本發(fā)明涉及精細(xì)化工領(lǐng)域，特別涉及一種全天然碳源覆盆子酮的制備方法。

背景技術(shù)：

覆盆子酮(式1)，又名懸鉤子酮、樹(shù)莓酮(raspberryketone)，化學(xué)名為4-對(duì)羥基苯基-2-丁酮，由日本nomura等人于1918年發(fā)現(xiàn)，1957年被確認(rèn)為覆盆子中的主要香味物質(zhì)，其在覆盆子汁中含量極低，僅約0.1×10-6～0.2×10-6(化工技術(shù)與開(kāi)發(fā),2006,35(9):21-23；biotechnol.j.2007,2,1270–1279)。

覆盆子酮是一種經(jīng)過(guò)美國(guó)食用香料制造者協(xié)會(huì)(fema)和歐洲理事會(huì)(coe)共同認(rèn)可使用的安全食用香料，其fema編號(hào)為2588(香料香精化妝品,2015,(1):63-65)。gb2760-1996中規(guī)定覆盆子酮作為食用香料用量為40～320mg/kg，可用于覆盆子、葡萄、菠蘿、桃子、李子、草莓、紅莓子、茉莉、梔子、晚香玉等香型香精的配制，亦可作為修飾劑或定香劑，大量用于日用香料、食品香料、日化香精和煙用香精中，已成為僅次于香蘭素的一種具有極高經(jīng)濟(jì)價(jià)值的香料。同時(shí)，覆盆子酮也是重要的精細(xì)化學(xué)品中間體。在化妝品行業(yè)中，覆盆子酮具有美白作用，可添加到美白化妝品中。在農(nóng)業(yè)中，覆盆子酮及其乙?；衔锸枪壍男砸T劑，亦稱性信息素，作為農(nóng)藥的需求量越來(lái)越大，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)食品和化妝品中用量(化工技術(shù)與開(kāi)發(fā),2006,35(9):21-23)。在醫(yī)藥行業(yè)中，因覆盆子酮具有消炎的功效，可將其添加到藥物中。覆盆子酮與沒(méi)食子酸表兒茶素的組合物可用于預(yù)防、治療肥胖或如非胰島素依賴型糖尿病型和綜合癥等與肥胖相關(guān)的癥狀。覆盆子酮和伯胺生成的希夫堿是用于治療心肌收縮力衰弱的β-腎上腺素受體激動(dòng)藥多巴酚丁胺的中間體(乙醛醋酸化工,2014,(9):12-19)。

覆盆子酮的化學(xué)合成方法主要有以下四種：1)苯酚-丁醇酮法；2)苯酚-甲基乙烯酮法；3)對(duì)羥基苯甲醛-丙酮縮合-加氫還原法；4)對(duì)甲氧基芐氯-乙酰乙酸乙酯法。但這些合成方法需要使用大量酸堿和強(qiáng)毒性物質(zhì)，存在腐蝕設(shè)備、污染環(huán)境、后處理困難、收率低等問(wèn)題(乙醛醋酸化工,2014,(9):12-19)。

由于覆盆子植物資源有限且其天然含量極低，依靠天然提取無(wú)法實(shí)現(xiàn)覆盆子酮的規(guī)?；?yīng)。而目前化學(xué)合成方法大都是基于石油化工原料。鑒于國(guó)際市場(chǎng)日益青睞天然香料產(chǎn)品，天然覆盆子酮(或覆盆子酮天然等同物)價(jià)格比以石化原料合成的產(chǎn)品高出10倍以上(香料香精化妝品,2013,(s1):39-41)。因此，基于天然可再生資源制備全天然碳源覆盆子酮(即覆盆子酮天然等同物)并實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化具有重要意義，一方面有望實(shí)現(xiàn)良好的經(jīng)濟(jì)效益，同時(shí)有望減少對(duì)化石資源的依賴和消耗，降低碳排放，取得積極的社會(huì)和環(huán)境效益。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)，提供一種環(huán)境友好、收率高、工藝簡(jiǎn)單的全天然碳源覆盆子酮的制備方法。

