功能性胃腸病是消化系統(tǒng)的常見疾病, 其發(fā)生與腦-腸軸的異常密切相關(guān). 腦-腸軸神經(jīng)調(diào)節(jié)過程的紊亂產(chǎn)生了以胃腸道動力改變和疼痛、腹脹為主癥的消化系疾病. 本文總結(jié)了腦-腸軸的神經(jīng)調(diào)節(jié)機制和介入治療進展, 探討了神經(jīng)調(diào)節(jié)介入治療功能性胃腸病的臨床研究前景.

關(guān)鍵詞: 神經(jīng)調(diào)節(jié); 腦-腸軸; 功能性胃腸病

引文著錄: 倪敏, 丁義江, 丁曙晴. 神經(jīng)調(diào)節(jié)在功能性胃腸病發(fā)病中的作用及其研究進展. 世界華人消化雜志 2011; 19(25): 2649-2653

Progress in understanding the role of neuromodulation in the pathogenesis of functional gastrointestinal disorders

Min Ni, Yi-Jiang Ding, Shu-Qing Ding

Min Ni, the First Clinical Medical College of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China

Min Ni, Yi-Jiang Ding, Shu-Qing Ding, the Third Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210001, Jiangsu Province, China

Correspondence to: Yi-Jiang Ding, the Third Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210001, Jiangsu Province, China.

njgczx@gmail.com

Received: April 17, 2011
Revised: August 25, 2011
Accepted: September 1, 2011
Published online: September 8, 2011

0 引言

功能性胃腸病(functional gastrointestinal disorders, FGID)是一組以慢性便秘、腹瀉、腹痛和腹脹等腸道癥狀為臨床表現(xiàn), 而缺乏嚴重解剖結(jié)構(gòu)或代謝異常的綜合征的總稱. 胃腸道活動通過各處的傳出和傳入通路與大腦皮質(zhì)活動相關(guān)并受到神經(jīng)調(diào)節(jié), 這種雙向性的腦-腸作用的異常將引起這類疾病的發(fā)生. 近年來隨著神經(jīng)胃腸病學(xué)發(fā)展及腦影像技術(shù)的應(yīng)用, 逐步揭示了腦腸相互作用的機制, 解釋了其對腸道肌電興奮、舒縮功能的影響及對動力障礙、疼痛的調(diào)節(jié)機制. 這類疾病主要包括功能性便秘, 腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS), 胃食管反流疾病(gastroesophageal reflux disease, GERD), 慢性腹痛等.

神經(jīng)系統(tǒng)對胃腸運動的調(diào)控通過3個層次來實現(xiàn): 第1層次是中樞神經(jīng)系統(tǒng), 第2層次是自主神經(jīng)系統(tǒng), 第3層次是腸神經(jīng)系統(tǒng). 這種在不同層次將胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)稱為腦-腸軸[1]. 理解了不同水平腦腸軸神經(jīng)調(diào)控過程, 可以解釋脊髓刺激(spinal cord stimulation, SCS)和骶神經(jīng)刺激(sacral nerve electrostimulation, SNS)等神經(jīng)調(diào)節(jié)治療的作用, 也增加了發(fā)現(xiàn)新的治療方法的機會.

1 神經(jīng)調(diào)節(jié)機制

1.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)

大腦的各級中樞和脊髓接受體內(nèi)、外環(huán)境傳入的信息, 經(jīng)整合后由自主神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)將調(diào)控信息傳遞到胃腸道內(nèi)在的神經(jīng)叢(肌間或黏膜下神經(jīng)叢), 亦或直接作用于胃腸道平滑肌細胞. 大量研究已顯示精神心理因素與腸道動力失調(diào)和內(nèi)臟敏感機制密切聯(lián)系, 行為和認知可以通過間接復(fù)雜的通路影響腸活動: 焦慮和抑郁可以加重IBS、非潰瘍性消化不良或慢性便秘[2], 而生物反饋治療和行為放松療法可以改善這些癥狀[3,4].

