本文刊登于《中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》2020,36(11):1082-1090 DOI：10.19538/j.fk2020110113 【引用本文】自然流產(chǎn)診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)編寫(xiě)組.自然流產(chǎn)診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2020年版）［J］.中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2020,36(11):1082-1090.

作者：自然流產(chǎn)診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)編寫(xiě)組

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81671481，81871179）

通訊作者：趙愛(ài)民,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200126，電子信箱：zamzkh0526@126.com

作者：自然流產(chǎn)診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)編寫(xiě)組

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81671481，81871179）

通訊作者：趙愛(ài)民,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200126，電子信箱：zamzkh0526@126.com

參與討論專(zhuān)家（按漢語(yǔ)拼音排序）：鮑時(shí)華（上海市第一婦嬰保健院）；陳耀龍（蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心）；陳子江（山東大學(xué)山東省立醫(yī)院）；狄文（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院）；杜美蓉（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）；高玉平（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）；金莉萍（上海市第一婦嬰保健院）；康曉敏（云南省第一人民醫(yī)院）；李大金（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）；李蓉（北京大學(xué)第三醫(yī)院）；李淑萍（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬常州市中醫(yī)院）；劉嘉茵（江蘇省人民醫(yī)院）；劉興會(huì)（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院）；呂良敬（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院）；喬寵（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)盛京醫(yī)院）；漆洪波（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；秦朗（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院）；孫赟（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院）；談?dòng)拢暇┲嗅t(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院）；王海燕（北京大學(xué)第三醫(yī)院）；王瓊（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；王文娟（青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院）；韋相才（廣東省婦幼保健院）；顏軍昊（山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院）；張丹（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）；張弘（蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院）；張建平（中山大學(xué)附屬孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院）；張松英（浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院）；趙愛(ài)民（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院）；鐘興明（廣東省計(jì)劃生育研究所）；朱依敏（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）

自然流產(chǎn)（spontaneous abortion，SA）是婦產(chǎn)科最常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥之一。育齡期女性發(fā)生1次SA的風(fēng)險(xiǎn)為10%左右。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）的發(fā)生率為1%～5%，RSA的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而上升。曾有3次以上連續(xù)自然流產(chǎn)史的患者再次妊娠后胚胎丟失率為40%～80%。如果不及時(shí)干預(yù)，不僅會(huì)給患者及其家庭帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且還將對(duì)患者的身心健康造成極大的影響。RSA的規(guī)范性診治已成為生殖健康領(lǐng)域亟待解決的重要問(wèn)題。由于RSA 病因復(fù)雜且異質(zhì)性強(qiáng)，加之患者缺乏特異性臨床表現(xiàn)，缺乏有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的診療措施，多數(shù)從業(yè)人員未接受過(guò)生殖免疫領(lǐng)域的基礎(chǔ)理論和臨床技能的專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)，導(dǎo)致過(guò)度診斷、過(guò)度治療、超適應(yīng)證用藥等現(xiàn)象普遍存在。為進(jìn)一步規(guī)范SA尤其是RSA的診治，本刊組織了多學(xué)科包括婦產(chǎn)科學(xué)、生殖免疫學(xué)、生殖醫(yī)學(xué)、風(fēng)濕免疫病學(xué)以及循證醫(yī)學(xué)專(zhuān)家，根據(jù)2008年、2016年中國(guó)發(fā)布的RSA診治共識(shí)、2011年英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（Royal College of Obstericians and Gynaecology，RCOG）、2012年美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（the American Society for Reproductive Medicine，ASRM）、2017年歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)學(xué)會(huì)（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）發(fā)布的RSA診治最新指南，結(jié)合目前我國(guó)RSA的防治現(xiàn)狀以及國(guó)內(nèi)外最新研究證據(jù)和進(jìn)展，討論并制定本共識(shí)，旨在為臨床醫(yī)師在SA和RSA的診療實(shí)踐中做出合理決策提供參考。本專(zhuān)家共識(shí)中推薦的部分觀點(diǎn)仍為初步認(rèn)識(shí)，尚需更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)予以驗(yàn)證。