本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種全天然碳源覆盆子酮的制備方法，是采用天然來(lái)源的對(duì)甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)脫甲基反應(yīng)制備得到對(duì)羥基苯甲醛(式2)；然后與生物質(zhì)來(lái)源的乙酰乙酸乙酯經(jīng)knoevenagel縮合反應(yīng)得(e/z)-2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙烯酸乙酯(式3)；再經(jīng)氫化得2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(式4)；最后經(jīng)水解反應(yīng)、脫羧反應(yīng)，制備得到覆盆子酮(式1)。具體包括下述步驟：

(1)對(duì)羥基苯甲醛的制備：對(duì)甲氧基苯甲醛(式5)、溶劑a和脫甲基試劑，在惰性氣體氛圍下進(jìn)行攪拌反應(yīng)，然后加入水，析出固體，過(guò)濾，干燥，得到對(duì)羥基苯甲醛(式2)；

(2)(e/z)-2-乙酰基-3-(4-羥基苯基)丙烯酸乙酯的制備：將乙酰乙酸乙酯、對(duì)羥基苯甲醛、酸b、堿b及溶劑b依次加入到反應(yīng)瓶中，裝上分水裝置，攪拌反應(yīng)，然后冷卻，加入溶劑c稀釋反應(yīng)液，用堿c的水溶液提取反應(yīng)液，取水相，所得水相用酸c酸化至ph≤4，有固體析出，過(guò)濾，干燥，得到(e/z)-2-乙酰基-3-(4-羥基苯基)丙烯酸乙酯(式3)；

(3)2-乙酰基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備：將(e/z)-2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙烯酸乙酯溶于溶劑d中，加入催化劑，在氫氣氛圍下進(jìn)行反應(yīng)，然后過(guò)濾回收催化劑，濾液濃縮，得到2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(式4)。

(4)覆盆子酮的制備：將2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯溶于溶劑e中，加入堿d的水溶液，加熱攪拌進(jìn)行水解反應(yīng)；然后加入酸d，攪拌進(jìn)行脫羧反應(yīng)，再用溶劑f萃取，干燥，濃縮，得到覆盆子酮粗品，經(jīng)重結(jié)晶得到覆盆子酮(式1)精品。

步驟(1)中，所述溶劑a是二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈、1,2-二氯乙烷、冰乙酸或無(wú)溶劑；所述脫甲基試劑是氫碘酸、氫溴酸、鹽酸、三溴化硼、三氯化鋁、三溴化鋁、三碘化鋁、乙硫醇鈉、氨基鈉、吡啶鹽酸鹽或三甲基碘硅烷；反應(yīng)溫度為0～160℃；反應(yīng)時(shí)間為1～16h；所述對(duì)甲氧基苯甲醛和脫甲基試劑的摩爾比為1∶(1.1～8)。所述惰性氣體為氮?dú)狻?/p>

更加優(yōu)選地，步驟(1)所述溶劑a是二氯甲烷或無(wú)溶劑；所述脫甲基試劑是吡啶鹽酸鹽；所述反應(yīng)溫度為140℃，反應(yīng)時(shí)間是12h，所述對(duì)甲氧基苯甲醛和脫甲基試劑的摩爾比為1∶4。

步驟(2)中，所述酸b是冰乙酸、甲酸、苯甲酸、苯乙酸、丙酸、丁酸或不加酸；所述堿b是哌啶、四氫吡咯、吡啶、1,6-二甲基吡啶或吡咯；所述溶劑b是環(huán)己烷、甲苯、苯、乙醇或甲醇；所述溶劑c是乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或乙醚；所述堿c是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉；所述酸c是鹽酸或硫酸；反應(yīng)溫度為70～120℃，反應(yīng)時(shí)間為4～24h；乙酰乙酸乙酯、對(duì)羥基苯甲醛、酸b和堿b的摩爾比為1∶(0.8～1.2)∶(0.5～1.5)∶1。

更加優(yōu)選地，步驟(2)所述酸b是冰乙酸；所述堿b是哌啶；所述溶劑b是甲苯；所述溶劑c是乙酸乙酯；所述堿c是氫氧化鈉；所述酸c是鹽酸；所述的反應(yīng)溫度為110℃；反應(yīng)時(shí)間為12h；所述乙酰乙酸乙酯和對(duì)羥基苯甲醛的摩爾比為1∶1。