近年來, 隨著腦影像技術(shù)的發(fā)展, 人們采用fMRI和PET對腦腸軸進行研究[5-15]. 研究結(jié)果顯示IBS患者與健康者比較, 直腸球囊反復(fù)擴張誘發(fā)疼痛刺激時丘腦、島葉及杏仁核信號更強[5]. Loening-Baucke等研究便秘和肛門失禁兒童的肛門直腸感覺誘發(fā)電位應(yīng)答, 發(fā)現(xiàn)誘發(fā)電位的P1潛伏期延長了[16-18]. 另一研究中反流性食管炎和健康受試者相比, 食管黏膜酸刺激后激活的大腦區(qū)域相同, 但患者組血流波峰提前出現(xiàn), 大腦信號更強[6]. 這可能是黏膜被酸損傷后神經(jīng)剝脫, 更快激活大腦活動, 而更快激活的大腦活動可以理解為GERD特定腦區(qū)域的致敏作用. 眾多研究證實, 酸暴露與直腸擴張誘發(fā)疼痛刺激激活的腦區(qū)域很相似, 這些說明存在一個共同的整合內(nèi)臟痛覺的大腦基質(zhì), 與這類疾病的發(fā)生緊密相關(guān). 最近還有研究[19-21]發(fā)現(xiàn)盆底失弛緩便秘成年患者與正常受試者相比肛門和直腸感覺誘發(fā)電位應(yīng)答的潛伏期延長, 振幅降低. 這表明盆底失弛緩便秘患者的胃腸道和大腦之間的感覺傳入通路可能受損.

1.2 自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)

自主神經(jīng)系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)的橋梁, 主要由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)完成. 副交感神經(jīng)節(jié)前纖維接收食管至近端結(jié)腸的信息, 遠端結(jié)腸和直腸的副交感神經(jīng)是由骶神經(jīng)的S2-S4發(fā)出并終止于背側(cè)角. 他們的初級神經(jīng)元的神經(jīng)末梢終止于腸壁,細胞體位于脊髓后根神經(jīng)節(jié). 這些傳入神經(jīng)元也是傷害性刺激感受器, 參與感受痛覺. 許多神經(jīng)元包含有降鈣素基因相關(guān)肽, 另一些含有P物質(zhì). 這些神經(jīng)遞質(zhì)在內(nèi)臟痛及內(nèi)臟感覺過敏中發(fā)揮重要作用.

迷走神經(jīng)在支配胃腸運動中也發(fā)揮重要作用, 可以增加胃腸的蠕動, 促進腺體的分泌, 同時對腸道黏膜的屏障作用和黏膜病變形成都有影響. 迷走神經(jīng)和骨盆神經(jīng)是非常重要的神經(jīng)調(diào)節(jié)干預(yù)的部位, 如藥物難治性的消化系潰瘍可以手術(shù)切斷遠側(cè)迷走神經(jīng)來治療. 近來許多研究采用電刺激外周神經(jīng)或背側(cè)脊柱來改善大便失禁[22], 嚴重難治性便秘[23], IBS[24]和慢性腹痛[25,26]的癥狀. 由此可知任何水平神經(jīng)通路的調(diào)節(jié)治療都可能影響臨床結(jié)果.

1.3 腸神經(jīng)系統(tǒng)局部調(diào)節(jié)

腸神經(jīng)系統(tǒng)是指胃腸道中存在一個從初級感覺神經(jīng)元、中間神經(jīng)元到支配胃腸效應(yīng)的運動神經(jīng)元組成的神經(jīng)系統(tǒng). 腸神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)在的初級傳入神經(jīng)元(intrinsic primary afferent neurons, IPANs)能感受各種刺激, 直接收集特定信息如化學(xué)的, 機械的, 熱量的和疼痛等刺激并轉(zhuǎn)化為電位. 其中, 而化學(xué)敏感和牽張敏感的機械感受器在具有"儲存庫"作用的胃腸道特別重要, 對黏膜機械敏感的IPANs主要位于黏膜下肌層, 腸壁的壓力和擴張程度激活受體進而改變腸道動力和分泌活性, 再通過整合下丘腦的信息影響了饑餓、脹滿感的感知. 大量研究[27,28]證明對管腔擴張的超敏反應(yīng)很可能是因為機械敏感器在腸自主神經(jīng)水平異常引起的. Gebhart和Coll發(fā)現(xiàn)小鼠內(nèi)臟機械感受器香草素1(TRPV1)和酸離子通道受體3在結(jié)腸擴張誘導(dǎo)超敏反應(yīng)過程中起著重要作用[14]. 激活機械感受器受體的不同亞型可以引出胃腸道特殊的感知覺. 低閾值的機械刺激感受器可能與非疼痛感知覺(如發(fā)脹)的傳導(dǎo)有關(guān), 而高閾值的機械刺激感受器可能與急劇的, 局部的疼痛感知覺的傳導(dǎo)相關(guān)[29].

化學(xué)敏感性在小腸中非常重要, 小腸有特異性的依賴于氫離子濃度而產(chǎn)生應(yīng)答的傳入神經(jīng)末梢, 其IPANs位于肌間神經(jīng)叢. 最近的一項研究揭示化學(xué)感受器神經(jīng)末梢水平的調(diào)節(jié)異?？赡苁钱a(chǎn)生功能性消化不良的關(guān)鍵因素. Schwartz等[30]研究發(fā)現(xiàn)功能性消化不良患者與正常受試者相比酸進入胃竇與腸蠕動慢, 高敏癥狀, 如惡心是密切相關(guān)的. 由以上研究我們似乎可以把質(zhì)子泵一抑制劑抑制胃酸分泌的藥理作用理解為神經(jīng)調(diào)節(jié)的結(jié)果, 因為這些藥物可以影響神經(jīng)末梢水平感覺信息傳入中樞從而影響腸道動力.