1  SA的定義

SA通常是指一定妊娠孕周前的妊娠過(guò)程失敗，主要包括生化妊娠、空孕囊、胚胎發(fā)育逐漸停止、胚胎或胎兒死亡以及胚胎及其附屬物排出等表現(xiàn)。目前，我國(guó)仍將妊娠不足28周、胎兒體重不足1000g而妊娠終止者定義為SA，RCOG和ESHRE定義SA為妊娠24周前的妊娠丟失。生化妊娠是否納入SA管理尚未達(dá)成共識(shí)。在RCOG指南中SA包括了生化妊娠，而ASRM指南中SA則排除了生化妊娠。

專(zhuān)家觀點(diǎn)和建議：建議在我國(guó)仍將妊娠不足28周、胎兒體重不足1000g而妊娠終止者定義為SA，生化妊娠也是妊娠失敗的一種表現(xiàn)形式，屬于妊娠丟失的范疇，應(yīng)納入SA進(jìn)行管理。

2  RSA的定義

目前，國(guó)際上不同國(guó)家和地區(qū)關(guān)于RSA的定義不同。差異主要表現(xiàn)在自然流產(chǎn)的次數(shù)、孕周、是否連續(xù)發(fā)生流產(chǎn)、生化妊娠是否屬于流產(chǎn)等方面。2011年RCOG定義RSA為與同一配偶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上，妊娠24 周前的胎兒丟失，包括生化妊娠，并強(qiáng)調(diào)了流產(chǎn)的連續(xù)性；2012年ASRM定義為RSA為2次及2次以上的臨床妊娠丟失，明確排除生化妊娠，未強(qiáng)調(diào)流產(chǎn)的連續(xù)性及流產(chǎn)的孕周；2017年ESHRE指南中RSA定義是連續(xù)發(fā)生2次及以上妊娠24周前的胎兒丟失，強(qiáng)調(diào)了流產(chǎn)的連續(xù)性。既往我國(guó)RSA定義為與同一配偶發(fā)生3次或3次以上在妊娠 28周之前的胎兒丟失。但近年來(lái)大多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為，由于生育年齡的延遲、計(jì)劃生育政策的改變，高齡孕婦越來(lái)越多，應(yīng)將連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的SA定義為RSA，因?yàn)槠湓侔l(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，且有研究發(fā)現(xiàn)自然流產(chǎn)2次和3次者的病因構(gòu)成比相似。

專(zhuān)家觀點(diǎn)和建議：鑒于我國(guó)的國(guó)情和臨床實(shí)踐，建議將連續(xù)發(fā)生SA 2次及2次以上，在妊娠28周之前的胎兒丟失定義為 RSA，包括連續(xù)發(fā)生的生化妊娠。強(qiáng)調(diào)流產(chǎn)的連續(xù)性和重視流產(chǎn)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

3  病因篩查

經(jīng)過(guò)多年的深入研究，對(duì)SA尤其是RSA病因?qū)W的認(rèn)識(shí)取得了重要進(jìn)展。在已知的病因當(dāng)中，母體免疫學(xué)因素（包括自身免疫和同種免疫）、易栓因素（包括遺傳性和獲得性易栓癥）、女性生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常以及內(nèi)分泌異常成為最重要的4種病因、而親代的染色體異常所占SA病因的構(gòu)成比僅占少部分。TORCH等感染因素可能與偶發(fā)SA有關(guān)，而和RSA并無(wú)關(guān)聯(lián)。胚胎染色體異常仍然是導(dǎo)致SA的常見(jiàn)原因，研究顯示流產(chǎn)物染色體異常發(fā)生率超過(guò)50%。男性因素與SA的關(guān)聯(lián)尚存在爭(zhēng)議。

