類化合物能明顯影響這一過程[11-14]。

體外研究表明，許多黃酮類化合物具有血管舒張活性，其機(jī)制與內(nèi)皮細(xì)胞NO釋放有關(guān)。一項(xiàng)經(jīng)典的研究發(fā)現(xiàn)，用去氧腎上腺素預(yù)收縮大鼠主動(dòng)脈后，槲皮素、白藜蘆醇及蘆丁仍然可以引起有效的血管舒張，而且可被NOS抑制劑完全阻斷[11]。其它黃酮類化合物在多種不同的血管床實(shí)驗(yàn)中也具有相似的作用，如豬冠狀動(dòng)脈和兔肺動(dòng)脈環(huán)。臨床中，許多新的方法已經(jīng)證實(shí)食用含黃酮豐富的食品可以增加循環(huán)中NO水平[12]。在離體血管或體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中，許多黃酮類化合物如染料木黃酮、槲皮素和表兒茶素可以直接或間接地調(diào)節(jié)NO的產(chǎn)生，發(fā)揮舒血管活性[13]。

黃酮類化合物促進(jìn)NO增加的另一機(jī)制是誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞PI3K/Akt信號(hào)通路的活化。研究發(fā)現(xiàn)，花青素可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞PI3K/Akt通路的激活，引起eNOS磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)NO的產(chǎn)生[14]。此外，黃酮類化合物也可以通過內(nèi)皮源性超極化因子誘導(dǎo)超極化，擴(kuò)張血管平滑肌。研究發(fā)現(xiàn)，山奈酚可以作為平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮依賴性超極化介質(zhì)調(diào)控血管張力[15]。

雖然大多數(shù)研究集中在黃酮類化合物誘導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，但是部分研究也發(fā)現(xiàn)其可直接影響血管平滑肌細(xì)胞的舒縮，主要是通過調(diào)節(jié)鈣離子、氯離子、鉀離子等離子通道，減少鈣離子內(nèi)流，引起血管松弛[12]。這些研究表明，黃酮類化合物的多途徑、多靶點(diǎn)的舒張血管作用，為黃酮類化合物的降壓機(jī)制研究提供新的思路。

4 抑制血小板聚集

血小板活化后聚集被認(rèn)為是心血管、腦和外周血管疾病中非常重要的因素。多種研究表明，黃酮類化合物可以有效抑制血小板聚集，從而降低血栓的形成。在ADP誘導(dǎo)的大鼠體外實(shí)驗(yàn)中，7種黃酮類化合物均表現(xiàn)出抑制血小板聚集的作用，且作用大小槲皮素 > 蘆丁 > 異槲皮素 > 橙皮素 > 橙皮苷 > 柚皮素 > 柚皮苷[16]。此外，鈣對(duì)于血小板聚集也有促進(jìn)作用，黃酮類化合物可以通過激活Ca2+-ATP酶和抑制磷脂酶C及肌醇三磷酸，導(dǎo)致纖維蛋白原GPIIb/IIIa之間的結(jié)合被抑制，從而發(fā)揮抗血小板作用。膠原誘導(dǎo)的血小板聚集與鈣離子的增加和激活也有關(guān)。黃酮類化合物如槲皮素和兒茶素能明顯減少膠原誘導(dǎo)的氧化損傷，從而抑制血小板聚集[17]。

研究發(fā)現(xiàn)，血清素也參與血小板聚集過程，橙皮素可以抑制花生四烯酸分泌血清素，抗血小板聚集。橙皮素和橙皮苷對(duì)凝血的影響也可能是通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞血栓素A2合成酶和血栓素B2合成酶基因表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的[18]。而且將橙皮苷涂抹在不銹鋼材料表面，檢測其血液相容性，發(fā)現(xiàn)其可以延長凝血酶原時(shí)間、部分促凝血酶原激酶時(shí)間和凝血酶時(shí)間值，這些結(jié)果提示黃酮類化合物可能會(huì)作為心臟植入物的潛在天然涂層[19]?？梢姡S酮類化合物可以通過不同靶點(diǎn)參與胞內(nèi)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，發(fā)揮抗血小板聚集的作用。但是仍然需要更多的研究去確定這些化合物的初始靶點(diǎn)，從而了解活性物質(zhì)與細(xì)胞信號(hào)分子及通路的直接關(guān)系。

