在2023年1月，FDA發(fā)布劑量優(yōu)化指南草案（即《Optimizing the Dosage of Human Prescriptin Drugs and Biological Products for the Treatment of Oncologic Disease》[1]，下稱“該草案”）。該草案旨在幫助開發(fā)新型的抗腫瘤藥物（如激酶抑制劑和單克隆抗體等）的企業(yè)在遞交新藥申請前進行劑量優(yōu)化。該草案不適用于首次人體試驗的起始劑量選擇，以及放射性藥物、細胞和基因治療產品、微生物或癌癥疫苗的劑量優(yōu)化問題。

該草案建議申請人在臨床開發(fā)期間，進行充分地劑量探索和數據分析，并在獲批之前確定藥物的最佳劑量，以避免上市后大量患者暴露于無法獲得最大效益的劑量中。

一、劑量優(yōu)化的背景

一直以來，制藥企業(yè)在進行抗腫瘤藥物的劑量探索試驗（dose-finding trial，包括劑量遞增和劑量擴展部分）時，通常采用類似細胞毒化療藥物的開發(fā)模式，即確定最大耐受劑量（Maximum Tolerated Dose，MTD），并在后續(xù)的臨床研究中使用MTD或接近MTD的劑量（如MAD，Maximum Administered Dose），而未進一步優(yōu)化劑量。這可能會給患者帶來負面的結果，如在POC（Proof of Concept，概念驗證）或關鍵性臨床試驗階段，出現因不可耐受的用藥暫停、中斷或停止，上市后因不良反應而導致無法長期耐受，進一步影響后續(xù)其他的藥物治療等。

與此同時，使用MTD作為關鍵性臨床階段的研究劑量，也可能會影響企業(yè)后續(xù)臨床試驗或聯(lián)合用藥的開發(fā)策略，如被監(jiān)管部門要求進行上市后研究，下圖[2]展示的是因安全性或耐受性而需進行優(yōu)化劑量的藥物示例。

圖1

在2021年5月，某公司開發(fā)的Sotorasib（LumakrasTM，國內未上市），基于124名局部晚期或轉移性KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者的研究數據（Codebreak100），獲得FDA的加速批準上市[3]。

在其劑量遞增階段，共納入129名患者，劑量設計是180、360、720和960mg（po, qd），隨后在此研究中有三分之二的受試者接受了最高劑量，其中58例患者（54%）出現了嚴重并發(fā)癥，另有9例患者（7%）因毒性而停止治療，但960mg仍被認為耐受性良好。

因此，FDA要求該公司進行一項上市后的隨機臨床試驗，比較Sotorasib的960 mg與240 mg之間的差異[4]。而這一行動也被認為是FDA對于抗腫瘤藥物的開發(fā)踏出了明確積極的一步，即抗腫瘤治療能夠像其他治療領域一樣，在進行關鍵性研究之前進行隨機對照的II期劑量探索研究。

二、劑量優(yōu)化的必要性

大多數新型的抗腫瘤藥物，與傳統(tǒng)的細胞毒化療藥物陡峭的劑量-效應關系極為不同。傳統(tǒng)的MTD模式可能未進行充分的數據評估，如輕度毒性作用（如1-2級的不良反應）、劑量調整、藥物活性、劑量-暴露-效應關系以及相關亞組人群的分析。

新型的抗腫瘤藥物在臨床開發(fā)過程中經常觀察到與傳統(tǒng)的細胞毒化療藥物不同的情況如下：

①在MTD以下的劑量可能具有與MTD一樣的療效但毒副作用更低；

②在某些情況下一直無法達到MTD。

以上兩種情況下，若在后續(xù)的關鍵性臨床試驗中使用MTD或劑量遞增階段確定的最高劑量，可能會由于藥物劑量過高而引起毒副作用，或劑量設置不合理導致患者未能獲得最大臨床效益。

三、在獲批前進行劑量優(yōu)化并確定最佳劑量的建議

在臨床試驗過程中，應結合相應的開發(fā)階段和適應癥，充分評估相關的非臨床和臨床數據，以及安全性和有效性方面的劑量-暴露-效應關系，以合理支持所選研究劑量（組）。

下圖[5]總結了在2019-2021獲批上市的幾款小分子和ADC抗腫瘤藥物，在臨床試驗階段進行劑量-暴露-效應關系探索，以及使用隨機劑量試驗來支持劑量優(yōu)化的示例。

圖2

四、監(jiān)管部門對最佳劑量選擇的建議

FDA推薦通過以下5個方面來進行最佳劑量的選擇：

①收集和解析臨床藥代動力學、藥效動力學和藥物基因組學數據：應充分探索不同給藥方案、協(xié)變量、亞組人群對藥物暴露[6]和暴露-效應關系的影響[7]；在合適的情況下，可進行藥效動力學和藥物基因組學的研究；