3.1    病史及家族史    2011年RCOG指南及2012年ASRM指南均未具體提及；2017年ESHRE指南指出應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者的病史及家族史（專(zhuān)家建議），推薦根據(jù)患者年齡和流產(chǎn)次數(shù)來(lái)評(píng)估預(yù)后（強(qiáng)推薦，3級(jí)證據(jù)）；2016年中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)提出，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)夫婦雙方的病史和家族史。

專(zhuān)家觀點(diǎn)和建議：對(duì)初次就診的RSA患者應(yīng)仔細(xì)采集病史及家族史，有助于初步評(píng)估患者可能的流產(chǎn)原因和預(yù)后，以便更有針對(duì)性地進(jìn)行病因?qū)W篩查。

專(zhuān)家建議采集病史的內(nèi)容主要包括夫婦雙方的年齡、患者的月經(jīng)史、婚育史、家族史、手術(shù)史、有無(wú)內(nèi)科合并癥、有無(wú)傳染病史以及其他既往史、生活習(xí)慣（吸煙、飲酒等）、不良環(huán)境暴露、BMI等?；橛分饕ㄈ焉锎螖?shù)及每次妊娠結(jié)局，包括生化妊娠、異位妊娠、葡萄胎、人工流產(chǎn)、自然流產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、羊水過(guò)少、胎兒畸形、引產(chǎn)、早產(chǎn)、足月產(chǎn)等，如為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，則應(yīng)記錄每次流產(chǎn)孕周、有無(wú)誘因及特殊伴隨癥狀、胎兒有無(wú)畸形及是否進(jìn)行過(guò)流產(chǎn)物染色體核型分析、每次流產(chǎn)的治療經(jīng)過(guò)和用藥情況。家族史主要包括家族成員有無(wú)不良妊娠史、自身免疫病、血栓史及近親婚配史等。

3.2    病因篩查    根據(jù)流行學(xué)調(diào)查顯示，僅有1次流產(chǎn)史的患者，其再次妊娠發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較低，妊娠成功率較高，而隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，再次妊娠流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將顯著增加，尤其是在發(fā)生3次及以上的流產(chǎn)后，其流產(chǎn)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)到80%以上。對(duì)于RSA患者應(yīng)關(guān)注其再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并評(píng)估其預(yù)后。

專(zhuān)家觀點(diǎn)和建議：對(duì)于僅有1次流產(chǎn)史的患者，除有明確家族史或臨床表現(xiàn)，不推薦進(jìn)行全面病因篩查，而對(duì)于RSA患者則建議進(jìn)行全面而系統(tǒng)的病因篩查。

3.2.1    免疫學(xué)因素

3.2.1.1    自身免疫因素    根據(jù)目前的研究進(jìn)展，自身免疫異常與RSA的關(guān)聯(lián)密切。常見(jiàn)的與SA等不良妊娠有關(guān)的自身免疫性疾病主要包括抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、未分化結(jié)締組織?。╱ndifferentiated connective tissue disease，UCTD）、干燥綜合征（Sjogren’s syndrome，SS）、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）和系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）等。

目前已公認(rèn)APS是一種以循環(huán)中存在中高滴度的抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，aPL），伴有靜脈或動(dòng)脈血栓形成和（或）早期RSA、胎兒生長(zhǎng)受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）、死胎、子癇前期和胎盤(pán)功能不全等不良妊娠結(jié)局以及不孕等臨床表現(xiàn)的綜合征。目前，APS診斷標(biāo)準(zhǔn)中的aPLs包括狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant，LA）、抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，aCL）和抗β2糖蛋白1（β2-GP1）抗體。2019年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）/風(fēng)濕病衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員協(xié)會(huì)（ARHP）發(fā)布了一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的研究報(bào)道，該研究評(píng)估了血清學(xué)陰性的APS（SNAPS）患者中非標(biāo)準(zhǔn)aPLs的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示至少可檢出一種非標(biāo)準(zhǔn)aPL的SNAPS患者達(dá)到60.9%，在非標(biāo)準(zhǔn)aPLs譜中，IgG型 PS/PT和IgG型β2-GP1結(jié)構(gòu)域1在診斷APS中顯示出更好的診斷和預(yù)測(cè)預(yù)后價(jià)值。2011年RCOG、2012年ARSM、2016年中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)、2017年ESHRE均推薦對(duì)RSA患者進(jìn)行aPLs的篩查。