2 治療進展

神經(jīng)調(diào)節(jié)作用主要通過外周藥理學(xué)靶向性作用或者電刺激神經(jīng)系統(tǒng)不同水平或者直接刺激腸道肌層從而改變胃腸道狀態(tài). 采用電刺激方法, 其效率與所采用的物理參數(shù): 振幅, 頻率及電極的位置有關(guān). 各種類型的神經(jīng)調(diào)節(jié)介入治療臨床上已逐漸應(yīng)用.

GERD是臨床上一種非常常見的疾病, 其發(fā)生與食管下端括約肌(lower esophageal sphincter, LES)收縮功能下降有密切關(guān)系. 目前有學(xué)者[31-34]開始研究電刺激LES的作用, 探討植入電刺激器治療GERD的可能. Xing等[31]和同事把電極直接植入8位健康的狗的胃肌層壁中, 在幽門口上14 cm處, 采用低頻率/寬脈沖(0.1 Hz/375 ms)和高頻率/窄脈沖(14 Hz/330 us)兩種類型電流. 兩種類型的刺激都顯著增加了LES的壓力. 低頻率/寬脈沖電流平均從21.5 mmHg增加到30.9 mmHg, 而高頻率/窄脈沖電流平均從19.6 mmHg增加到33.4 mmHg. 最近研究中[32], 采用相同的理念, 一個3.3 mm×28.0 mm微型刺激器(Bion?)內(nèi)向性直接植入3只狗的低位食管肌層中并采用遙控引導(dǎo)裝置, 結(jié)果在3只狗中都顯著增加了LES的壓力, 所采用的電流是10 mA, 20 Hz和200 us. LES電刺激術(shù)目前雖只是用于動物模型, 但這些研究證明將來可能用于治療人類GERD.

許多研究把電極植入體內(nèi)從而進行SNS, 用于慢性便秘和肛門失禁, 尿失禁, 脊髓損傷, 功能性肛門直腸痛的治療[23,35-39]. 在一個研究中[38]電刺激S2引起了所有結(jié)腸推進式蠕動的顯著增加, 而電刺激S3逆向的蠕動顯著增加. 患者的排便頻率和輕瀉藥使用的統(tǒng)計結(jié)果表明使用SNS能夠改善難治性便秘的癥狀. 即使刺激S2和S3根部, 在近端結(jié)腸也能發(fā)現(xiàn)到結(jié)腸蠕動的改善, 而不僅僅在遠端(該區(qū)域是骶副交感神經(jīng)分布區(qū)域). 該研究也解釋了由于直腸-結(jié)腸反射的存在, 可以在刺激直腸的同時誘導(dǎo)臨近結(jié)腸的活動. 另一研究[35]雖然有價值的結(jié)果很少, 顯示刺激8位患者中只有2位在臨床上有所改善, 但參與這些研究的大多數(shù)患者患有慢傳輸性便秘, 但是另一研究[6]在盆底失弛緩便秘患者中發(fā)現(xiàn)癥狀有改善. SNS對脊髓損傷后排便障礙患者的乙狀結(jié)腸, 直腸, 肛周括約肌活動也有所增加[39]. 但是以上研究中安慰作用并沒有被完全排除, 他們不是盲法, 隨機的實驗. 上面所提到的通過SNS神經(jīng)調(diào)節(jié)產(chǎn)生的作用還不盡如人意, 還需要進一步的研究. 總之, SNS對頑固性便秘患者的治療是有效的, 可以延遲結(jié)腸造口術(shù), 降低了激進的外科手術(shù)伴隨癥狀的發(fā)病率.

SNS也是治療由脊髓外傷或其他情況如多發(fā)性硬化癥, 硬皮病所導(dǎo)致的肛門失禁的有效方法. 在一項研究中[40], 短暫刺激的應(yīng)答篩選后, 對一組患者進行永久性的SNS. 5位患者中的4位反應(yīng)良好并且SNS被使用了. 在這組選擇的患者中, 失禁的發(fā)生被減少到0. 另外一組各種原因?qū)е碌呐源蟊闶Ы颊咴谥踩氤志眯噪姌O以后, 隨訪16 mo癥狀均顯著改善[36]. 當(dāng)然這些都是小樣本報告, 還需要大樣本的研究進一步證實.

