著名期刊《Cell Metabolism》最新發(fā)表了河南省人民醫(yī)院袁慧娟、上海交通大學(xué)張晨虹與趙立平、南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院張發(fā)明作為共同通訊作者的研究論文，該研究通過“臨床現(xiàn)象-機制研究-臨床治療”，揭示了腸道菌群對遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變發(fā)病的因果貢獻，為以腸道菌群為靶點治療遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變提供了臨床證據(jù)。

一、什么是糖尿病神經(jīng)病變？        

糖尿病神經(jīng)病變是因不同病理生理機制所致、具有多樣化表現(xiàn)的一組臨床綜合征，是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥。常見的糖尿病神經(jīng)病變的類型為遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變（distal symmetric polyneuropathy，DSPN）和自主神經(jīng)病變，其中DSPN是最常見的類型，約占糖尿病神經(jīng)病變的75%，通常也被一些學(xué)者稱為糖尿病周圍神經(jīng)病變[1]。 

DSPN與死亡率增加、下肢截肢和痛苦的疼痛神經(jīng)病理性癥狀相關(guān)，這些都對患者的功能、情緒和健康相關(guān)的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。雖然改變生活方式、控制血糖和少數(shù)藥物可改善部分DSPN患者的癥狀，但由于對其潛在的發(fā)病機制認(rèn)識不足和缺乏有效的靶點，目前尚無針對DSPN的疾病緩解治療方法。

越來越多的研究表明，腸道微生物群和大腦之間的聯(lián)系可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退行性疾病產(chǎn)生至關(guān)重要的影響，例如帕金森癥和阿爾茨海默癥。腸道菌群移植（FMT）已成為研究腸道微生物群是否在特定神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起致病作用的有力策略[2]。

二、腸道菌群與糖尿病周圍神經(jīng)病變存在因果關(guān)系

2.1 DSPN患者的腸道菌群發(fā)生了變化

DM患者腸道中普雷沃氏菌屬和糞桿菌屬等有益細(xì)菌減少，這些菌群可以產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFA）等，參與人體的重要代謝。

產(chǎn)生有害物質(zhì)的菌屬增多。其中一些屬，如Escherichia（埃希氏菌屬）和Desulfovibrio（脫硫弧菌屬），是眾所周知的致病菌，能夠產(chǎn)生內(nèi)毒素，誘導(dǎo)炎癥。這兩種產(chǎn)生內(nèi)毒素的菌群豐度也顯示NG（0.28%）和DM（0.69%）之間沒有顯著差異，但在DSPN中顯著更高（3.34%）。

2.2 DSPN的菌群誘導(dǎo)遺傳性糖尿病小鼠更嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病變

為了研究腸道菌群與DSPN的關(guān)系，研究人員將健康人體（NG），DM和DSPN組的糞便微生物群移植到遺傳糖尿?。╠b/db）小鼠身上。用抗生素混合物治療小鼠2周后，然后用糞便微生物群進行管飼法。

圖1 DSPN患者的腸道微生物群誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變比

研究結(jié)果表明，在管飼3周后，移植DSPN患者菌群的小鼠腸道微生物群結(jié)構(gòu)與另外兩組小鼠的腸道微生物群結(jié)構(gòu)顯著不同，并且更接近其人類供體。

與移植NG和DM患者的腸菌相比，DSPN患者的腸道菌群可能導(dǎo)致小鼠更嚴(yán)重的腸道屏障功能障礙、更高的抗原負(fù)荷（LPS結(jié)合蛋白，LBP），TNF-α和IL-6等炎癥標(biāo)志物也升高，所有這些都可能加劇糖尿病周圍神經(jīng)病變。