已經(jīng)明確SLE患者SA、死胎、死產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率明顯高于正常人群，SLE孕婦和胎兒以及新生兒發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也明顯高于正常人群。既往有流產(chǎn)或死產(chǎn)病史者、受孕時(shí)伴有活動(dòng)性腎炎、高血壓和aPLs陽(yáng)性者的不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)將明顯增加。近年來(lái)，越來(lái)越多研究表明，UCTD、RA以及SSc等自身免疫性疾病可明顯增加SA等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于RSA患者，目前所有指南均推薦常規(guī)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)aPLs的篩查，對(duì)于非標(biāo)準(zhǔn)aPLs是否進(jìn)行篩查尚未達(dá)成共識(shí)。關(guān)于抗核抗體譜（ANA譜），2016年中國(guó)共識(shí)推薦對(duì)RSA患者進(jìn)行ANA譜篩查，2017年ESRHE推薦以解釋為目的時(shí)可考慮ANA譜檢測(cè)。2011年RCOG和2012年ASRM均未提及對(duì)RSA患者常規(guī)進(jìn)行ANA篩查。關(guān)于抗甲狀腺自身抗體，ASRM不推薦對(duì)RSA患者進(jìn)行甲狀腺自身抗體的檢查，ESHRE僅推薦對(duì)甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPOAb）進(jìn)行檢查。2016中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)推薦TPOAb和抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）的檢查。但是，抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體與RSA的關(guān)系，目前仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不建議常規(guī)篩查。

專(zhuān)家觀點(diǎn)和建議：對(duì)于RSA患者建議通過(guò)篩查有關(guān)免疫指標(biāo)來(lái)排除RSA是否與自身免疫因素相關(guān)。

專(zhuān)家建議常用的免疫指標(biāo)包括：ANA譜，包括可提取核抗原抗體（extractable nuclear antigens，ENA）（如SSA、SSB、URNP、抗核小體抗體等）、抗雙鏈DNA抗體（anti-double strand DNA antibody，anti-dsDNA）等、標(biāo)準(zhǔn)aPLs（包括LA、aCL IgG/IgM亞型、抗β2-GP1抗體IgG/IgM亞型）、類(lèi)風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，anti-CCP）、抗中性粒細(xì)胞抗體（anti-neutrophil cell antibody，ANCA）、TPOAb、TGAb、ESR、補(bǔ)體C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等?？紤]到實(shí)驗(yàn)誤差建議篩查至少3次，每次間隔4～6周（aPLs至少間隔12周，2次陽(yáng)性才能診斷APS，aCL需中高滴度陽(yáng)性），ANA譜檢測(cè)推薦采用間接免疫熒光方法，反復(fù)1∶80陽(yáng)性以上臨床意義明確。不推薦進(jìn)行抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體篩查。

