中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會, 國家抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測專家委員會, 國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會, 等. 抗體藥物偶聯(lián)物治療惡性腫瘤臨床應(yīng)用中國專家共識(2023版)[J]. 中華腫瘤雜志, 2023, 45(9):741-762.DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220713-00489.

摘   要 

抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)是一類通過連接子將細胞毒性藥物連接到單克隆抗體的靶向生物制劑，可高效靶向轉(zhuǎn)運至目標(biāo)腫瘤細胞而發(fā)揮抗腫瘤作用。截至2022年9月30日，全球已經(jīng)有14種抗腫瘤ADC藥物獲得批準(zhǔn)上市，中國獲得批準(zhǔn)上市的ADC有4種。隨著ADC藥物臨床可及性的提高，臨床醫(yī)師亟需深入熟悉其分子特征和機制，明確適應(yīng)證以合理用藥。此外，選擇合適的劑量和療程，有效管理不良反應(yīng)，可指導(dǎo)臨床用藥，甚至改善患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸。鑒于此，中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會在《抗體藥物偶聯(lián)物治療惡性腫瘤臨床應(yīng)用專家共識(2020版)》的基礎(chǔ)上，基于臨床研究證據(jù)，結(jié)合中國目前ADC藥物的可及性，對共識進行更新，旨在對ADC藥物進行系統(tǒng)性概述，從而為臨床醫(yī)師更精準(zhǔn)地應(yīng)用和管理ADC藥物提供切實有效的建議和參考。

抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugate, ADC)是一類通過連接子將細胞毒性藥物連接到單克隆抗體的靶向生物制劑，將單克隆抗體作為載體將小分子細胞毒性藥物以靶向的方式高效地運輸至目標(biāo)腫瘤細胞中。腫瘤特異性抗體使ADC藥物可以選擇性遞送小分子細胞毒性藥物，在減少小分子細胞毒性藥物脫靶作用的同時，保留了其抗腫瘤特性，有效地提高了抗腫瘤治療的效益風(fēng)險比。因此，近年來ADC藥物一直是腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的熱門研究方向之一。截至2022年9月30日，已有14種ADC藥物在全球范圍內(nèi)獲批用于臨床(包括血液系統(tǒng)腫瘤和實體瘤領(lǐng)域)，其中，美國獲批12種，歐盟獲批10種，我國獲批4種，日本獲批4種(表1)。此外還有百余種ADC藥物的臨床研究正在開展中。

深入理解ADC藥物的研發(fā)歷程和機制特點固然重要，但在ADC藥物的臨床應(yīng)用過程中，患者篩選、用藥劑量與療程選擇和不良反應(yīng)管理亦同等重要，甚至可能影響患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸。自中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會發(fā)表制定《抗體藥物偶聯(lián)物治療惡性腫瘤臨床應(yīng)用專家共識(2020版)》以來，我國ADC藥物的使用已有了初步的臨床參考。現(xiàn)基于臨床研究證據(jù)，結(jié)合我國目前ADC藥物的可及性，對該共識進行更新，旨在為臨床醫(yī)師更好地應(yīng)用和管理ADC藥物提供切實有效的建議。本共識將重點介紹全球范圍內(nèi)獲批上市的ADC藥物。

由于ADC藥物的靶點和作用機制不同，當(dāng)前獲批用于多種惡性腫瘤的ADC藥物難以一概而論。中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會、國家抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測專家委員會和國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會聯(lián)合北京市腫瘤治療質(zhì)量控制和改進中心腫瘤化療質(zhì)控專家委員會為聯(lián)合主體，組織邀請來自腫瘤各學(xué)科診療專家和相關(guān)領(lǐng)域跨學(xué)科專家共同更新撰寫本共識，以推進ADC藥物的臨床研究，規(guī)范其臨床應(yīng)用，同時強化ADC藥物安全性管理。共識會前已將相關(guān)臨床研究的數(shù)據(jù)發(fā)送至與會專家，并對初稿內(nèi)容及投票問題提出建議，隨后在共識會議中對相關(guān)問題討論并匯總成文。在獲得所有公示委員確認后進行發(fā)表。

1．ADC藥物定義：ADC藥物是一類通過特定的連接子將特異性的單克隆抗體與高殺傷性的細胞毒性藥物偶聯(lián)起來的靶向生物制劑。ADC藥物通常應(yīng)包含以下3個組分：高特異性和親和力的抗體，高穩(wěn)定性的連接子，高效的小分子細胞毒藥物。

2．臨床應(yīng)用：ADC藥物是一類具有獨特作用機制的抗腫瘤創(chuàng)新藥，既往的臨床數(shù)據(jù)顯示ADC藥物在腫瘤治療中具有很好的療效和安全性，本共識旨在推進ADC藥物的臨床應(yīng)用規(guī)范和安全，讓更多的腫瘤患者獲益。

3．多學(xué)科管理：ADC藥物的不良反應(yīng)取決于非腫瘤組織靶標(biāo)的生理功能和表達情況、連接子的性質(zhì)、細胞毒性藥物的數(shù)量和類型等多種因素。因此，針對每種ADC藥物應(yīng)密切關(guān)注特異性的不良反應(yīng)，并給予對癥處理，必要時應(yīng)邀請相關(guān)學(xué)科專家會診，降低不良反應(yīng)對患者預(yù)后和生活質(zhì)量的影響。

一、抗體藥物偶聯(lián)物臨床數(shù)據(jù)

(一)血液腫瘤

1．維布妥昔單抗(Brentuximab vedotin, BV)：

BV(SGN-35)是一類在臨床實踐中證實的強效ADC藥物，由靶向CD30的單克隆抗體通過中國倉鼠卵巢細胞重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的重組嵌合免疫球蛋白G1(immunoglobulin G1, IgG1)共價連接抗微管藥物甲基澳瑞他汀E(monomethyl auristatin E, MMAE)組成，每個抗體平均偶聯(lián)4個MMAE，MMAE可干擾微管蛋白聚合并破壞有絲分裂，進而誘導(dǎo)細胞周期阻滯和細胞凋亡。除直接與CD30陽性淋巴細胞結(jié)合外，BV還通過抗體依賴性細胞吞噬作用、免疫原性細胞死亡和腫瘤旁細胞殺傷作用來增強對腫瘤的殺傷作用。

兩項Ⅱ期研究證實了BV在經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(classic Hodgkin lymphoma, CHL)和系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤(systemic anaplastic large cell lymphoma, sALCL)中的有效性。BV治療復(fù)發(fā)或難治性CHL患者(n＝102)的客觀有效率(objective response rate, ORR)高達75%，而5年生存率達41%；治療復(fù)發(fā)或難治性sALCL患者(n＝58)的ORR和5年生存率分別高達86%和60%。后續(xù)在復(fù)發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤患者中進行的Ⅲ期研究AETHERA(n＝329)進一步證實，患者自體造血干細胞移植(autologous stem cell transplant, ASCT)后，給予BV 16個療程鞏固治療與安慰劑比較，顯著改善患者的中位無進展生存時間(progression-free survival, PFS)，分別為42.9和24.1個月(HR＝0.57，95% CI：0.40~0.81，P＝0.0013)。BV治療常見的不良反應(yīng)包括感染、惡心、疲勞、腹瀉、周圍感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)病變、中性粒細胞減少、高血糖和皮疹等?！?級的高血糖發(fā)生率約為3%，周圍運動神經(jīng)病變是接受BV治療患者最常見的不良反應(yīng)(28%)，但主要以2級不良反應(yīng)為主，約13%的患者可能發(fā)生輸液反應(yīng)(infusion-related reactions, IRR)。

2011年美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)BV用于ASCT失敗或非ASCT至少進行2個周期多藥化療后的霍奇金淋巴瘤。BV也適用于已接受至少1個周期多藥化療并失敗的sALCL。2020年5月BV正式獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批準(zhǔn)上市，中國獲批的適應(yīng)證為復(fù)發(fā)或難治性sALCL和CHL。

2．Polatuzumab vedotin(PV)：

PV由重組人源化CD79b(在絕大多數(shù)B細胞淋巴瘤患者腫瘤組織中高表達的B細胞受體組分)單克隆抗體、可裂解接頭和MMAE細胞毒性藥物組成。一旦PV完成內(nèi)吞、接頭裂解，釋放出的MMAE即可抑制細胞有絲分裂并誘導(dǎo)凋亡。

ROMULUS Ⅰb~Ⅱ期研究(n＝39)顯示，PV與利妥昔單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)的ORR和完全緩解(complete response, CR)率分別為54%和21%，濾泡性淋巴瘤患者(n＝20)的ORR和CR率則分別為70%和45%。此外，PV治療DLBCL的中位PFS和中位總生存時間(overall survival, OS)分別為5.6和20.1個月，濾泡性淋巴瘤患者分別為15.3個月和未到達。ROMULUS研究中，學(xué)者評估了PV＋奧妥珠單抗在復(fù)發(fā)或難治性DLBCL(n＝31)和濾泡性淋巴瘤(n＝36)患者中的療效，ORR分別可達19%和66.7%。在不適合進行造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplant, HSCT)的復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者中，P-BR方案(PV＋苯達莫司?。孜魡慰?經(jīng)CT評估的CR率高于BR方案(苯達莫司汀＋利妥昔單抗)，CR率分別為41.5%和17.5%，P-BR方案組患者的OS為BR組的3倍(分別為12.4和4.7個月，P＝0.0023)。常見的PV相關(guān)不良反應(yīng)包括中性粒細胞減少(40 %)、貧血(11%)和周圍感覺神經(jīng)病變(9%)。

2019年FDA批準(zhǔn)PV＋苯達莫司汀＋利妥昔單抗治療難治或復(fù)發(fā)DLBCL。

3．吉妥珠單抗(Gemtuzumab ozogamicin, GO)：

GO由重組人源化IgG4靶向CD33的單克隆抗體、含有對酸不穩(wěn)定的腙類、對氧化還原敏感的二硫鍵連接頭和刺孢霉素衍生物(N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基)的細胞毒性藥物組成。刺孢霉素是具有極強細胞毒性的烯二炔類抗生素，可通過與DNA小溝的結(jié)合使雙鏈斷裂并最終導(dǎo)致細胞死亡。

