著名期刊《Cell Metabolism》最新發(fā)表了河南省人民醫(yī)院袁慧娟、上海交通大學張晨虹與趙立平、南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院張發(fā)明作為共同通訊作者的研究論文，該研究通過“臨床現象-機制研究-臨床治療”，揭示了腸道菌群對遠端對稱性多發(fā)性神經病變發(fā)病的因果貢獻，為以腸道菌群為靶點治療遠端對稱性多發(fā)性神經病變提供了臨床證據。

一、什么是糖尿病神經病變？        

糖尿病神經病變是因不同病理生理機制所致、具有多樣化表現的一組臨床綜合征，是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥。常見的糖尿病神經病變的類型為遠端對稱性多發(fā)性神經病變（distal symmetric polyneuropathy，DSPN）和自主神經病變，其中DSPN是最常見的類型，約占糖尿病神經病變的75%，通常也被一些學者稱為糖尿病周圍神經病變[1]。 

DSPN與死亡率增加、下肢截肢和痛苦的疼痛神經病理性癥狀相關，這些都對患者的功能、情緒和健康相關的生活質量產生負面影響。雖然改變生活方式、控制血糖和少數藥物可改善部分DSPN患者的癥狀，但由于對其潛在的發(fā)病機制認識不足和缺乏有效的靶點，目前尚無針對DSPN的疾病緩解治療方法。

越來越多的研究表明，腸道微生物群和大腦之間的聯系可能對中樞神經系統的神經退行性疾病產生至關重要的影響，例如帕金森癥和阿爾茨海默癥。腸道菌群移植（FMT）已成為研究腸道微生物群是否在特定神經系統疾病中起致病作用的有力策略[2]。

二、腸道菌群與糖尿病周圍神經病變存在因果關系

2.1 DSPN患者的腸道菌群發(fā)生了變化

DM患者腸道中普雷沃氏菌屬和糞桿菌屬等有益細菌減少，這些菌群可以產生短鏈脂肪酸（SCFA）等，參與人體的重要代謝。

產生有害物質的菌屬增多。其中一些屬，如Escherichia（埃希氏菌屬）和Desulfovibrio（脫硫弧菌屬），是眾所周知的致病菌，能夠產生內毒素，誘導炎癥。這兩種產生內毒素的菌群豐度也顯示NG（0.28%）和DM（0.69%）之間沒有顯著差異，但在DSPN中顯著更高（3.34%）。

2.2 DSPN的菌群誘導遺傳性糖尿病小鼠更嚴重的周圍神經病變

為了研究腸道菌群與DSPN的關系，研究人員將健康人體（NG），DM和DSPN組的糞便微生物群移植到遺傳糖尿?。╠b/db）小鼠身上。用抗生素混合物治療小鼠2周后，然后用糞便微生物群進行管飼法。

圖1 DSPN患者的腸道微生物群誘導的周圍神經病變比

研究結果表明，在管飼3周后，移植DSPN患者菌群的小鼠腸道微生物群結構與另外兩組小鼠的腸道微生物群結構顯著不同，并且更接近其人類供體。

與移植NG和DM患者的腸菌相比，DSPN患者的腸道菌群可能導致小鼠更嚴重的腸道屏障功能障礙、更高的抗原負荷（LPS結合蛋白，LBP），TNF-α和IL-6等炎癥標志物也升高，所有這些都可能加劇糖尿病周圍神經病變。

三、腸道菌群移植是治療DSPN的新靶點

3.1 FMT減輕了DSPN患者周圍神經病變的嚴重程度

圖2 FMT減輕了周圍神經病變、焦慮和抑郁的嚴重程度，改善了患者的睡眠和生活質量

由于神經性癥狀嚴重誘發(fā)焦慮、抑郁和睡眠障礙，并降低 DSPN 患者的生活質量。研究團隊選取了多個睡眠、焦慮相關評分，其中TCSS評分用于評估患者的神經病理性癥狀和體征，作為評估DSPN嚴重程度的標準。

該研究團隊使用84天時TCSS評分與基線相比的變化作為主要結果，檢測結果顯示FMT組TCSS評分的降低明顯大于安慰劑組。說明FMT顯著改善了DSPN的睡眠和生活質量。

3.2 FMT改善DSPN患者的腸道屏障完整性和全身炎癥水平

 圖3 FMT 改善 DSPN 患者的腸道屏障完整性和全身炎癥狀態(tài)

研究人員測量了患者移植前后的結腸粘膜活檢樣本，FMT組活檢標本結腸粘膜中ZO-1的表達往往高于安慰劑組，FMT組Claudin-1水平在84 d時顯著高于安慰劑組。

由于腸道屏障的完整性影響脂多糖等內毒素的遷移，又檢測了血清LBP的水平，FMT治療后的患者體內LBP顯著降低，血清中的腫瘤壞死因子和白細胞介素等炎癥性標志物下降。

3.3 FMT改善了DSPN患者腸道菌群的整體結構變化

 圖4 FMT誘導DSPN患者腸道微生物群的整體結構變化

研究人員對移植前（0天）和移植后3、28、56和84天對供體腸道微生物群進行的所有移植物以及RCT和RCT后研究中所有患者的糞便樣本進行了宏基因組測序。

患者的腸道微生物組在FMT后3天顯著移動，28天后進一步顯著變化，之后（56-84天）保持相對穩(wěn)定。這些結果表明，FMT誘導DSPN患者腸道微生物群的早期和顯著改變，伴隨著神經病理癥狀和體征的顯著和穩(wěn)定改善。

3.4 FMT后與DSPN正相關的生態(tài)功能群↓，負相關的↑

圖5 與TCSS評分相關的兩個競爭性生態(tài)功能群發(fā)生變化

宏基因組測序技術檢測發(fā)現了兩個關鍵的生態(tài)功能群（Guild）在FMT后發(fā)生了改變。即攜帶更多有益功能基因（如產丁酸的關鍵基因）Guild 1增加和攜帶更多有害功能基因（如內毒素合成通路的關鍵基因）Guild 2減少，FMT可能通過生態(tài)功能群修復腸道屏障和減輕全身炎癥，改善SPN。

3.5 FMT供體受體精準配型能更好地改善DSPN

圖6 FMT移植和受者之間的腸型匹配與更好地改善DSPN

與不配型組相比，精準配型組在84天時的TCSS評分顯著降低，并且從0天到84天顯示出更大的減少趨勢（圖6E）。這些結果表明，FMT中供體和受體之間的腸型匹配可能會在患者的腸道微生物群中引入更好的改變，并誘導DSPN的更好改善。

參考文獻

[1]中華醫(yī)學會糖尿病學分會神經并發(fā)癥學組.糖尿病神經病變診治專家共識(2021年版)[J].中華糖尿病雜志,2021,13(06):540-557

[2]Yang J, Yang X, Wu G, et al. Gut microbiota modulate distal symmetric polyneuropathy in patients with diabetes[J]. Cell Metabolism, 2023.

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