3.2.1.2    同種免疫因素    有許多證據(jù)表明不明原因RSA（unexplained RSA，URSA）的發(fā)病與母胎免疫耐受失衡有關(guān)，因此，URSA也可以稱(chēng)為同種免疫型RSA。研究發(fā)現(xiàn)，母胎免疫耐受失衡機(jī)制主要表現(xiàn)為母胎界面自然殺傷細(xì)胞（NK）、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、骨髓源性抑制性細(xì)胞（MDSCs）等免疫活性細(xì)胞以及蛻膜基質(zhì)細(xì)胞（DSCs）和滋養(yǎng)細(xì)胞等數(shù)量、功能以及他們之間的交互對(duì)話機(jī)制異常，但其確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。目前，尚無(wú)國(guó)際公認(rèn)的特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其診斷仍然使用排除法，即經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的全面篩查排除已知的所有病因后才能診斷同種免疫型RSA。2012年ASRM及2017年ESHRE指南均不推薦對(duì)RSA婦女進(jìn)行外周血淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子譜檢測(cè)。2017年ESHRE指南認(rèn)為RSA患者中人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）多態(tài)性與妊娠結(jié)局關(guān)系不明確，不推薦對(duì)RSA患者進(jìn)行HLA多態(tài)性檢測(cè)，抗組織相容性抗原（HY）抗體是針對(duì)男性特異性次要HY的抗體。雄性全部有核細(xì)胞均有表達(dá)，不推薦對(duì)RSA女性進(jìn)行抗HY抗體篩查。

專(zhuān)家觀點(diǎn)和建議：關(guān)于同種免疫型RSA的診斷，目前仍采用排除法，即采取全面、系統(tǒng)的病因篩查方法排除已知的所有病因，還需符合下列條件：連續(xù)流產(chǎn)次數(shù)3次以上（含3次）、小于12周的妊娠丟失、流產(chǎn)物染色體正常、與同一配偶發(fā)生流產(chǎn)、無(wú)活產(chǎn)、早產(chǎn)、12周以上（含12周）的妊娠丟失。不推薦同種免疫型RSA患者篩查外周血淋巴細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子譜、封閉抗體以及HLA多態(tài)性。

3.2.2    易栓癥（血栓前狀態(tài)）    易栓癥（即血栓前狀態(tài)，prethromboticstate，PTS）根據(jù)發(fā)病原因分為遺傳性和獲得性兩種。遺傳性PTS是指各種抗凝血因子或纖溶活性基因缺陷而導(dǎo)致易于血栓形成的一類(lèi)遺傳性疾病。遺傳性PTS包括抗凝蛋白（蛋白C、蛋白S、抗AT）缺陷癥、凝血因子ⅤLeiden突變、遺傳性高同型半胱氨酸血癥（Hhcy）、凝血酶原基因突變等。遺傳性PTS與深靜脈血栓及妊娠中晚期胎兒丟失關(guān)系密切，與早期RSA關(guān)系尚不確定。獲得性PTS主要包括APS、獲得性Hhcy以及各種易于導(dǎo)致血栓形成的結(jié)締組織病如SLE、病程較長(zhǎng)且病情控制不良的高血壓、糖尿病、慢性腎病、長(zhǎng)期臥床、激素替代等。PTS在妊娠期可導(dǎo)致患者子宮螺旋動(dòng)脈或絨毛血管微血栓形成，甚至形成多發(fā)性胎盤(pán)梗死灶，導(dǎo)致子宮-胎盤(pán)循環(huán)血液灌注不良，增加RSA和胎死宮內(nèi)的危險(xiǎn)。針對(duì)遺傳性PTS，2012年ASRM及2017年ESHRE指南均推薦對(duì)于RSA患者進(jìn)行篩查，而2016年中國(guó)RSA診治專(zhuān)家共識(shí)是條件性推薦。針對(duì)獲得性血栓前狀態(tài)，目前的指南和共識(shí)均推薦篩查aPLs、血清同型半胱氨酸（hcy）等標(biāo)志物。

專(zhuān)家觀點(diǎn)和建議：推薦對(duì)RSA患者進(jìn)行PTS篩查：常用指標(biāo)包括凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板聚集率、血清hcy、aPLs等。此外，有條件者可開(kāi)展血栓彈力圖（TEG）、凝血酶抗凝血酶復(fù)合物（TAT）、血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶（AT）、凝血因子Ⅴ、凝血酶原等因子的功能檢測(cè)，必要時(shí)可進(jìn)行遺傳性PTS基因篩查。