2000年，基于3項Ⅱ期單臂研究(201、202、203研究)在CD33陽性復(fù)發(fā)性急性髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)患者中的陽性結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)GO(9 mg/m2，第1天和第15天2次給藥)用于≥60歲且不適宜接受細胞毒性化療的、復(fù)發(fā)性CD33陽性AML。然而，上市后的Ⅲ期研究(SWOGS0106研究，n＝637)顯示，與傳統(tǒng)誘導(dǎo)化療比較，患者并未從GO治療中獲得顯著的治療獲益，并且出現(xiàn)嚴重的安全性問題(如高發(fā)的肝不良反應(yīng)和長時間的血細胞減少癥)。出于對有效性與安全性的考慮，GO于2010年退出市場。然而，撤市后由獨立研究者開展的后續(xù)臨床研究(如ALFA-0701研究，n＝280)顯示，低劑量的分次給藥策略(如GO 3 mg/m2，第1天、第4天和第7天3次給藥)可以克服高發(fā)的肝不良反應(yīng)和長時間的血細胞減少。GO聯(lián)合治療組患者的3年無事件生存率與單用標(biāo)準(zhǔn)化療組比較升高(分別為40.8%和17.1%，P＝0.0003)，中位無事件生存時間亦延長(分別為15.6和9.7個月，P＝0.0026)，同時，患者因不良反應(yīng)所致的死亡風(fēng)險并未增加。后續(xù)的AML-19研究(n＝237)中，低劑量分次給藥策略在提升治療有效性的同時，未增加不良事件發(fā)生率和相關(guān)死亡率。因此，2017年GO獲得了FDA的重新批準(zhǔn)上市。常見的GO相關(guān)嚴重不良反應(yīng)包括中性粒細胞減少癥、血小板減少癥和IRR。

目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)GO用于初診CD33陽性成人AML和復(fù)發(fā)或難治性的CD33陽性、成人或≥2歲兒童AML。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南推薦GO用于高危急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)的后線治療，或與全反式維甲酸±三氧化二砷聯(lián)合用于復(fù)發(fā)的APL，或與標(biāo)準(zhǔn)化療方案(阿糖胞苷＋柔紅霉素)聯(lián)合用于CD33陽性的AML。

4．奧英妥珠單抗(Inotuzumab ozogamicin, IO)：

IO由重組人源化IgG4靶向CD22的單克隆抗體、酸依賴性4-(40-乙?；窖趸?丁酸接頭和刺孢霉素衍生物(N-乙?；?γ-刺孢霉素-二甲基)組成。刺孢霉素是一類從土壤微生物環(huán)境中分離的強效DNA烷化劑。IO中的抗體組分具有高親和力，與細胞表面CD22受體結(jié)合后，迅速胞吞內(nèi)化并轉(zhuǎn)運到溶酶體中，然后釋放刺孢霉素與DNA小溝結(jié)合，導(dǎo)致雙鏈斷裂、細胞凋亡。

Ⅲ期隨機研究INO-VATE ALL是IO獲批用于首次或再次復(fù)發(fā)的急性淋巴細胞白血病患者的關(guān)鍵研究(n＝326)，該研究證實，與標(biāo)準(zhǔn)化療比較，IO顯著改善患者的CR率(分別為80.7%和29.4%，P<0.001)，延長患者的緩解持續(xù)時間(duration of response, DOR；分別為4.6和3.1個月，P＝0.03)、中位PFS(分別為5.0和1.8個月，P<0.001)和中位OS(分別為7.7和6.7個月，P＝0.04)。此外，與標(biāo)準(zhǔn)治療比較，IO組患者接受HSCT治療的比例更高(分別為41%和11%，P<0.001)。IO組和標(biāo)準(zhǔn)治療組患者發(fā)生嚴重不良事件的概率相似(分別為48%和46%)，常見的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、血小板減少癥、中性粒細胞減少癥、轉(zhuǎn)氨酶水平升高、惡心、頭痛和疲勞等；與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較，IO組發(fā)生肝臟相關(guān)不良反應(yīng)(轉(zhuǎn)氨酶水平升高、高膽紅素血癥和肝竇阻塞綜合征)更常見，尤其是接受HSCT的患者發(fā)生肝竇阻塞綜合征的風(fēng)險更高。

2017年，F(xiàn)DA和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)IO用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病。

5．Moxetumomab pasudotox-tdfk(MP)：

MP由一種抗CD22抗體的結(jié)合域與毒素融合而成。CD22是一種主要在成熟B淋巴細胞中表達的Ⅰ型跨膜蛋白，在B細胞信號傳導(dǎo)中起重要作用。與正常B細胞比較，毛細胞白血病細胞上存在更高密度的CD22，這成為毛細胞白血病治療的一個非常有吸引力的治療靶標(biāo)。MP結(jié)合于CD22后，會被細胞內(nèi)化、加工并釋放已修飾的蛋白毒素，抑制細胞中蛋白質(zhì)的翻譯，導(dǎo)致細胞凋亡。

一項在80例既往已接受至少2種療法治療的復(fù)發(fā)或難治性毛細胞白血病患者中開展的單臂、多中心研究評估了MP的療效與安全性(主要研究終點是持久CR，定義為伴隨血液學(xué)緩解的CR持續(xù)時間>180 d)，中位隨訪16.7個月，結(jié)果顯示，該研究達到了主要終點，MP治療的ORR為75%，CR率為41%，持久的CR率(主要終點)為30%；大多數(shù)CR患者具有持久的緩解(73%，24/33)，并取得了微小殘留病變狀態(tài)陰性(82%，27/33)。

2018年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)MP用于既往接受過至少2線治療的復(fù)發(fā)或難治性毛細胞白血病成年患者。

6．Belantamab mafodotin(BM)：

BM的抗體成分是針對B細胞成熟抗原[(B cell maturation antigen, BCMA)，一種在正常B淋巴細胞和多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)細胞上表達的蛋白]的糖基化IgG1，小分子成分是微管抑制劑甲基澳瑞他汀F(monomethyl auristatin F, MMAF)。當(dāng)BM與BCMA結(jié)合時，BM被內(nèi)化，然后通過蛋白水解釋放MMAF，釋放的MMAF在細胞內(nèi)破壞微管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致細胞周期停滯和凋亡。BM對MM細胞具有強抗腫瘤活性，可通過MMAF誘導(dǎo)的細胞凋亡、抗體依賴的細胞毒作用和抗體依賴的細胞吞噬作用介導(dǎo)對腫瘤細胞的殺傷作用。

DREAMM-2是一項隨機、開放標(biāo)簽、雙臂Ⅱ期研究，共入組了196例既往重度治療的復(fù)發(fā)或難治性MM患者，這些患者已接受過標(biāo)準(zhǔn)治療，既往接受過平均7種(中位數(shù))治療方案且出現(xiàn)疾病進展，對免疫調(diào)節(jié)藥物和蛋白酶體抑制劑耐藥，并對抗CD38抗體耐藥和(或)不耐受?；颊弑浑S機分為兩組，接受每3周1次2.5或3.4 mg/kg劑量的BM治療，結(jié)果顯示，ORR為52%，中位DOR為9個月(95% CI：2.8個月~未達到)，中位OS未達到。2.5 mg/kg隊列中40%的患者報告了嚴重的不良反應(yīng)事件，常見的3~4級不良反應(yīng)事件為角膜病變、血小板減少癥、貧血、高鈣血癥和低磷血癥。

2020年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)BM用于治療既往已接受過至少4種療法(包括抗CD38單抗、蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑)的復(fù)發(fā)或難治性MM成人患者。

7．Loncastuximab tesirine-lpyl(LT)：

LT是一種靶向CD19的ADC，由一種人源化抗人CD19單克隆抗體通過連接子與吡咯并苯并二氮雜卓(pyrrolobenzodiazepine, PBD)二聚體細胞毒素偶聯(lián)而成。一旦與表達CD19抗原的細胞結(jié)合，LT就會被細胞內(nèi)化，隨后釋放出細胞毒素，該毒素能不可逆地與DNA結(jié)合，從而產(chǎn)生阻止DNA鏈分離的強力鏈間交聯(lián)，從而破壞復(fù)制等必要的DNA代謝過程，最終導(dǎo)致細胞死亡。

LOTIS 2研究是一項多中心、開放標(biāo)簽、單臂的Ⅱ期臨床試驗，評估了LT治療前接受過至少2種系統(tǒng)療法的復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者的療效和安全性，結(jié)果顯示，LT的ORR為48.3%(70/145)，CR率為24.1%(35/145)。研究中，LT的耐受性總體上是可控的，治療期間發(fā)生率≥10%的常見≥3級不良事件為中性粒細胞減少癥(25.5%)、血小板減少癥(17.9%)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高(16.6%)和貧血(10.3%)。

2021年4月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)LT用于治療既往接受過二線或以上治療的復(fù)發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤患者，其中包括非特指型DLBCL、低級別B細胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL以及高級別B細胞淋巴瘤。

(二)實體瘤

1．恩美曲妥珠單抗(Trastuzumab emtansine, T-DM1)

T-DM1是首個在實體瘤中獲批的強效ADC藥物，由重組人源化抗人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)IgG1單克隆抗體曲妥珠單抗、非還原性硫醚接頭和微管蛋白抑制劑美坦辛衍生物(maytansinoid, DM1)組成。每個抗體平均偶聯(lián)3.5個DM1，通過共價鍵偶聯(lián)到曲妥珠單抗的賴氨酸殘基上。T-DM1與HER-2受體結(jié)合使復(fù)合物可通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進入靶細胞，T-DM1中的抗體組分在溶酶體中被降解，將DM1釋放至細胞質(zhì)中，最終導(dǎo)致細胞周期停滯并誘導(dǎo)細胞凋亡。