步驟(3)中，所述溶劑d是甲醇或乙醇；所述催化劑是鈀碳、雷氏鎳、甲酸鎳或鉑；反應(yīng)溫度為0～60℃，反應(yīng)時(shí)間為2～24h；所述(e/z)-2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙烯酸乙酯和催化劑的重量比為1∶(0.02～0.4)。

更加優(yōu)選地，步驟(3)所述溶劑d是甲醇；所述催化劑是鈀碳。所述的反應(yīng)溫度為25℃，反應(yīng)時(shí)間為12h；所述(e/z)-2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙烯酸乙酯和催化劑的重量比為1∶0.1。

步驟(4)中，所述溶劑e是甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或其中一種與水的混合溶液；所述堿d是氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰溶液，質(zhì)量濃度為5％～20％；所述酸d是鹽酸、硫酸或磷酸；所述溶劑f是乙酸乙酯或二氯甲烷；水解反應(yīng)的時(shí)間是1～12h，反應(yīng)溫度為0～100℃；脫羧反應(yīng)的時(shí)間是1～12h，反應(yīng)溫度為0～100℃；所述2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯、堿d和酸d的摩爾比為1∶(1.1～6)∶(1.1～10)。

更加優(yōu)選地，步驟(4)所述溶劑e是乙醇、甲醇、40％-98％的乙醇水溶液或40％-98％的甲醇水溶液；所述堿d是氫氧化鉀；所述酸d是鹽酸；所述溶劑f是乙酸乙酯；水解反應(yīng)的時(shí)間是3h，反應(yīng)溫度為80℃；脫羧反應(yīng)的時(shí)間是2h，反應(yīng)溫度為80℃；所述2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯、堿d和酸d的摩爾比為1∶(1.1～6)∶(1.1～7)。

本發(fā)明涉及的化學(xué)反應(yīng)式如下：

本發(fā)明采用的對(duì)甲氧基苯甲醛是天然來(lái)源，是以八角脂溶性組份茴香腦為原料，經(jīng)氧化反應(yīng)得到的對(duì)甲氧基苯甲醛，具體反應(yīng)過(guò)程參見(jiàn)：中國(guó)發(fā)明專利zl200810028683.6；zl200810198265.1。

本發(fā)明采用的乙酰乙酸乙酯是生物質(zhì)來(lái)源，即指以生物質(zhì)來(lái)源的乙酸乙酯經(jīng)縮合反應(yīng)得到的乙酰乙酸乙酯，具體反應(yīng)過(guò)程參見(jiàn)：有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)第2版高等教育出版社。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

(1)本發(fā)明步驟簡(jiǎn)捷，操作簡(jiǎn)便，收率較高，易于規(guī)模化實(shí)施。

(2)本發(fā)明所有原料均來(lái)自于天然資源，環(huán)境友好，可得到具有高天然度的覆盆子酮。

附圖說(shuō)明

圖1為覆盆子酮的核磁共振氫譜(400mhz,dmso-d6)；

圖2為覆盆子酮的核磁共振碳譜(400mhz,dmso-d6)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。

實(shí)施例1：對(duì)羥基苯甲醛(式2)的制備

往50ml燒瓶中，分別加入對(duì)甲氧基苯甲醛(1g，7.35mmol)，二氯甲烷(10ml)，新制吡啶鹽酸鹽(3.38g，29.4mmol)，于氮?dú)夥諊?40℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)畢冷卻，加入水(30ml)，冷卻，析出固體，過(guò)濾，干燥得對(duì)羥基苯甲醛(式2，0.73g，收率：82％)。

結(jié)構(gòu)表征：1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ＝6.93(d,j＝8.8hz,2h),7.76(d,j＝8.8hz,2h),9.79(s,cho,1h),10.59(s,oh,1h)。13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ＝191.4,163.8,132.6,128.9,116.3。