3.2.3    染色體異常

3.2.3.1    夫婦染色體異常    研究發(fā)現(xiàn)，3%～8%的RSA夫婦中至少有一方存在染色體異常，其中92.9%為結(jié)構(gòu)異常，少部分為數(shù)目異常，而最新的研究證實(shí)在常規(guī)核型檢測(cè)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常的RSA患者中染色體異常攜帶者發(fā)生率高達(dá)11%～14%。染色體結(jié)構(gòu)異常包括相互易位、嵌合體、環(huán)狀染色體、染色體插入、倒位、缺失以及復(fù)雜重復(fù)等，其中以平衡易位（24.7%）和羅氏易位（17.6%）最為常見(jiàn)。常見(jiàn)的染色體數(shù)目異常有特納綜合征（Turner syndrome，45，XO）、克氏綜合征（Klinefelter syndrome，47，XXY）、超雌綜合征（triple X syndrome，47，XXX）、超雄綜合征（double Y syndrome，47，XYY）。多數(shù)染色體結(jié)構(gòu)異常均能增加流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。大多數(shù)常染色體數(shù)目異常如三體或單體都表現(xiàn)為自然流產(chǎn)、畸形或嚴(yán)重的出生缺陷，僅有性染色體數(shù)目異常一般可以活產(chǎn)，且臨床表型不明顯，但對(duì)生殖影響較大。既往認(rèn)為染色體多態(tài)性是發(fā)生在染色體異染色質(zhì)區(qū)域的非病理性變異，包括結(jié)構(gòu)、著色強(qiáng)度、帶紋寬窄等方面的微小變異，但越來(lái)越多的研究顯示，染色體多態(tài)性會(huì)增加RSA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還與不孕不育、精子質(zhì)量下降、出生缺陷等存在關(guān)聯(lián)。

3.2.3.2    胚胎染色體異常    胚胎染色體異常是造成自然流產(chǎn)的常見(jiàn)原因，流產(chǎn)發(fā)生的越早，胚胎染色體異常的發(fā)生率越高。早期流產(chǎn)的胚胎染色體異常以非整倍體為主，其中16-三體（12%～19%）、X單體（6%～10%）、22-三體（4%～10%）最常見(jiàn)。在停止發(fā)育的胚胎中染色體核型異常發(fā)生率約為50%，其中約86%為數(shù)目異常，6%為結(jié)構(gòu)畸變，其他可能為嵌合、葡萄胎等情況。研究表明，胚胎染色體異常與母體年齡增加有關(guān)，年齡＞35歲的婦女胚胎染色體異常檢出率高達(dá)78%。

2011年RCOG指南提出，有3次或3次以上流產(chǎn)史的夫婦應(yīng)進(jìn)行外周血染色體核型分析，不推薦行植入前遺傳學(xué)篩查（PGS）（3級(jí)證據(jù)），當(dāng)流產(chǎn)物的染色體核型分析提示有非平衡性染色體結(jié)構(gòu)異?？尚蟹驄D雙方的染色體核型分析（4級(jí)證據(jù)）。2012年ASRM指南提出：建議對(duì)有反復(fù)妊娠丟失的夫婦進(jìn)行外周血染色體核型分析，胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)（PGT）作用不明確。2016年中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)建議對(duì)RSA的夫婦進(jìn)行外周血染色體核型分析。2017年ESHRE指南提出：不常規(guī)推薦流產(chǎn)物遺傳學(xué)篩查，但可以用于解釋流產(chǎn)的原因（條件性推薦，2級(jí)證據(jù)）；不常規(guī)推薦夫婦染色體核型分析，僅篩查有染色體異常高風(fēng)險(xiǎn)的女性（條件性推薦，2級(jí)證據(jù)）。