5 對(duì)脂質(zhì)代謝的影響

脂肪酸、甘油三酯和膽固醇是體內(nèi)維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)非常重要的物質(zhì)，它們共同維持體內(nèi)脂質(zhì)水平的動(dòng)態(tài)平衡。脂質(zhì)代謝一旦出現(xiàn)異常，可能引起脂質(zhì)堆積和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管疾病。多項(xiàng)研究表明，黃酮類化合物能夠改善血脂異常，對(duì)心血管疾病具有良好的預(yù)防、緩解，甚至治療作用[20-25]。黃酮類化合物對(duì)脂質(zhì)代謝的影響體現(xiàn)在多個(gè)方面，主要是通過減少脂質(zhì)吸收，下調(diào)乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase, ACC)、脂肪酸合成酶(fatty acid synthetase, FAS)的活性，減少脂質(zhì)合成，調(diào)控脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。

黃酮類化合物可能影響脂質(zhì)吸收與排泄，逆轉(zhuǎn)不利作用的發(fā)生。首先，黃酮類化合物可以影響小腸和膠束增溶脂的脂質(zhì)吸收，導(dǎo)致脂質(zhì)吸收減少。此外，槲皮素和芹黃素可以通過調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞刷狀緣膜上特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，抑制膽固醇的吸收，呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性，同時(shí)它也會(huì)增加糞便中膽固醇的釋放[20]。有趣的是，柚皮素一方面可以促進(jìn)LDL和甘油三酯減少，另一方面，還可以增加HDL-C并改善抗氧化防御系統(tǒng)，下調(diào)引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)基因[21]。在ApoE基因敲除小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，陳皮、山楂和葛花組成的復(fù)方總黃酮可以減少胸主動(dòng)脈斑塊的形成，提高HDL-C及超氧化物歧化酶水平，對(duì)小鼠早期動(dòng)脈粥樣硬化具有良好的保護(hù)作用[22]。

研究表明，染料木黃酮可以通過下調(diào)FAS及ACC基因的表達(dá)，抑制膽固醇的合成，導(dǎo)致胞內(nèi)膽固醇水平降低。此外，可以通過固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(sterol regulatory element-binding protein-1，SREBP1)的活化，下調(diào)脂質(zhì)合成相關(guān)酶的基因表達(dá)，從而抑制脂肪酸和膽固醇的合成[23]。其他黃酮類化合物如橙皮素也可能調(diào)節(jié)SREBPs，但機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

此外，黃酮類化合物可通過腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)途徑，調(diào)節(jié)脂肪酸的利用，增加脂聯(lián)素和過氧化物酶體增殖劑激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)在肝、肌肉、腎及棕色脂肪組織中的活性，上調(diào)脂肪酸分解代謝酶類的合成，如肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶、乙酰輔酶A氧化酶等[24]。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，某些黃酮類化合物可以影響脂質(zhì)代謝相關(guān)miRNA表達(dá)，葡萄籽中含有的花青素可以逆轉(zhuǎn)肥胖大鼠肝臟中miR-33和miR-122的過表達(dá)，改善肥胖引起的代謝綜合征。槲皮素也可以通過相似的機(jī)制降低膽固醇含量，改善脂質(zhì)代謝作用[25]。這些研究都為黃酮類化合物的降脂機(jī)制研究提供新的視角。

6 結(jié)語與展望

綜上所述，黃酮類化合物以其天然低毒的特點(diǎn)和廣泛的藥理活性倍受矚目，可通過多種機(jī)制、不同途徑防治心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。另一方面，由于黃酮類化合物作用靶點(diǎn)較多且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，對(duì)疾病缺乏特異性和選擇性，限制了對(duì)其進(jìn)一步的開發(fā)與應(yīng)用，有待深入的研究和探討?？傊壳斑@些數(shù)據(jù)表明了黃酮類化合物作為天然心血管保護(hù)劑具有很大的潛力，為以黃酮為藥效成分的新藥開發(fā)和臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

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