(1)HER-2陽性早期乳腺癌：KATHERINE研究是一項國際、多中心Ⅲ期臨床研究，共納入1486例基于曲妥珠單抗和紫杉類藥物方案新輔助治療后未達病理學(xué)完全緩解(pathologic complete response, pCR)的HER-2陽性乳腺癌患者，患者隨機接受14個周期T-DM1治療或14個周期曲妥珠單抗治療，中位隨訪41個月時，T-DM1組患者3年無浸潤性疾病生存(invasive disease free survival, iDFS)率為88.3%，曲妥珠單抗組為77.0%(HR＝0.50，P<0.001)。T-DM1組不良反應(yīng)發(fā)生率較曲妥珠單抗組高(≥3級不良反應(yīng)發(fā)生率分別約為25.7%和15.4%)。2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(European Society for Medical Oncology, ESMO)ASIA會議公布了KATHERINE研究的中國人群數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，在中國新輔助治療非pCR的HER-2陽性乳腺癌患者中使用T-DM1強化輔助治療，3年iDFS絕對獲益達到13.4%(分別為83.8%和70.4%，HR＝0.57，95% CI：0.25~1.31)，降低死亡或復(fù)發(fā)風(fēng)險43%，治療的安全性與國際數(shù)據(jù)相似。

抗體藥物偶聯(lián)物藥物常見給藥方案和劑量見表2。

(2)HER-2陽性晚期乳腺癌：Ⅲ期臨床研究EMILIA研究和TH3RESA研究支持T-DM1在HER-2陽性晚期乳腺癌中獲批并使用。EMILIA研究(n＝991)結(jié)果顯示，對于既往接受過紫杉類藥物和曲妥珠單抗治療的HER-2陽性晚期乳腺癌患者，T-DM1與拉帕替尼＋卡培他濱比較可顯著延長患者的中位PFS(分別為9.6和6.4個月，HR＝0.65，P<0.001)和中位OS(分別為30.9和25.1個月，HR＝0.68，P<0.001)，并且T-DM1組患者≥3級不良反應(yīng)發(fā)生率更低(分別為41%和57%)。TH3RESA研究(n＝602)也顯示，T-DM1組患者的中位OS(22.7個月)和中位PFS(6.2個月)明顯優(yōu)于醫(yī)師選擇的治療方案組(分別為15.8和3.3個月，均P<0.005)。2021年ESMO更新的EMILIA研究亞洲人群數(shù)據(jù)顯示，T-DM1與拉帕替尼＋卡培他濱比較OS獲益更加顯著(分別為34.3和22.7個月，P＝0.0034)，降低亞洲人群57.2%的死亡風(fēng)險。同時，單臂KAMILLA研究中2002例患者接受T-DM1治療，結(jié)果顯示，T-DM1單藥治療HER-2陽性晚期乳腺癌患者的PFS為6.9個月，OS為27.2個月；基線存在腦轉(zhuǎn)移和無腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS分別為5.5個月(95% CI：5.3~5.6個月)和7.7個月(95% CI：6.8~8.1個月)，中位OS分別為18.9個月(95% CI：17.1~21.3個月)和30個月(95% CI：27.6~31.2個月)。

2013年起，美國FDA和中國NMPA陸續(xù)批準(zhǔn)T-DM1用于治療已經(jīng)接受過曲妥珠單抗和一線紫杉烷類藥物化療無效的HER-2陽性晚期乳腺癌或新輔助治療后有殘留病灶的早期乳腺癌。

2．Enfortumab vedotin(EV)

EV由重組人源化Nectin-4(一種黏附分子，通過招募鈣黏蛋白和調(diào)節(jié)細胞骨架重排，在細胞黏附中發(fā)揮重要作用)單克隆抗體、酶裂解接頭和MMAE細胞毒性藥物組成。超過50%的尿路上皮組織中Nectin-4蛋白表達呈陽性，且膀胱癌組織中Nectin-4蛋白免疫組化檢測水平最高，因此，Nectin-4對于尿路上皮癌是一個理想的ADC藥物靶點。

2019年美國臨床腫瘤學(xué)會年會上公布的EV-201(Cohort 1)研究為EV的獲批提供了關(guān)鍵臨床試驗數(shù)據(jù)，該研究入組的患者為既往接受含鉑化療與程序性死亡受體1(programmed cell death 1, PD-1)/程序性死亡受體配體1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)抑制劑聯(lián)合治療病情進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，評估了EV的療效和安全性，結(jié)果顯示，無論患者是否出現(xiàn)PD-1、PD-L1抗體耐藥或肝臟轉(zhuǎn)移，EV治療均能給患者帶來良好的應(yīng)答和生存獲益，ORR可達44%，其中CR率達12%，中位DOR達7.6個月，中位PFS達5.8個月，中位OS長達11.7個月。EV常見≥3級不良事件包括貧血(8%)、低鈉血癥(7%)、尿路感染(7%)和高血糖(6%)。Ⅱ期EV-201(隊列2, n＝89)研究還評估了EV治療不符合含順鉑化療條件且既往接受過PD-1或PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成人患者的療效，結(jié)果顯示，ORR為52%，其中CR率達20%，部分緩解率為31%；55%的患者出現(xiàn)≥3級治療相關(guān)不良事件，常見的是中性粒細胞減少癥(9%)、斑丘疹(8%)和疲勞(7%)，17%患者出現(xiàn)了治療相關(guān)3級及以上不良事件。

EV-301是一項隨機、開放標(biāo)簽、Ⅲ期研究，共入組608例既往接受過含鉑化療并在PD-1/PD-L1抑制劑治療期間或之后發(fā)生疾病進展的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，按照1∶1隨機接受EV 1.25 mg/kg(第1、8、15天，每28 d為1個治療周期)或研究者選擇的標(biāo)準(zhǔn)化療方案(多西他賽、紫杉醇、長春氟寧)治療，隨訪23.75個月后，與化療組比較，EV組患者中位OS顯著延長3.97個月(分別為12.91和8.94個月，HR＝0.704，95% CI：0.581~0.852，單側(cè)P＝0.00015)；PFS也顯著改善(HR＝0.632，95% CI：0.525~0.762，單側(cè)P<0.00001)；EV組和化療組治療相關(guān)不良事件(分別為93.9%和91.8%)和嚴重治療相關(guān)不良反應(yīng)(分別為22.6%和23.4%)發(fā)生率相似，兩組≥3級治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率均為50%。

2019年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)EV用于治療曾經(jīng)接受過含鉑化療和PD-1治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)EV用于不符合含順鉑化療條件且既往接受過≥1種治療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成人患者。2022年，歐盟批準(zhǔn)EV用于既往接受過PD-1或PD-L1抑制劑治療且不適合順鉑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。

3．德曲妥珠單抗(Trastuzumab deruxtecan, T-DXd)

T-DXd(DS-8201)由重組人源化抗HER-2 IgG1單克隆抗體曲妥珠單抗、可裂解四肽連接子和拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑喜樹堿類衍生物(Deruxtecan, DXd)組成。通過鏈間半胱氨酸偶聯(lián)技術(shù)，每個抗體與8個DXd分子以共價鍵的形式進行偶聯(lián)，從而得到藥物抗體比為8且分布均一的ADC。DXd由SN-38結(jié)構(gòu)改造而來，通過抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅰ，阻斷DNA復(fù)制，進而造成細胞死亡。體外研究顯示，DXd抗腫瘤活性是SN-38的10倍，是傳統(tǒng)化療藥物的100~1000倍。T-DXd單抗部分為曲妥珠單抗，保留了相似的受體親和力和抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用，與腫瘤細胞膜外表達的HER-2抗原選擇性結(jié)合，通過內(nèi)吞進入胞內(nèi)，連接子被腫瘤細胞內(nèi)上調(diào)表達的溶酶體選擇性剪切，將DXd釋放到細胞質(zhì)中，通過抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅰ，導(dǎo)致DNA復(fù)制受阻，從而發(fā)揮細胞毒作用。同時，T-DXd釋放的DXd載藥，具有良好的細胞膜滲透性，可以發(fā)揮強效的旁觀者效應(yīng)，即在異質(zhì)性腫瘤中，除直接殺傷靶抗原陽性細胞外，還可殺傷臨近抗原陰性或低表達的腫瘤細胞。同樣劑量的T-DXd在HER-2過表達和低表達的腫瘤中均具有良好療效。

(1)乳腺癌：DESTINY-Breast01 Ⅱ期研究顯示，在曾接受曲妥珠單抗和T-DM1治療的184例HER-2陽性不可切除和(或)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，既往中位治療線數(shù)長達六線，T-DXd治療患者的ORR為60.9%(95% CI：54.5%~69.0%)。在26.5個月的中位隨訪時間里，患者的中位PFS為19.4個月(95% CI：14.1個月~不可估計)。T-DXd常見的≥3級不良反應(yīng)包括中性粒細胞減少(20.7%)、貧血(8.7%)和惡心(7.6%)；間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease, ILD)或非感染性肺炎的發(fā)生率為13.6%，1~2級ILD發(fā)生率為10.9%，3~4級為0.5%，4例患者(2.2%)發(fā)生5級ILD，ILD需要密切監(jiān)測并及時處理。DESTINY-Breast02研究則進一步驗證了T-DXd在后線治療中的療效，該研究共納入608例T-DM1經(jīng)治HER-2陽性不可切除和(或)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，結(jié)果顯示，與醫(yī)師選擇治療方案相比，T-DXd組顯著延長中位PFS(分別為17.8和6.9個月，HR＝0.3589，P<0.001)；在安全性上與既往臨床研究數(shù)據(jù)一致，未見新的不良事件。