對IBS, 內(nèi)臟痛綜合征, 慢性腹痛等疼痛相關(guān)的綜合征, 各種神經(jīng)調(diào)節(jié)介入治療的效率都已有報道[41-45]. Govaert等[41]研究發(fā)現(xiàn)9個難治性功能性肛門直腸痛患者中, 4個永久植入刺激器的患者, 癥狀改善明顯, 半年后疼痛評分從9下降到1. Greenwood-Van Meerveld等[43]發(fā)現(xiàn)采用50 Hz和0.2 mS脈沖寬單相直流電在T12/L1水平對正常大鼠進行SCS可以降低對結(jié)腸60 mmHg壓力擴張的痛覺閾值, 即使植入的SCS系統(tǒng)被關(guān)閉以后, 延遲作用仍然能持續(xù)70-90 min. 類似的研究, 研究者用三硝基苯磺酸[44]致敏了大鼠的結(jié)腸黏膜, 然后在脊柱水平進行電刺激也觀察到腹部收縮次數(shù)降低, 疼痛癥狀減輕. SCS可能在中樞水平抑制了由于實驗性酸刺激或擴張性疼痛所誘導(dǎo)的神經(jīng)過度興奮, 也可能是抑制了交感神經(jīng)的活性, 進而降低皮質(zhì)層疼痛覺的感知. SCS還被成功地用于家族性地中海熱相關(guān)的腹痛[45]. 兩個家族性地中海熱患者, 在T8-T9水平植入一個單極刺激器能夠在3和6 mo后顯著改善疼痛癥狀, 但是在第一個患者隨訪12 mo后發(fā)現(xiàn)SCS的這種作用降低了. 回顧以上這些結(jié)果, 直接脊髓刺激的臨床應(yīng)用前景是廣闊的, 但還需要更多的臨床研究評估.

FGID的腦-腸軸發(fā)病機制的研究, 有利于開拓靶向性的治療, 開發(fā)其他神經(jīng)調(diào)節(jié)介入治療. 例如經(jīng)顱磁刺激治療(transcranial magnetic stimulation, TMS), 采用外部磁場進行外部調(diào)節(jié)從而在皮質(zhì)水平上發(fā)生作用. Gow等[46]證明采用TMS刺激舌咽運動神經(jīng)皮質(zhì)可以增加皮質(zhì)興奮性從而影響下游的咽的運動. TMS改善了不同狀態(tài)(中風(fēng), 神經(jīng)痛)的疼痛癥狀, 當(dāng)TMS刺激第二體覺區(qū)時改善了慢性胰腺炎導(dǎo)致的慢性內(nèi)臟痛[47]. 這種方法應(yīng)用于功能性胃腸病還需要更多的實驗和臨床研究.

3 結(jié)論

神經(jīng)調(diào)節(jié)治療可以在腦腸軸的任何水平發(fā)生作用, 影響神經(jīng)活動, 從而爭取恢復(fù)腦腸神經(jīng)系統(tǒng)的平衡. 其通過藥物影響受體活性或者電刺激神經(jīng)從而改變黏膜興奮性等方法發(fā)生作用. 采用植入性的電刺激裝置雖然還沒得到廣泛應(yīng)用但是臨床研究顯示這些方法有很大的應(yīng)用前景.

評論

背景資料

功能性胃腸病(FGID)是一組以慢性便秘、腹瀉、腹痛和腹脹等腸道癥狀為臨床表現(xiàn), 而缺乏嚴重解剖結(jié)構(gòu)或代謝異常的綜合征的總稱. 胃腸道活動通過各處的傳出和傳入通路與大腦皮質(zhì)活動相關(guān)并受到神經(jīng)調(diào)節(jié), 這種雙向性的腦-腸作用的異常將引起這類疾病的發(fā)生. 近年來隨著神經(jīng)胃腸病學(xué)發(fā)展及腦影像技術(shù)的應(yīng)用, 逐步揭示了腦腸相互作用的機制, 解釋了其對腸道肌電興奮、舒縮功能的影響及對動力障礙、疼痛的調(diào)節(jié)機制.

同行評議者

許文燮, 教授, 上海交通大學(xué)生命科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系

研發(fā)前沿

Schwartz等研究發(fā)現(xiàn)功能性消化不良患者與正常受試者相比酸進入胃竇與腸蠕動慢, 高敏癥狀, 如惡心是密切相關(guān)的.

應(yīng)用要點

FGID的腦-腸軸發(fā)病機制的研究, 有利于開拓靶向性的治療, 開發(fā)其他神經(jīng)調(diào)節(jié)介入治療.

同行評價

了解功能能性胃腸病的發(fā)病機制以及治療方面的進展對臨床工作者具有一定的指導(dǎo)性作用.

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