②多個劑量對比的臨床研究設計：在評估抗腫瘤活性、安全性和耐受性的臨床試驗中，采用合理的設計進行多個劑量的比較，以減少上市申請時最佳劑量選擇的不確定性；

③全面評估藥物的安全性和耐受性：

i 應分析藥物暴露的持續(xù)時間（如分析接受了整個臨床研究的全部預期給藥的、試驗期間出現劑量中斷、或劑量減少和停用藥物的患者比例），以及發(fā)生嚴重不良反應的患者比例等；

ii 若試驗設計的給藥方案中包含有較高風險需進行劑量調整的劑量，或包含與嚴重不良反應相關的劑量設計，應預先制定風險控制計劃；

iii 對于某些抗腫瘤藥物，其在早期可能發(fā)生過嚴重或危及生命的毒性反應，但這些毒性可能在后續(xù)使用中減輕或不再發(fā)生，可考慮替代劑量策略，如逐步增加劑量以改善患者耐受性；

iv 可參考患者的自身報告結果和其他疾病相關組織的意見，為選擇最佳劑量時的安全性和耐受性提供建議；

④藥物制劑：建議提供多種不同規(guī)格的制劑以支持充分的臨床探索；對于口服藥物，應充分考慮所選最佳劑量的制劑體積和數量是否合適；對于肌注和靜脈注射藥物，應充分考慮其藥物濃度和注射體積；

⑤后續(xù)適應癥和用法：針對不同的疾病情況或瘤種，可考慮使用不同的劑量；應提供所選劑量的充分理由以支持新適應癥的注冊性臨床研究，如無，則應進行額外的劑量確認試驗。

圖3：FDA推薦的最佳劑量的選擇策略_思維導圖

五、抗腫瘤藥物劑量優(yōu)化的總結

隨著FDA對研發(fā)中藥物的劑量優(yōu)化的關注，越來越多的企業(yè)將會在藥物臨床開發(fā)階段進行更加充分的劑量探索。但與些同時，大多數晚期癌癥仍然無法治愈，迅速獲得安全和有效的療法對患者來說仍然至關重要。一些腫瘤治療藥物的開發(fā)計劃采用無縫銜接的方式，即在初始劑量探索試驗和注冊性試驗之間快速轉換，以加速開發(fā)進程。

相信通過充分和完善的規(guī)劃，將劑量探索研究融入到無縫銜接的開發(fā)計劃中，藥物研究的過程中充分結合模型引導藥物開發(fā)的手段可在優(yōu)化劑量的同時滿足臨床開發(fā)進度的要求。

參考文獻

[1] US Food and Drug Administration. Guidance of industry: Optimizing the Dosage of Human Prescription Drugs and Biological Products for the treatment of Oncologic Diseases, 2023. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/optimizing-dosage-human-prescription-drugs-and-biological-products-treatment-oncologic-diseases

[2] Shah, M., Rahman, A., Theoret, M. R., & Pazdur, R. (2021). The Drug-Dosing Conundrum in Oncology - When Less Is More. The New England journal of medicine, 385(16), 1445–1447. https://doi.org/10.1056/NEJMp2109826

[3] US Food and Drug Administration. Drug Approval Package: LUMAKRAS? (sotorasib).https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2021/214665Orig1s000TOC.cfm

[4] Moon H. FDA initiatives to support dose optimization in oncology drug development: the less may be the better. Transl Clin Pharmacol. 2022;30(2):71-74. doi:10.12793/tcp.2022.30.e9

[5] Fourie Zirkelbach J, Shah M, Vallejo J, et al. Improving Dose-Optimization Processes Used in Oncology Drug Development to Minimize Toxicity and Maximize Benefit to Patients. J Clin Oncol. 2022;40(30):3489-3500. doi:10.1200/JCO.22.00371

 [6] US Food and Drug Administration. Guidance of industry: Population Pharmacokinetics, 2022. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/population-pharmacokinetics

[7] US Food and Drug Administration. Guidance of industry: Exposure-Response Relationships—Study design, Data Analysis, and Regulatory Applications, 2003. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/exposure-response-relationships-study-design-data-analysis-and-regulatory-applications

相關知識

抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿）@MedSci
國產抗腫瘤藥物開啟“反向出擊”
【臨床用藥匯總】抗腫瘤藥物不良反應的處理
抗體藥物偶聯(lián)物治療惡性腫瘤臨床應用中國專家共識(2023版)
關于貫徹落實《抗腫瘤藥物臨床應用管理辦法（試行）》的通知
創(chuàng)新驅動以嶺藥業(yè)打造健康產業(yè)集群，抗腫瘤1類化學創(chuàng)新藥臨床試驗申請獲得受理
最新消息！30余款抗腫瘤1類新藥在中國獲批臨床
成都東區(qū)中醫(yī)腫瘤醫(yī)院：現代中醫(yī)手段治腫瘤有何優(yōu)勢？
不同階段腫瘤患者該怎么吃？
慢病布局管線數超腫瘤 恒瑞醫(yī)藥研發(fā)日熱議“差異化”

網址: 【技術】臨床開發(fā)階段抗腫瘤藥物的劑量優(yōu)化 http://www.u1s5d6.cn/newsview1357614.html