DESTINY-Breast03 Ⅲ期研究顯示，在既往接受曲妥珠單抗和紫杉醇治療的二線及以上HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，T-DXd組的中位PFS[盲態(tài)獨立中心評估(blinded independent central review, BICR)評估]延長至28.8個月，而T-DM1組為6.8個月，顯著降低疾病進展或死亡風(fēng)險67%。亞組分析顯示，在所有亞組中，T-DXd的PFS均優(yōu)于T-DM1，與T-DM1相比，T-DXd組同樣顯示出了明顯的OS獲益，降低患者死亡風(fēng)險36%(HR＝0.64，95% CI: 0.47~0.87，P＝0.0037)，超過預(yù)先規(guī)定的顯著性界限；在長達2年的隨訪過程中沒有出現(xiàn)4級或5級T-DXd相關(guān)的ILD或肺炎事件。

DESTINY-Breast04是一項全球、隨機、開放性的Ⅲ期臨床研究，評估了T-DXd(5.4 mg/kg)與醫(yī)師選擇的化療方案(卡培他濱、艾立布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇)治療既往接受過一線或二線化療的激素受體(hormone receptor, HR)陽性(n＝480)或HR陰性(n＝60)HER-2低表達不可切除和(或)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和安全性，主要終點是BICR評估HR陽性HER-2低表達患者的PFS。在HR陽性隊列中，T-DXd與醫(yī)師選擇的化療方案比較顯著改善患者的PFS(分別為10.1和5.4個月，HR＝0.51，P<0.001)和OS(分別為23.9和17.5個月，HR＝0.64，P＝0.003)；在HR陰性隊列中，PFS分別為8.5和2.9個月(HR＝0.46，95% CI：0.24~0.89)，OS分別為18.2和8.3個月(HR＝0.48，95% CI：0.24~0.95)；在所有患者中，T-DXd與醫(yī)師選擇的化療方案的PFS(分別為9.9和5.1個月，HR＝0.50，P<0.001)及OS(分別為23.4和16.8個月，HR＝0.64，P＝0.001)比較均顯著改善。安全性與既往研究一致，在接受T-DXd治療的患者中發(fā)生≥3級不良事件的比例為52.6%，接受醫(yī)師選擇化療方案不良事件的比例為67.4%；12.1%接受T-DXd治療的患者發(fā)生藥物相關(guān)的ILD或非感染性肺炎，其中0.8%發(fā)生5級不良反應(yīng)。

(2)胃癌：DESTINY-Gastric01 Ⅱ期試驗(n＝187)評估了T-DXd對HER-2陽性晚期胃癌患者的療效，研究納入接受過至少2種治療的HER-2陽性胃或胃食管交界處腺癌患者，所有患者隨機分組，分別接受T-DXd(6.4 mg/kg，每3周為1個周期)或化療治療，結(jié)果顯示，T-DXd與化療比較可以顯著改善患者ORR(分別為51%和14%，P<0.001)和OS(分別為12.5和8.4個月，HR＝0.59，P＝0.01)，常見的≥3級不良反應(yīng)事件包括中性粒細胞減少癥(T-DXd組為51%，化療組為24%)、貧血(T-DXd組為38%，化療組為23%)、白細胞減少癥(T-DXd組為為21%，化療組為11%)和食欲降低(T-DXd組為17%，化療組為13%)，T-DXd組共12例(10%)患者出現(xiàn)ILD或非感染性肺炎。此外，DESTINY-Gastric01研究還探索了T-DXd在HER-2低表達人群中的療效和安全性。T-DXd在HER-2低表達[免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry, IHC)2＋/原位雜交(in situ hybridization, ISH)－或IHC 1＋]的胃癌和胃食管交界腺癌二線以上治療也取得很好的療效，獨立中心評估的確證性O(shè)RR為26.3%和9.5%，中位OS為7.8個月(95% CI：4.7個月~未達到)和8.5個月(95% CI：4.3~10.9個月)。DESTINY-Gastric02試驗是一項開放性、單臂、臨床Ⅱ期研究，評估了T-DXd用于HER-2陽性晚期西方人群的療效。2022年歐洲腫瘤學(xué)年會公布的最新研究結(jié)果表明，79例既往接受過含曲妥珠單抗藥物治療的晚期HER-2陽性胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者，予T-DXd單藥治療(6.4 mg/kg，每3周為1個周期)后，確證性O(shè)RR達到41.8%，中位OS為12.1個月，常見的不良反應(yīng)事件為惡心、嘔吐和疲勞；共8例患者(10.1%)出現(xiàn)ILD或肺炎，其中75%(6例)的患者為1級和2級不良反應(yīng)事件。

(3)肺癌：DESTINY-Lung01全球多中心Ⅱ期臨床試驗顯示，在既往接受一種或多種全身治療后發(fā)生進展的攜帶HER-2敏感突變的不可切除和(或)轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者中(n＝91)，T-DXd(6.4 mg/kg)治療患者的ORR為55%，總?cè)巳旱闹形籔FS為8.2個月，中位OS為18.6個月；任何級別藥物相關(guān)ILD的發(fā)生率為27.5%，1~2級ILD發(fā)生率為20.9%，3~4級為4.4%，2例(2.2%)患者發(fā)生5級ILD，ILD需要引起關(guān)注，有效的早期監(jiān)測和管理對于預(yù)防高級別ILD至關(guān)重要。DESTINY-Lung02全球多中心Ⅱ期臨床試驗的預(yù)設(shè)中期分析顯示，在經(jīng)治的攜帶HER-2敏感突變的不可切除和(或)轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者中，T-DXd 5.4(n＝52)或6.4 mg/kg(n＝28)劑量治療該患者群體的ORR分別為53.8%和42.9%，T-DXd兩種劑量的安全性均與既往報道一致。相較于6.4mg/kg，5.4mg/kg在該患者群體中表現(xiàn)出更好的安全性及較低的ILD發(fā)生率。在接受T-DXd 5.4和6.4 mg/kg治療的患者中，發(fā)生≥3級不良反應(yīng)的比例分別為31.7%和58%，ILD發(fā)生率分別為5.9%和14%，大多數(shù)ILD級別為1~2級。

根據(jù)DESTINY-Breast01及DESTINY-Breast02試驗的結(jié)果，T-DXd(5.4 mg/kg)已在美國、日本、歐盟等40多個國家獲批用于治療既往接受過2種或2種以上抗HER-2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌成人患者。根據(jù)DESTINY-Gastric01和DESTINY-Gastric02試驗的結(jié)果，T-DXd(6.4 mg/kg)被日本厚生勞動省批準(zhǔn)用于化療進展的、HER-2陽性不可切除性晚期或復(fù)發(fā)性胃癌患者的治療，在美國及歐盟被批準(zhǔn)用于治療接受過以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)治療后進展的HER-2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌成人患者。根據(jù)DESTINY-Breast03試驗的結(jié)果，T-DXd分別在2022年5月和7月被美國和歐盟正式批準(zhǔn)用于既往在轉(zhuǎn)移階段接受過至少1種抗HER-2治療方案或在接受抗HER-2新輔助或輔助療法期間以及之后6個月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌成人患者。2022年4月12日，NMPA藥品審批中心正式授予T-DXd突破性療法認證，用于治療既往接受過1種或1種以上抗HER-2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌成人患者。根據(jù)DESTINY-Breast04試驗的結(jié)果，2022年8月T-DXd被美國獲批用于治療既往在轉(zhuǎn)移階段接受過治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER-2低表達(IHC 1＋或IHC 2＋/ISH－)成人乳腺癌患者。根據(jù)DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung01試驗的結(jié)果，2022年8月T-DXd被美國獲批用于治療既往接受過全身治療的HER-2敏感突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。2023年2月中國NMPA正式批準(zhǔn)T-DXd用于既往接受過抗HER-2治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌患者。

4．Cetuximab sarotalocan(CS)

CS為光免疫療法ADC藥物首創(chuàng)產(chǎn)品，由水溶性硅酞菁衍生物IRDye700DX與西妥昔單抗連接而成。給藥24 h后，藥物特異性地聚集在表皮生長因子受體陽性的腫瘤細胞表面。而后使用690 nm波長近紅外光對腫瘤部位照明，誘導(dǎo)CS殺傷癌細胞并激活免疫反應(yīng)。這種療法使用特殊的藥物和近紅外線來破壞癌細胞。近紅外線可以到達活組織的內(nèi)部，但不會損壞組織。通過將抗體藥物與特定細胞結(jié)合并用近紅外線照射，導(dǎo)致細胞膜被破壞，破壞后的所有抗體都暴露于免疫系統(tǒng)，該免疫系統(tǒng)在活體內(nèi)具有超選擇性(非特異性)。

在Ⅰ期臨床試驗中，3例無法手術(shù)切除的頸部鱗狀上皮細胞癌患者在接受640 mg/m2劑量的CS輸注后的20~28 h，再次接受690 nm的激光束照射治療，結(jié)果顯示，2例患者出現(xiàn)部分緩解，主要不良反應(yīng)為面部水腫、疲勞、紅斑、吞咽障礙、舌頭浮腫和咽喉腫痛。

2020年9月CS聯(lián)合BioBlade激光系統(tǒng)醫(yī)療器械獲得日本厚生勞動省批準(zhǔn)上市，用于治療不可切除的局部晚期或復(fù)發(fā)性頭頸癌。

5．戈沙妥珠單抗(Sacituzumab govitecan, SG)

SG(IMMU-132)是將SN-38(伊立替康的活性代謝產(chǎn)物)通過其特異性位點以較高的藥物抗體比與hRS7結(jié)合而成的ADC藥物，其中hRS7是一種抗滋養(yǎng)層細胞表面抗原2(trophoblast cell surface antigen 2, TROP-2)的抗體。TROP-2是由TACSTD2基因編碼表達的細胞表面糖蛋白，在多種腫瘤中過表達，包括乳腺癌、尿路上皮癌、結(jié)腸癌和肺癌等，但在正常組織中表達較低。hRS7與TROP-2結(jié)合后可將高濃度的SN-38遞送到癌細胞中，發(fā)揮抗腫瘤作用。