實(shí)施例2：對(duì)羥基苯甲醛(式2)的制備

往50ml燒瓶中，分別加入對(duì)甲氧基苯甲醛(1g，7.35mmol)，1,2-二氯乙烷(15ml)，三氯化鋁(3.91g，29.4mmol)，于60℃下攪拌反應(yīng)4h，冷卻，加入水(30ml)，攪拌，冷卻，析出固體，過(guò)濾，干燥得對(duì)羥基苯甲醛(式2，0.7g，收率：78％)。

實(shí)施例3：對(duì)羥基苯甲醛(式2)的制備

往50ml燒瓶中，分別加入對(duì)甲氧基苯甲醛(2.29g，16.85mmol)，冰乙酸(2.7g)，48％氫溴酸(9g，53.39mmol)，于130℃下攪拌反應(yīng)4h，濃縮反應(yīng)液，加入水(30ml)，攪拌，冷卻，析出固體，過(guò)濾，干燥得對(duì)羥基苯甲醛(式2，1.5g，收率：73％)。

實(shí)施例4：對(duì)羥基苯甲醛(式2)的制備

往50ml燒瓶中，分別加入對(duì)甲氧基苯甲醛(1g，7.35mmol)，新制吡啶鹽酸鹽(4.0g，34.6mmol)，于氮?dú)夥諊?40℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)畢冷卻，加入水(30ml)，冷卻，析出固體，過(guò)濾，干燥得對(duì)羥基苯甲醛(式2，0.76g，收率：85％)。

實(shí)施例5：(e/z)-2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙烯酸乙酯(式3)的制備

將乙酰乙酸乙酯(2.86g，22mmol)、對(duì)羥基苯甲醛(2.68g，22mmol)、冰乙酸(0.132g，2.2mmol)、哌啶(0.187g，2.2mmol)分別加入到裝有甲苯(50ml)的反應(yīng)瓶中，裝上分水裝置，于110℃下反應(yīng)12h，冷卻，加入乙酸乙酯(100ml)稀釋反應(yīng)液，加入20％的氫氧化鈉水溶液至ph＝11，分出水相，繼續(xù)用水萃洗有機(jī)相2次(2×20ml)，所得水相合并，用鹽酸酸化至ph＝3，析出固體，抽濾，干燥得(e/z)-2-乙酰基-3-(4-羥基苯基)丙烯酸乙酯(式3，4.37g，收率：85％)。

結(jié)構(gòu)表征：1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ＝10.3(s,oh,1h),7.6(s,1h),7.3-7.5(m,2h),6.8-6.9(m,2h),4.2-4.3(q,j＝7.1hz,2h),2.3-2.4(d,j＝10.1hz,3h),1.2-1.3(dd,j＝8.1,6.2hz,3h)。(z/e＝1:4)

實(shí)施例6：(e/z)-2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙烯酸乙酯(式3)的制備

將乙酰乙酸乙酯(2.86g，22mmol)、對(duì)羥基苯甲醛(2.68g，22mmol)、冰乙酸(0.132g，2.2mmol)、哌啶(0.187g，2.2mmol)分別加入到裝有苯(50ml)的反應(yīng)瓶中，裝上分水裝置，于80℃下反應(yīng)10h，冷卻，加入乙酸乙酯(100ml)稀釋反應(yīng)液，加入20％的氫氧化鈉水溶液至ph＝11，分出水相，繼續(xù)用水萃洗有機(jī)相2次(2×20ml)，所得水相合并，用鹽酸酸化至ph＝3，析出固體，抽濾，干燥得(e/z)-2-乙酰基-3-(4-羥基苯基)丙烯酸乙酯(式3，4.5g，收率：87％)。

實(shí)施例7：(e/z)-2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙烯酸乙酯(式3)的制備

將乙酰乙酸乙酯(2.86g，22mmol)、對(duì)羥基苯甲醛(2.68g，22mmol)、吡啶(1.738g，22mmol)分別加入到裝有甲苯(50ml)的反應(yīng)瓶中，裝上分水裝置，于120℃下反應(yīng)12h，冷卻，加入乙酸乙酯(100ml)稀釋反應(yīng)液，加入20％的氫氧化鈉水溶液至ph＝11，分出水相，繼續(xù)用水萃洗有機(jī)相2次(2×20ml)，所得水相合并，用鹽酸酸化至ph＝3，析出固體，抽濾，干燥得(e/z)-2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙烯酸乙酯(式3，4.1g，收率：79％)。

