近日，《柳葉刀》子刊eClinicalMedicine發(fā)表了一項有關于胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）/胰高血糖素受體（glucagon receptor, GCGR）雙激動劑mazdutide在中國超重或肥胖受試者中的多次給藥劑量遞增的Ib期臨床研究高劑量隊列結果。研究結果顯示，mazdutide滴定至10mg和9mg耐受性良好，無受試者因不良事件退出研究，未發(fā)生嚴重不良事件和重度不良事件。最常報告的治療期不良事件是胃腸道不良事件，但絕大部分為輕度。北京大學人民醫(yī)院主任醫(yī)師紀立農(nóng)和副主任醫(yī)師高蕾莉為共同第一作者，紀立農(nóng)和信達生物制藥集團副總裁錢鐳為共同通訊作者。

據(jù)悉，該研究是一項在中國超重或肥胖受試者中評估m(xù)azdutide多次劑量遞增給藥安全性、耐受性和藥代/藥效動力學特征的隨機、安慰劑對照臨床研究。低劑量（3mg、4.5mg和6.0mg）隊列結果已于2021年發(fā)表，本次發(fā)表的是高劑量（9mg和10mg）隊列的結果。

高劑量隊列共入組24例超重或肥胖受試者，每個隊列中12例受試者按照2：1的比例隨機接受2.5-5.0-7.5-10.0mg或3.0-6.0-9.0mg的mazdutide劑量滴定或安慰劑，每周一次皮下注射給藥，每個劑量水平給藥4周。

給藥16周后，10mg隊列中接受mazdutide治療的受試者平均體重較基線下降7.62 kg，降幅為9.5%；給藥12周后，9mg隊列中接受mazdutide治療的受試者平均體重較基線下降9.23 kg，降幅為11.7%。整體而言，接受mazdutide治療的受試者的身體質量指數(shù)（BMI）和腰圍，以及血壓、血脂和血尿酸等代謝指標的改善與低劑量隊列中觀察到的趨勢一致。

對此，紀立農(nóng)表示，“高劑量mazdutide在I期研究中展現(xiàn)出的良好的耐受性、安全性、快速和強大的減重療效，有望為重度肥胖患者提供與減重手術療效相媲美的治療選擇。”同時，紀立農(nóng)還指出，結合低劑量mazdutide的I期和II期研究結果，mazdutide已成為全球最具潛力的創(chuàng)新性減肥藥物之一。

錢鐳表示，“Mazdutide高劑量的臨床I期結果使其成為全球首個給藥12周減重幅度就超過11.5%的減肥單藥，我們非常有信心在當前開展的9mg臨床II期研究中觀察到更加令人鼓舞的療效，為最終替代代謝手術的潛在療法奠定良好的基礎?！?/p>

我國是全球肥胖人口最多的國家，且呈現(xiàn)逐漸上升趨勢。肥胖會導致一系列并發(fā)癥或相關疾病，進而影響預期壽命或使生活質量下降。在較為嚴重的肥胖患者中，心血管疾病、糖尿病和某些腫瘤的發(fā)生率及死亡率明顯上升。因此，肥胖癥是需要長期治療的慢性疾病，但目前缺乏長期有效且安全的治療手段。生活方式干預是超重或肥胖者的首選和基礎治療手段，但仍有相當一部分患者由于種種原因不能達到期望的減重目標，需用藥物輔助減重。而傳統(tǒng)減肥藥減重效果有限，且存在安全問題。

據(jù)了解，Mazdutide是一款胃泌酸調節(jié)素創(chuàng)新化合物（OXM3），具有同類最優(yōu)潛力的GLP-1R和GCGR雙激動劑。作為一種與哺乳動物胃泌酸調節(jié)素類似的長效合成肽，mazdutide利用脂肪酰基側鏈延長作用時間，允許每周給藥一次。

Mazdutide的作用通過GLP-1R和GCGR的結合與激活介導，與胃泌酸調節(jié)素具有相似作用機制，因此預計其能改善葡萄糖耐量并減輕體重。除了GLP-1R激動劑具有的促進胰島素分泌、降低血糖和減輕體重等作用外，mazdutide還可能通過GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝臟脂肪代謝等效應。通過開發(fā)同時激動多個與代謝相關的靶點以治療代謝性疾病是國際上新藥研發(fā)的最新趨勢。

目前mazdutide有多項臨床研究正在進行，包括在中國肥胖受試者中的II期臨床研究高劑量隊列已于2022年9月完成首例受試者給藥，在中國超重或肥胖受試者中的III期臨床研究于2022年10月獲得新藥臨床研究審批（IND）并正式啟動。（來源：中國科學報 陳祎琪）

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2022.101691

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