(1)乳腺癌：Ⅲ期ASCENT研究(n＝529)對比了SG與醫(yī)師選擇的化療方案(艾日布林、卡培他濱、吉西他濱或長春瑞濱)用于治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的療效和安全性，其研究結(jié)果顯示，在無腦轉(zhuǎn)移的患者中，SG能夠顯著延長患者的PFS(分別為5.6和1.7個月，HR＝0.39，P<0.0001)，同時OS也獲得顯著延長(分別為12.1和6.7個月，HR＝0.48，P<0.0001)，而安全性與既往研究一致。SG常見的≥3級不良事件為中性粒細胞減少(51%)和腹瀉(11%)，因藥物相關(guān)不良反應(yīng)停止治療的發(fā)生率≤3%。中性粒細胞減少和腹瀉均可通過現(xiàn)有支持性措施來治療，無治療相關(guān)ILD的發(fā)生，但要加強SG相關(guān)中性粒細胞減少癥及腹瀉的管理(見共識安全性管理部分)。整體而言，與化療比較，SG能顯著提高患者的生活質(zhì)量。

TROPiCS-02研究是一項全球性、多中心、開放標(biāo)簽的Ⅲ期研究，納入543例既往接受過內(nèi)分泌治療、CDK4/6抑制劑和二到四線化療的HR＋HER-2－轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，旨在評估SG與醫(yī)師選擇的標(biāo)準(zhǔn)化療間療效差異。根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版，主要終點是BICR評估的PFS，次要終點包括OS、ORR和DOR等。BICR評估意向治療分析人群的PFS結(jié)果顯示，SG與醫(yī)師選擇的化療方案比較具有顯著的PFS改善(分別為5.5和4.0個月，HR＝0.66，P＝0.0003)；SG治療組1年無進展的患者是醫(yī)師選擇的化療方案治療組的3倍(分別為21%和7%)；在PFS亞組分析中，包括內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、化療線數(shù)、年齡等分層分析結(jié)果均顯示獲益，與總?cè)巳航Y(jié)果一致；意向治療分析人群的OS數(shù)據(jù)顯示，SG與醫(yī)師選擇的化療方案比較，患者中位OS分別為13.9和12.3個月(HR＝0.84，P＝0.14)。本次研究的中位隨訪時間僅10.2個月，故OS數(shù)據(jù)披露尚不成熟，隨訪還在繼續(xù)。TROPiCS-02研究中SG的安全性特征與既往研究一致。

(2)尿路上皮癌：TROPHY-U-01研究是一項多隊列、開放標(biāo)簽的注冊性Ⅱ期研究。隊列1納入經(jīng)含鉑化療和免疫檢查點抑制劑治療后進展的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，研究主要終點為ORR，次要終點包括安全性、DOR、PFS和OS，66.4%的患者伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，中位既往治療線數(shù)為三線，SG治療組患者的ORR為27%(31/113，95% CI：19.5%~36.6%)，中位DOR為7.2個月(95% CI：4.7~8.6個月)，中位至客觀緩解時間為1.6個月(1.2~2.9個月)，中位PFS和OS分別為5.4個月(95% CI：3.5~7.2個月)和10.9個月(95% CI：9.0~13.8個月)。根據(jù)BICR評估，在治療開始后至少測得1處靶病灶的患者中，77%(72/94)靶病灶縮??；安全性方面，關(guān)鍵的≥3級治療相關(guān)不良事件包括中性粒細胞減少(35%)、白細胞減少(18%)、貧血(14%)、腹瀉(10%)和發(fā)熱性中性粒細胞減少(10%)，其中6%的患者因為治療相關(guān)不良事件而停止治療。隊列3納入未經(jīng)免疫治療但經(jīng)過鉑類治療進展的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，給予SG聯(lián)合帕博利珠單抗治療，主要終點為ORR，次要終點為臨床受益率、PFS和安全性，該隊列患者中位年齡67歲(46~86歲)，既往治療中位線數(shù)為一線(一線至三線)，中位隨訪5.8個月結(jié)果顯示，研究者評估的ORR為34%(95% CI：20.1%~50.6%，CR 1例；部分緩解13例)，中位PFS為5.5個月(95% CI：1.7~未達到)，中位至緩解時間為2.0個月(95% CI：1.3~2.8個月)，OS尚未成熟。

基于ASCENT研究結(jié)果，2021年FDA正式批準(zhǔn)SG用于2種系統(tǒng)治療(其中至少1種為針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療)的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者。2021年4月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)SG用于先前接受過含鉑化療以及PD-1/PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。2023年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)SG用于既往接受過內(nèi)分泌治療且大于等于二線系統(tǒng)治療(針對轉(zhuǎn)移性疾病)的HR＋HER-2－不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。2022年6月7日中國NMPA正式批準(zhǔn)SG用于既往至少接受過2種系統(tǒng)治療(其中至少1種治療針對轉(zhuǎn)移性疾病)的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者。

6．維迪西妥單抗(Disitamab vedotin, DV)

DV是中國首個自主研發(fā)的ADC類藥物，由全新HER-2單克隆抗體、組織蛋白酶可裂解連接子和MMAE組成，以腫瘤表面的HER-2蛋白為靶點，其抗體為自主研發(fā)的Disitamab，具有高親和力和內(nèi)吞效率，能高效與HER-2蛋白結(jié)合并內(nèi)吞進入癌細胞；連接子在腫瘤細胞內(nèi)具有可裂解性，能快速釋放出小分子細胞毒藥物MMAE；MMAE具有高毒性及旁觀者效應(yīng)，能有效殺死癌細胞。

(1)胃癌：C008研究為一項在至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER-2過表達(HER-2 IHC結(jié)果為HER-2 2＋或3＋)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌(包括胃食管結(jié)合部腺癌)患者中開展的開放性、多中心、單臂Ⅱ期臨床試驗(n＝125)，研究主要終點為獨立療效評價委員會評估的ORR，結(jié)果顯示，ORR為24.8%；總體人群中位PFS為4.1個月，中位OS為7.9個月；亞組分析顯示，IHC 2＋的患者ORR為23.0%，在既往接受過曲妥珠單抗治療的患者中，DV的ORR為27.8%，三線以上的患者ORR也能達到25.4%；3級及以上DV相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為32.0%，常見3級及以上DV相關(guān)不良反應(yīng)包括中性粒細胞減少(14.4%)、白細胞減少(14.4%)、貧血(5.6%)、感覺減退(3.2%)和乏力(2.4%)等，未發(fā)生ILD或非感染性肺炎。

(2)尿路上皮癌：RC48-C005是一項Ⅱ期、開放標(biāo)簽、多中心、單臂試驗，主要用于評估RC48-ADC用于標(biāo)準(zhǔn)治療無效的HER-2＋尿路上皮癌患者的療效和安全性，研究結(jié)果顯示，在接受DV治療的43例二線及多線HER-2過表達(IHC 2＋以及3＋)尿路上皮癌受試者中，確證ORR高達51.2%，中位PFS為6.9個月，中位OS達到13.9個月。

在RC48-C005研究的基礎(chǔ)上，RC48-C009進一步評估DV在既往多線化療治療失敗后HER-2過表達轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中的療效，與既往的RC48-C005研究比較，RC48-C009研究的入組更為嚴格，要求入組為全部接受過目前所有有效化療(包括吉西他濱、鉑類和紫杉醇類等)失敗的患者，結(jié)果顯示，64例患者中既往接受二線及以上系統(tǒng)治療的患者比例達85.9%，接受DV治療的ORR為50.0%，DCR為76.6%，中位DOR為8.3個月，大部分為三線治療情況下患者的中位PFS為5.1個月，中位OS達到14.2個月；各亞組均有明顯獲益，嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率僅為6.3%。

(3)乳腺癌：C001和C003研究聯(lián)合分析中，兩項研究共納入118例晚期后線乳腺癌患者接受DV治療，基線時，70例患者(59.3%)為HER-2陽性，48例患者(40.7%)為HER-2低表達；此外，總體人群中，有90.7%的患者具有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，39.8%患者接受過三線及以上化療，結(jié)果顯示，DV 2.0 mg/kg劑量治療的HER-2陽性組[IHC 3＋或IHC 2＋/熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization, FISH)＋]和HER-2低表達亞組(IHC 2＋/FISH－或IHC 1＋)ORR分別42.9%和39.6%，中位PFS均為5.7個月；而其中IHC 2＋/FISH－患者的ORR和中位PFS分別可到達42.9%和6.6個月。由于新型冠狀病毒感染的影響，部分IHC 1＋患者推遲治療，但是ORR仍達到30.8%，中位PFS為5.5個月；研究中所有治療組均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)導(dǎo)致的治療相關(guān)性死亡，DV顯示出較好的安全性。依據(jù)其良好的有效性和安全性，DV用于既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的HER-2陽性存在肝轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者在2021年6月獲得中國NMPA授予的突破性療法認定，該適應(yīng)證正在中國開展Ⅲ期臨床試驗。

2021年6月，中國NMPA附條件批準(zhǔn)DV用于至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER-2過表達局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌(包括胃食管結(jié)合部腺癌)患者。2022年1月，NMPA附條件批準(zhǔn)DV用于治療既往接受過含鉑化療且HER-2過表達的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。上述適應(yīng)證的完全批準(zhǔn)將取決于正在開展中的確證性臨床試驗?zāi)芊耱炞CDV在上述人群的臨床獲益。

7．Tisotumab vedotin(TV)

TV由一種組織因子(TF-011)特異性人單克隆抗體通過可被蛋白酶切割的接頭與MMAE偶聯(lián)而成。TF-011是一種表達于宮頸癌細胞表面的抗原，TV在內(nèi)吞入細胞后釋放MMAE，破壞分裂細胞的微管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致細胞周期停滯和細胞死亡。