實(shí)施例8：2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(式4)的制備

將(e/z)-2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙烯酸乙酯(4.68g，0.02mol)，溶于meoh(50ml)中，加10％pd/c(0.47g)，用氫氣置換瓶?jī)?nèi)空氣三次，于氫氣氛圍及25℃下反應(yīng)12h，過(guò)濾回收鈀碳，濾液濃縮，得2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(式4，4.7g，收率：99％)。

結(jié)構(gòu)表征：1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ＝9.19(s,oh,1h),6.99(d,j＝8.5hz,2h),6.65(d,j＝8.5hz,2h),4.05(qd,j＝7.1,2.7hz,2h),3.90(dd,j＝8.7,6.7hz,1h),2.92(qd,j＝14.1,7.7hz,2h),2.15(s,3h),1.11(t,j＝7.1hz,3h)。13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ＝203.3,169.4,156.3,130.1,128.6,115.5,61.2,32.9,29.7,14.3。

實(shí)施例9：2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(式4)的制備

將(e/z)-2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙烯酸乙酯(4.68g，0.02mol)，溶于乙醇(50ml)中，加10％pd/c(0.25g)，用氫氣置換瓶?jī)?nèi)空氣三次，于氫氣氛圍及25℃下反應(yīng)24h，過(guò)濾回收鈀碳，濾液濃縮，得2-乙酰基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(式4，4.7g，收率：99％)。

實(shí)施例10：2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(式4)的制備

將(e/z)-2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙烯酸乙酯(4.68g，0.02mol)，溶于甲醇(50ml)中，加10％pd/c(0.94g)，用氫氣置換瓶?jī)?nèi)空氣三次，于氫氣氛圍及25℃下反應(yīng)8h，過(guò)濾回收鈀碳，濾液濃縮，得2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(式4，4.7g，收率：99％)。

實(shí)施例11：覆盆子酮(式1)的制備

將2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(2.36g，0.01mol)溶于乙醇(20ml)中，添加10％的氫氧化鉀溶液(20ml，35mmol)，80℃反應(yīng)3h，冷卻；然后滴加濃鹽酸(5.8ml，70mmol)，80℃下攪拌反應(yīng)2h，冷卻，乙酸乙酯萃取(30ml×3)，干燥，過(guò)濾，濃縮，得覆盆子酮粗品，經(jīng)重結(jié)晶得覆盆子酮(式1，1.48g，收率：90％)。

熔點(diǎn)：82-83℃，結(jié)構(gòu)表征：1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ＝9.11(s,oh,1h),7.00–6.96(m,2h),6.68–6.63(m,2h),2.68(d,j＝4.4hz,2h),2.66(d,j＝4.5hz,2h),2.08(s,3h)。13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ＝208.34,155.87,131.60,129.47,115.52,45.08,30.22,28.81。

實(shí)施例12：覆盆子酮(式1)的制備

將2-乙?；?3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(2.36g，0.01mol)溶于乙醇(15ml)中，添加20％氫氧化鉀水溶液(10ml，35mmol)，80℃反應(yīng)2h，冷卻，滴加濃鹽酸(5.8ml，70mmol)，80℃下攪拌反應(yīng)2h，冷卻，乙酸乙酯萃取(30ml×3)，干燥，濃縮，得覆盆子酮粗品，經(jīng)重結(jié)晶得覆盆子酮(式1，1.4g，收率：85％)。

實(shí)施例13：覆盆子酮(式1)的制備

將2-乙酰基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(2.36g，0.01mol)溶于50％甲醇的水溶液(10ml)中，添加20％氫氧化鈉水溶液(10ml，50mmol)，80℃反應(yīng)3h，冷卻，滴加濃鹽酸(5.8ml，70mmol)，80℃下攪拌反應(yīng)2h，冷卻，乙酸乙酯萃取(30ml×3)，干燥，濃縮，得覆盆子酮粗品，經(jīng)重結(jié)晶得覆盆子酮(式1，1.38g，收率：84％)。

上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所做的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。

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