三、腸道菌群移植是治療DSPN的新靶點

3.1 FMT減輕了DSPN患者周圍神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度

圖2 FMT減輕了周圍神經(jīng)病變、焦慮和抑郁的嚴(yán)重程度，改善了患者的睡眠和生活質(zhì)量

由于神經(jīng)性癥狀嚴(yán)重誘發(fā)焦慮、抑郁和睡眠障礙，并降低 DSPN 患者的生活質(zhì)量。研究團隊選取了多個睡眠、焦慮相關(guān)評分，其中TCSS評分用于評估患者的神經(jīng)病理性癥狀和體征，作為評估DSPN嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)。

該研究團隊使用84天時TCSS評分與基線相比的變化作為主要結(jié)果，檢測結(jié)果顯示FMT組TCSS評分的降低明顯大于安慰劑組。說明FMT顯著改善了DSPN的睡眠和生活質(zhì)量。

3.2 FMT改善DSPN患者的腸道屏障完整性和全身炎癥水平

 圖3 FMT 改善 DSPN 患者的腸道屏障完整性和全身炎癥狀態(tài)

研究人員測量了患者移植前后的結(jié)腸粘膜活檢樣本，F(xiàn)MT組活檢標(biāo)本結(jié)腸粘膜中ZO-1的表達(dá)往往高于安慰劑組，F(xiàn)MT組Claudin-1水平在84 d時顯著高于安慰劑組。

由于腸道屏障的完整性影響脂多糖等內(nèi)毒素的遷移，又檢測了血清LBP的水平，F(xiàn)MT治療后的患者體內(nèi)LBP顯著降低，血清中的腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素等炎癥性標(biāo)志物下降。

3.3 FMT改善了DSPN患者腸道菌群的整體結(jié)構(gòu)變化

 圖4 FMT誘導(dǎo)DSPN患者腸道微生物群的整體結(jié)構(gòu)變化

研究人員對移植前（0天）和移植后3、28、56和84天對供體腸道微生物群進行的所有移植物以及RCT和RCT后研究中所有患者的糞便樣本進行了宏基因組測序。

患者的腸道微生物組在FMT后3天顯著移動，28天后進一步顯著變化，之后（56-84天）保持相對穩(wěn)定。這些結(jié)果表明，F(xiàn)MT誘導(dǎo)DSPN患者腸道微生物群的早期和顯著改變，伴隨著神經(jīng)病理癥狀和體征的顯著和穩(wěn)定改善。

3.4 FMT后與DSPN正相關(guān)的生態(tài)功能群↓，負(fù)相關(guān)的↑

圖5 與TCSS評分相關(guān)的兩個競爭性生態(tài)功能群發(fā)生變化

宏基因組測序技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)了兩個關(guān)鍵的生態(tài)功能群（Guild）在FMT后發(fā)生了改變。即攜帶更多有益功能基因（如產(chǎn)丁酸的關(guān)鍵基因）Guild 1增加和攜帶更多有害功能基因（如內(nèi)毒素合成通路的關(guān)鍵基因）Guild 2減少，F(xiàn)MT可能通過生態(tài)功能群修復(fù)腸道屏障和減輕全身炎癥，改善SPN。

3.5 FMT供體受體精準(zhǔn)配型能更好地改善DSPN

圖6 FMT移植和受者之間的腸型匹配與更好地改善DSPN

與不配型組相比，精準(zhǔn)配型組在84天時的TCSS評分顯著降低，并且從0天到84天顯示出更大的減少趨勢（圖6E）。這些結(jié)果表明，F(xiàn)MT中供體和受體之間的腸型匹配可能會在患者的腸道微生物群中引入更好的改變，并誘導(dǎo)DSPN的更好改善。

參考文獻

[1]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會神經(jīng)并發(fā)癥學(xué)組.糖尿病神經(jīng)病變診治專家共識(2021年版)[J].中華糖尿病雜志,2021,13(06):540-557

[2]Yang J, Yang X, Wu G, et al. Gut microbiota modulate distal symmetric polyneuropathy in patients with diabetes[J]. Cell Metabolism, 2023.

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