TV在既往接受過治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中顯示出良好的抗腫瘤活性和可控的不良事件。在一項納入102例患者的單臂Ⅱ期臨床研究中，ORR為24%，其中7例患者達到CR，常見的不良事件包括脫發(fā)、鼻衄、惡心、結(jié)膜炎、乏力和干眼癥，常見的3~4級不良事件包括貧血、乏力、嘔吐。

基于上述Ⅱ期試驗的結(jié)果，TV于2021年獲得FDA的加速批準(zhǔn)，用于治療在既往化療后進展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌成人患者。

二、ADC藥物安全性管理共識

由于抗體和細胞毒性藥物不同，不同ADC藥物的不良反應(yīng)也不同。需要特別關(guān)注的不良反應(yīng)按照影響器官組織分類為血液學(xué)不良反應(yīng)、輸注相關(guān)反應(yīng)、神經(jīng)不良反應(yīng)、肝不良反應(yīng)、肺不良反應(yīng)、消化系統(tǒng)疾病、心臟不良反應(yīng)、感染、皮膚和皮下組織疾病、腫瘤溶解綜合征、代謝性不良反應(yīng)、眼部疾病和中樞神經(jīng)不良反應(yīng)等(表3)。在用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測相應(yīng)的不良反應(yīng)，對可能產(chǎn)生嚴重后果的不良反應(yīng)進行積極預(yù)防或給予支持治療；在疑似發(fā)生不良癥狀時密切關(guān)注并及時診斷，確定發(fā)生不良反應(yīng)后給予對應(yīng)處置方案，同時調(diào)整藥物治療方案，進行延期治療或減量處理，嚴重不良反應(yīng)要及時停藥；對于難以處理的不良反應(yīng)及時開展多學(xué)科會診，探討解決方案。本共識對部分發(fā)生率較高或具有特定意義不良反應(yīng)的安全性管理進行簡要介紹。

(一)血液學(xué)不良反應(yīng)

血液學(xué)不良反應(yīng)是ADC藥物常見的不良反應(yīng)，包括全血細胞減少、血小板減少癥、中性粒細胞減少癥等，嚴重的血液學(xué)不良反應(yīng)可進一步導(dǎo)致出血和感染的風(fēng)險增加。因此，建議應(yīng)用ADC藥物前進行全血細胞計數(shù)檢查，對于不符合治療要求的患者應(yīng)慎重用藥，待血液指標(biāo)恢復(fù)正常或給予支持治療恢復(fù)正常后方可用藥。在治療期間定期監(jiān)測血細胞計數(shù)，同時考慮進行二級預(yù)防。

1．血小板減少癥：

在全球人群中，T-DM1治療患者中所有級別的血小板減少發(fā)生率約為20%~38%，≥3級的發(fā)生率約為2%~13%；亞洲人群中這一不良事件的發(fā)生風(fēng)險更高，所有級別的血小板減少發(fā)生率達52.5%~69.8%，≥3級的發(fā)生率約為29.8%~45%。對于使用T-DM1的患者，首次治療前、每個治療周期前1 d及末次藥物用藥30 d后應(yīng)定期檢測血常規(guī)；在T-DM1用藥期間，應(yīng)規(guī)范監(jiān)測血小板，出現(xiàn)血小板減少應(yīng)及時調(diào)整用藥劑量，同時評估出血風(fēng)險并進行干預(yù)。藥物劑量調(diào)整建議：2級(早期患者)和3級血小板減少的患者需暫停T-DM1用藥，直至恢復(fù)至≤1級血小板減少?；謴?fù)后重新開始用藥，劑量不變。如果早期患者由于2或3級血小板減少2次推遲用藥，則考慮藥物減量。4級血小板減少的患者處理與3級類似，但重新開始T-DM1用藥時，劑量需降低1個水平(3.6 mg/kg調(diào)整至3.0 mg/kg；3.0 mg/kg調(diào)整至2.4 mg/kg)。如果早期患者在用藥劑量為2.4 mg/kg時仍發(fā)生類似事件，則考慮終止治療。若晚期患者發(fā)生3或4級血小板減少，在末次給藥后42 d內(nèi)未能緩解至≤1級血小板減少，則終止T-DM1用藥。對于≥3級血小板減少的患者，建議給予促血小板生成藥物治療。接受T-DM1治療的患者中報告了罕見的重度持續(xù)性血小板減少癥患者(≥3級且持續(xù)時間>90 d的血小板減少癥)，這些患者中絕大部分合并使用了重組人血小板生成素。目前尚未在開始治療前血小板計數(shù)<100000/mm3的患者中對T-DM1進行研究。若血小板計數(shù)降低達到≥3級(<50000/mm3)，應(yīng)暫停T-DM1給藥，直至血小板計數(shù)恢復(fù)至1級(≥75000/mm3)。其余建議請參考《中國腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥專家診療共識(2019版)》。如患者經(jīng)常規(guī)升血小板治療后效果不佳，應(yīng)盡早請血液?？漆t(yī)師會診，給予相應(yīng)檢測和處理方案。

2．中性粒細胞減少癥：

中性粒細胞減少是ADC藥物常見的不良反應(yīng)之一，可能與原發(fā)疾病、靶標(biāo)細胞的性質(zhì)或細胞毒性藥物的骨髓抑制效應(yīng)有關(guān)。T-DXd和SG等均有導(dǎo)致中性粒細胞減少癥的風(fēng)險。不同嚴重程度的發(fā)生率報道有差異，但以1~2級為主。T-DXd治療患者中所有級別的中性粒細胞減少癥發(fā)生率為70%，≥3級的發(fā)生率為18%，中位發(fā)病時間為22 d，≥3級發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的發(fā)生率為1.2%。SG治療患者中所有級別的中性粒細胞減少癥發(fā)生率為63%，≥3級的發(fā)生率為51%，中位發(fā)病時間為21 d，中位持續(xù)時間為6 d，≥3級發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的發(fā)生率為6%。接受DXd和SG等藥物治療的過程中，應(yīng)定期監(jiān)測血常規(guī)，通過中性粒細胞數(shù)量調(diào)整治療方案。對于使用SG的患者，藥物調(diào)整建議：≥3級中性粒細胞減少癥患者應(yīng)適當(dāng)減少劑量(第1次減少初始劑量的25%，第2次減少初始劑量的50%，第3次終止治療)或暫停給藥，直至恢復(fù)至≤2級；出現(xiàn)3級發(fā)熱性中性粒細胞減少癥(≥38.5 ℃)的患者，應(yīng)暫停給藥，如果暫停給藥3周以上，則終止治療。藥物治療開始前，對于發(fā)熱性中性粒細胞減少癥高危(>20%)或中危(10%~20%)風(fēng)險且合并其他危險因素的患者，可給予粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF)預(yù)防。若藥物治療后使用G-CSF，需間隔24~48 h；G-CSF用藥后開始下一周期藥物治療至少間隔48 h。單周治療方案不推薦使用G-CSF，第1天和第8天用藥的患者，期間不推薦使用G-CSF。中性粒細胞絕對計數(shù)<100個/mm3預(yù)期將持續(xù)1周以上時，可給予預(yù)防性的抗感染治療。體溫>38 ℃時，獲取血培養(yǎng)后、任何其他檢查完成前立即開始經(jīng)驗性廣譜抗生素治療(一般要求在就診的60 min內(nèi)給予)，待病原體明確后再及時調(diào)整治療用藥。

(二)IRR

IRR是ADC藥物治療患者常見不良反應(yīng)，發(fā)生率約為2.5%~13%。IRR主要癥狀包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)，偶爾會有惡心、嘔吐、疼痛、頭痛、暈眩、呼吸困難、血壓下降、皮疹和乏力。嚴重IRR癥狀則包括呼吸困難、血壓下降、哮鳴、支氣管痙攣、心動過速、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和蕁麻疹。

對有相關(guān)風(fēng)險的患者，應(yīng)預(yù)先使用皮質(zhì)類固醇激素、對乙酰氨基酚和(或)苯海拉明，以最大程度地減少IRR風(fēng)險。在輸注過程中和輸注結(jié)束后至少1 h內(nèi)監(jiān)測是否有IRR發(fā)生。對于發(fā)生IRR的患者，應(yīng)立即中斷輸注，并給予類固醇激素或抗組胺藥對癥治療；對于發(fā)生嚴重IRR的患者，建議永久停藥。

(三)周圍神經(jīng)病變

PV、EV、BV、T-DM1和DV均有導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險，不同嚴重程度周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率不同報道有所差異(13%~62%)，但以1~2級周圍神經(jīng)病變?yōu)橹?。在具有MMAE有效載荷的ADC藥物中，周圍神經(jīng)病變尤為明顯。接受上述藥物治療過程中，應(yīng)積極監(jiān)測是否有感覺異常和周圍神經(jīng)病變發(fā)生。

周圍神經(jīng)病變的癥狀主要表現(xiàn)為感覺神經(jīng)損傷，如感覺減退、感覺過敏、感覺倒錯和燒灼性疼痛等各種神經(jīng)痛的癥狀，嚴重者可出現(xiàn)四肢無力，蹲起困難，無法行走，甚至臥床。接受DV單藥標(biāo)準(zhǔn)劑量治療的患者，所有級別周圍神經(jīng)病變(包括感覺減退)的發(fā)生率為54.5%，其中3級周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為42.8%。為了減少周圍神經(jīng)病變的發(fā)生風(fēng)險和降低其嚴重程度，建議接受DV治療的患者進行預(yù)防性處理，在用藥前30~60 min靜脈滴注地塞米松10 mg；在治療時可使用加壓手套或冰手套，降低周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率。當(dāng)ADC治療過程中出現(xiàn)較為嚴重的周圍神經(jīng)病變(3級)時，如患者因肢體無力行走不穩(wěn)，需要輔助工具方可行走時，或因肢體麻木疼痛，經(jīng)針對神經(jīng)痛的藥物治療后，仍嚴重影響生活質(zhì)量，導(dǎo)致生活困難時，應(yīng)暫緩ADC治療；如癥狀改善，患者能夠生活自理時，可考慮重新開始治療，并調(diào)整ADC劑量至較低水平；若發(fā)生更為嚴重的神經(jīng)性病變(4級)，危及患者生命時，應(yīng)立即終止ADC治療。當(dāng)患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變時，可給予各種B族維生素營養(yǎng)神經(jīng)治療；對于神經(jīng)痛的癥狀，可選擇加巴噴丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀等對癥治療。當(dāng)患者出現(xiàn)2級及以上周圍神經(jīng)病變，尤其是運動周圍神經(jīng)病變時，建議完善肌電圖檢查。當(dāng)各項檢查結(jié)果提示免疫相關(guān)的神經(jīng)損傷可考慮糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白或免疫抑制劑治療，必要時可由神經(jīng)內(nèi)科協(xié)助周圍神經(jīng)病變的診斷、鑒別診斷和治療。ADC周圍神經(jīng)病變管理可參考2020版《紫杉類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變規(guī)范化管理專家共識》。

(四)肝臟不良反應(yīng)

FDA此前曾發(fā)布GO相關(guān)肝臟不良反應(yīng)的黑框警告，包括嚴重或致死性靜脈阻塞性肝病(veno-occlusive disease, VOD)。ALFA-0701研究顯示，5%的患者接受GO治療期間或之后曾發(fā)生VOD。自用藥至VOD發(fā)生的中位時長約9 d(2~298 d)，83.3%的VOD發(fā)生于GO用藥28 d內(nèi)，接受更高劑量GO單藥治療的患者、用藥前有中或重度肝損傷的患者(風(fēng)險增加8.7倍)、HSCT后接受GO治療或接受GO治療后行HSCT(風(fēng)險增加2.6~2.9倍)的患者發(fā)生VOD的風(fēng)險更高。在治療期間應(yīng)密切關(guān)注VOD的發(fā)生，一旦患者發(fā)生VOD或相關(guān)體征，應(yīng)及時終止GO治療。如患者總膽紅素水平升至≥2倍正常值上限(upper limits of normal, ULN)或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase, AST)和(或)谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase, ALT)≥2.5×ULN，應(yīng)延緩GO治療直至總膽紅素恢復(fù)至<2×ULN、AST和ALT恢復(fù)至<2.5×ULN水平。

其他具有肝臟不良反應(yīng)的ADC藥物還有BV、PV和T-DM1等，應(yīng)常規(guī)進行肝臟功能檢測，并在發(fā)生肝功能異常時及時進行干預(yù)。

(五)肺不良反應(yīng)

T-DXd的臨床研究顯示，ILD發(fā)生率為9%~13.6%，因此，在臨床使用前需綜合評估患者肺部狀態(tài)并在治療過程中密切監(jiān)測呼吸道癥狀和體征，因此，存在呼吸道癥狀的患者應(yīng)慎用T-DXd治療。DESTINY-Breast03研究中，T-DXd有27例(10.5%)患者發(fā)生藥物相關(guān)ILD或非感染性肺炎(7例發(fā)生1級事件，18例發(fā)生2級事件，2例發(fā)生3級事件)，未發(fā)生此類4級或5級事件，大多數(shù)患者在數(shù)據(jù)截止時已恢復(fù)。在接受T-DXd治療期間，建議患者在出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、發(fā)燒和(或)任何新的惡化的呼吸道癥狀時，應(yīng)立即報告，同時密切關(guān)注患者是否具有ILD的癥狀、體征和影像學(xué)改變，及時發(fā)現(xiàn)ILD的證據(jù)，可疑ILD患者請呼吸科會診。對于1級肺不良反應(yīng)，暫停給藥直至完全恢復(fù)；如果ILD≤28 d緩解，維持原劑量給藥，如果>28 d緩解，將藥物劑量降低1個水平；如果發(fā)生在療程第22天之后，且在末次給藥49 d內(nèi)仍未緩解，則應(yīng)停藥，密切監(jiān)測，考慮1~2周內(nèi)(或根據(jù)臨床指征)復(fù)查影像學(xué)，考慮開始激素治療[如≥0.5 mg/(kg·d)潑尼松或等效藥物]，直至臨床癥狀和和影像學(xué)檢查改善，然后在至少4周內(nèi)逐漸減量；如果激素治療后ILD仍加重，則按照2級處理。對于2級肺不良反應(yīng)，永久性停藥，并立即開始使用激素[如至少1 mg/(kg·d)潑尼松或等效藥物]治療至少14 d，直到臨床癥狀和影像學(xué)檢查提示完全緩解，然后在至少4周內(nèi)逐漸減量，密切監(jiān)測癥狀，如有臨床指征，再次影像學(xué)檢查；如果5 d內(nèi)臨床或影像結(jié)果加重或沒有改善，考慮增加類固醇的劑量[如2 mg/(kg·d)潑尼松或等效藥物]，并可以改為靜脈給藥(如甲潑尼龍)；重新考慮其他病因，并完善檢查，根據(jù)臨床指征，逐步升級處理。對于3級及以上肺不良反應(yīng)，永久停藥，住院治療，立即開始經(jīng)驗性大劑量甲潑尼龍靜脈滴注治療(如500~1000 mg/d，連續(xù)3 d)，序貫≥1 mg/(kg·d)潑尼松(或等效藥物)至少14 d或直至臨床癥狀和影像學(xué)檢查示完全緩解，隨后在≥4周內(nèi)逐漸減量，如有臨床指征，再次影像學(xué)檢查；如3~5 d內(nèi)臨床或影像學(xué)表現(xiàn)仍然沒有改善，重新考慮其他病因，并完善檢查，考慮使用其他免疫抑制劑和(或)根據(jù)本地臨床實踐進行治療。具體可參考《抗腫瘤藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病診治專家共識(2022版)》。

此外，T-DM1和BV也報告過致死性的肺部事件，T-DM1和BV藥物說明書中對ILD進行了警示，T-DM1非感染性肺炎和放射性肺炎的發(fā)生率分別為0.8%~1.1%和1.8%，DESTINY-Breast03研究中5例(1.9%)接受T-DM1的患者(4例發(fā)生1級事件，1例發(fā)生2級事件)發(fā)生藥物相關(guān)ILD或非感染性肺炎。BV＋ABVD的肺不良反應(yīng)事件發(fā)生率為5%，安慰劑＋ABVD為3%。

(六)消化道不良反應(yīng)

輕度消化道反應(yīng)是ADC藥物常見的不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉等，通常不會產(chǎn)生嚴重后果，若發(fā)生嚴重消化道反應(yīng)需要密切關(guān)注并予積極處理。

SG惡心發(fā)生率為57%，嘔吐發(fā)生率為29%，腹瀉發(fā)生率為59%，多為1~2級。SG每次給藥前，建議采用不同機制的2種或3種止吐藥物聯(lián)用方案(如地塞米松和5-羥色胺3受體拮抗劑或神經(jīng)激肽受體1拮抗劑或適用的其他藥物)進行預(yù)防用藥。發(fā)生3~4級的消化道反應(yīng)時應(yīng)及時暫停ADC治療直至恢復(fù)至≤1級，重新給藥時進行ADC用藥減量，同時給予止吐和抗腹瀉藥物等支持治療。如反復(fù)多次發(fā)生≥3級消化道反應(yīng)則應(yīng)考慮停止治療。

SG治療患者中≥3級腹瀉的發(fā)生率為11%，無4級以上腹瀉發(fā)生，中位發(fā)病時間為19 d。對于使用SG的患者，應(yīng)充分了解其治療前的排便基線情況。對于任意級別的早發(fā)性腹瀉(輸注期間或30 min內(nèi)發(fā)生)，如無禁忌證，可給予阿托品治療，并于下個治療周期預(yù)防性用藥，同時可繼續(xù)SG用藥。對于≤2級的遲發(fā)性腹瀉(輸注24 h后發(fā)生)，應(yīng)評估感染原因，如果結(jié)果為陰性，立即開始洛哌丁胺治療，腹瀉消退12 h后停用洛哌丁胺。對于≥3級或高劑量止瀉藥應(yīng)用(每2 h口服洛哌丁胺4 mg＋2 mg)24 h后未能控制的嚴重早發(fā)性及遲發(fā)性腹瀉患者，應(yīng)對其糞便艱難梭菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、沙門氏菌等細菌毒素或輪狀病毒等進行常規(guī)篩查，并建議每天給予3次奧曲肽100~150 μg皮下注射，靜脈輸注液體及電解質(zhì)，考慮住院監(jiān)控；同時暫停SG治療直至恢復(fù)至≤1級，后續(xù)治療應(yīng)適當(dāng)減量。若出現(xiàn)黑便或血便、脫水癥狀(如頭暈或昏厥)、惡心導(dǎo)致無法口服液體，建議患者立即就醫(yī)，并盡量聯(lián)合多學(xué)科醫(yī)師會診。此外，應(yīng)重視患者發(fā)熱性中性粒細胞減少癥與腹瀉同時發(fā)生，此類患者應(yīng)適當(dāng)調(diào)整用藥劑量或停止用藥，及時應(yīng)用抗生素，必要時應(yīng)聯(lián)合多學(xué)科醫(yī)師會診。不推薦常規(guī)檢測UGT1A1基因多態(tài)性，對于出現(xiàn)嚴重腹瀉的患者，可酌情檢測，指導(dǎo)后續(xù)治療。

T-DXd的臨床研究中，惡心和嘔吐通常于T-DXd治療療程早期出現(xiàn)，惡心的發(fā)生率為76%~77.7%，嘔吐為34.0%~45.7%，腹瀉為22.4%~29.3%，多為1~2級，≥3級的惡心發(fā)生率為4.6%~7.6%，嘔吐為1.3%~4.3%，腹瀉為1.1%~3.8%。NCCN指南和美國臨床腫瘤協(xié)會(American Society of Clinical Oncology, ASCO)指南均將T-DXd列為中等致吐風(fēng)險藥物(30%~90%嘔吐發(fā)生率)，推薦可在給藥前進行止吐的預(yù)防用藥。

BV可導(dǎo)致嚴重的胃腸道并發(fā)癥，包括致命性的急性胰腺炎、腸穿孔、出血、糜爛、潰瘍、腸梗阻、小腸結(jié)腸炎、中性粒細胞減少性結(jié)腸炎和腸梗阻。胃腸道受累的淋巴瘤可能會增加胃腸穿孔的風(fēng)險。如果出現(xiàn)新的或惡化的胃腸道癥狀，包括嚴重的腹痛，請立即進行診斷評估并給予適當(dāng)治療，必要時可請?？漆t(yī)師進行會診。

(七)心臟不良反應(yīng)

心臟不良反應(yīng)是抗HER-2藥物常見的不良反應(yīng)，通常表現(xiàn)為左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)下降。在應(yīng)用T-DXd和T-DM1之前，應(yīng)對患者全面評估，包括個人史和家族史，充分糾正心血管病等危險因素，規(guī)范治療合并的基礎(chǔ)心血管疾病，記錄基線時心電圖和超聲心動圖。既往接受過蒽環(huán)類藥物治療的患者，需要測定基線肌鈣蛋白和B型利鈉肽。治療期間應(yīng)動態(tài)定期復(fù)查心電圖和心臟超聲，必要時完善心肌標(biāo)志物如B型利鈉肽或氨基末端腦鈉尿肽、心肌肌鈣蛋白Ⅰ或超敏肌鈣蛋白的檢測。經(jīng)常性評價心臟功能及相關(guān)心臟不良反應(yīng)事件的發(fā)生風(fēng)險，早期發(fā)現(xiàn)，及時診治?；€合并高血壓的患者，降壓藥物首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和β受體阻滯劑。對于無癥狀性心功能不全的患者，請心血管?？漆t(yī)師會診，服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上，可繼續(xù)ADC藥物治療并加強LVEF監(jiān)測頻率(如每4周1次)，如LVEF絕對值<50%(下降≥16%)或在正常范圍但治療過程中LVEF下降幅度≥10%，應(yīng)暫停ADC藥物治療，并給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和β受體阻滯劑，并于3~4周內(nèi)復(fù)查LVEF，LVEF恢復(fù)正常后再進行治療。如LVEF降低不可恢復(fù)或嚴重降低，或發(fā)生有癥狀的充血性心力衰竭應(yīng)永久停藥，必要時請心血管?？茣\，并參照中國臨床腫瘤學(xué)會《中國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南(2020)》等指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)流程及時診治心力衰竭。

與LVEF的變化比較，整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain, GLS)對心臟不良反應(yīng)的預(yù)測價值更高，GLS異常較LVEF下降可提前約3個月。這可能提前啟動心臟保護治療的時間窗口，或許有助于減輕心臟不良反應(yīng)和避免抗癌治療的中斷。

(八)皮膚和皮下組織疾病

FDA此前曾發(fā)布EV相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的黑框警告，可能會出現(xiàn)罕見但嚴重且可能致命的皮膚不良反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死。在臨床試驗中接受EV治療的310例患者中54%發(fā)生皮膚反應(yīng)，其中26%的患者出現(xiàn)斑丘疹，30%的患者出現(xiàn)瘙癢，10%的患者發(fā)生3~4級皮膚不良反應(yīng)，包括對稱性藥物相關(guān)的間擦性和彎曲性皮疹、大皰性皮炎、剝脫性皮炎和掌跖紅腫。在治療期間應(yīng)密切監(jiān)測患者的皮膚反應(yīng)，并根據(jù)臨床指征，考慮適當(dāng)?shù)闹委?，例如針對皮膚反應(yīng)的局部皮質(zhì)類固醇和抗組胺藥。對于嚴重(3級)皮膚反應(yīng)，暫停使用EV直至改善，并給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委?；對?級或3級皮膚反應(yīng)反復(fù)發(fā)作的患者，應(yīng)永久停藥。

三、ADC藥物安全使用共識

1．用藥前：

根據(jù)醫(yī)囑備藥，按要求儲存在合適的溫度環(huán)境下，評估患者的用藥史(包括ADC藥物)，關(guān)注潛在的藥物相互作用；注意特殊生理病理狀態(tài)對ADC藥物使用的影響，如肝腎功能不全、高血壓、自身免疫型疾病、免疫接種等；ADC藥物應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配，建議由靜脈藥物調(diào)配中心集中配置，配置前核查藥品性狀，配置后的藥品應(yīng)盡快使用，如不能及時輸注，應(yīng)按藥品說明書中的儲存要求進行存放。對患者進行靜脈評估，如外周靜脈不適宜穿刺者，建議使用中心靜脈進行輸注，并根據(jù)藥物說明書的要求選擇輸液器和輸注速度。

2．用藥中：

核對患者信息，建立靜脈通路，按照藥物說明書要求進行輸注。用藥過程中應(yīng)全程觀察患者用藥相關(guān)的不良事件，并依據(jù)不良反應(yīng)進行藥物治療的調(diào)整。

3．用藥后：

初始劑量用藥后至少90 min內(nèi)觀察患者是否有無發(fā)熱、寒戰(zhàn)或其他IRR，后續(xù)劑量用藥后至少觀察30 min。

4．安全健康教育：

告知患者，如出現(xiàn)IRR癥狀(潮紅、寒戰(zhàn)性發(fā)抖、發(fā)熱、呼吸困難、低血壓或心跳加快)，要及時就診。對接受ADC藥物治療的患者進行隨訪，教育患者常見不良反應(yīng)的日常預(yù)防和處理方法，識別不良反應(yīng)的嚴重程度并及時就醫(yī)。

四、未來展望

1．ADC藥物設(shè)計：

抗體的多功能性、新抗原的探索、新型細胞毒性藥物的篩選和日益復(fù)雜的整合手段成為未來ADC藥物的探索方向。如靶向TROP2的ADC新藥Dato-DXd是由人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體與強效荷載DXd通過穩(wěn)定的四肽可裂解連接子偶聯(lián)而成。早期臨床結(jié)果顯示，Dato-DXd非小細胞肺癌及乳腺癌中均顯示出了具有前景的臨床活性。此外，ADC藥物還可與其他非細胞毒性藥物偶聯(lián)，例如小分子激酶抑制劑和PROTAC蛋白降解劑。目前，仍有80多個ADC藥物正在臨床研發(fā)中，國產(chǎn)ADC藥物TAA013、RC48和A166等在乳腺癌、胃癌和尿路上皮癌等領(lǐng)域進行研發(fā)，并在早期臨床研究中取得了不錯的效果，新一代ADC藥物產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)將有助于未來ADC藥物的設(shè)計。

2．聯(lián)合治療：

ADC藥物與其他藥物聯(lián)合使用時可能獲得更高的療效，如AXL-107-MMAE與MAPK通路抑制劑聯(lián)合可協(xié)同抑制腫瘤的生長。ADC藥物聯(lián)合療法可能增強彼此的活性，有助于降低耐藥風(fēng)險和進一步提高療效。如Dato-DXd聯(lián)合免疫治療一線治療非小細胞肺癌及三陰性乳腺癌的臨床試驗正在進行中。類似地，Indatuximab ravtansine與來那度胺和地塞米松聯(lián)合應(yīng)用時抗腫瘤效應(yīng)明顯增加。ADC藥物與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用也是未來的研究熱點，但是需要關(guān)注聯(lián)合治療可能帶來的不良反應(yīng)增加。

3．劑量和方案優(yōu)化：

GO的再上市經(jīng)驗提示，劑量和方案優(yōu)化在臨床應(yīng)用中與ADC藥物設(shè)計可能同等重要，高頻次、小劑量分次給藥的方案可能提高藥物的獲益風(fēng)險比。

4．安全性管理：

不良反應(yīng)的預(yù)防和管理對于ADC藥物治療連續(xù)性及患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸極為重要。因此，應(yīng)盡早識別和預(yù)防不同ADC藥物可能發(fā)生的不良事件，監(jiān)測治療期間患者各項癥狀和指標(biāo)的變化。除了安全管理外，采取多學(xué)科且合理有效的治療措施，可維持ADC藥物的連續(xù)應(yīng)用，盡管存在不可避免的不良反應(yīng)，但能最大程度保障其抗腫瘤效應(yīng)。對于常規(guī)治療無法緩解的不良事件，應(yīng)及時聯(lián)合?？漆t(yī)師進行會診，實施多學(xué)科綜合管理，從而保障患者的生命安全。

五、總結(jié)

ADC藥物結(jié)合了抗體的高特異性與小分子細胞毒性藥物的高抗腫瘤活性，同時，因其定向釋放的特性從而具有更加可控的安全性。因此，ADC藥物值得在各階段的血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤中進行積極的研發(fā)探索。ADC藥物的設(shè)計不僅需要評估每一組分的應(yīng)用可行性，還需綜合評估各組分組合之后的穩(wěn)定性和效能。ADC藥物的主要攻關(guān)方向包括腫瘤特異性高且均一表達抗原的精確識別、細胞毒性可控的新型接頭的開發(fā)、具有更高效細胞內(nèi)和旁細胞毒性藥物的探索。除ADC藥物的設(shè)計與開發(fā)之外，臨床治療方案的優(yōu)化如患者篩選、劑量和用藥周期選擇、聯(lián)合用藥方案和不良反應(yīng)的長期管理也會在很大程度上影響ADC藥物的療效與患者的治療轉(zhuǎn)歸。因此，未來ADC藥物的研究應(yīng)在機制理解、藥物研發(fā)與臨床管理上齊頭并進。

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網(wǎng)址: 抗體藥物偶聯(lián)物治療惡性腫瘤臨床應(yīng)用中國專家共識(2023版) http://www.u1s5d6.cn/newsview638096.html