專(zhuān)家觀點(diǎn)和建議：對(duì)僅有1次流產(chǎn)史的夫婦不推薦常規(guī)進(jìn)行夫婦外周血染色體核型分析；推薦對(duì)RSA夫婦進(jìn)行外周血及其流產(chǎn)物染色體核型分析。

3.2.4    解剖因素

3.2.4.1    先天性解剖異常    子宮先天性異?；颊哒糝SA患者的8.4%～12.6%，包括縱隔子宮、雙角子宮、弓形子宮、單角子宮、雙子宮、子宮發(fā)育不良和先天性子宮頸機(jī)能不全等，其中以縱隔子宮最為常見(jiàn)，占全部子宮畸形的44.3%，其次為雙角子宮（36%）、鞍狀子宮（25.7%）。子宮先天性異常如子宮頸機(jī)能不全常與妊娠晚期胎兒丟失和早產(chǎn)有關(guān)。先天性子宮發(fā)育不良常伴有內(nèi)膜和子宮動(dòng)脈發(fā)育異?；蛉比鐝亩绊懪咛サ姆N植和血液供應(yīng)，最終導(dǎo)致流產(chǎn)。但先天性子宮頸機(jī)能不全少見(jiàn)。2014年ACOG指南認(rèn)為，未經(jīng)治療的子宮畸形婦女再次妊娠時(shí)晚期流產(chǎn)率或早產(chǎn)率將顯著上升，但是否與早期流產(chǎn)有關(guān)尚存在爭(zhēng)議。

3.2.4.2    獲得性解剖異常    女性獲得性生殖道解剖異常主要有Asherman綜合征、子宮頸機(jī)能不全、子宮肌瘤等。Asherman綜合征導(dǎo)致流產(chǎn)的原因可能與受損的子宮內(nèi)膜蛻膜化不良、導(dǎo)致胎盤(pán)形成障礙有關(guān)，且發(fā)生率隨刮宮次數(shù)增加而增加。子宮頸機(jī)能不全是造成晚期流產(chǎn)、早產(chǎn)的主要原因之一，其臨床特征主要是在妊娠中晚期出現(xiàn)無(wú)痛性子宮頸擴(kuò)張和羊膜囊膨出。據(jù)統(tǒng)計(jì)，子宮頸機(jī)能不全在女性中的發(fā)生率為0.1% ～0.2% ，約15% 的妊娠16至28周以內(nèi)的反復(fù)流產(chǎn)是由子宮頸機(jī)能不全引起。目前，尚缺乏大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)內(nèi)膜息肉，黏膜下肌瘤，較大的漿膜下、肌壁間肌瘤對(duì)生育功能產(chǎn)生影響。2012年ASRM再次提出子宮肌瘤形態(tài)、大小、數(shù)量、位置與早期流產(chǎn)的相關(guān)性證據(jù)不足。

專(zhuān)家觀點(diǎn)和建議：建議對(duì)有RSA病史的婦女均應(yīng)進(jìn)行生殖道超聲檢查，必要時(shí)可進(jìn)行MRI等影像學(xué)檢查，對(duì)子宮解剖學(xué)進(jìn)行評(píng)估，對(duì)懷疑有異常者需通過(guò)宮腔鏡、腹腔鏡檢查進(jìn)一步明確診斷。妊娠期應(yīng)加強(qiáng)子宮頸形態(tài)學(xué)監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)子宮頸機(jī)能不全。

3.2.5    內(nèi)分泌因素    內(nèi)分泌疾病與SA的發(fā)生密切相關(guān)。與SA有關(guān)的內(nèi)分泌異常主要包括多囊卵巢綜合征（PCOS）、黃體功能不全、高泌乳素血癥（HPRL）、甲狀腺功能異常、糖代謝異常等。

3.2.5.1    PCOS    2011年RCOG指南認(rèn)為PCOS可能增加自然流產(chǎn)的發(fā)生率，ASRM意見(jiàn)與RCOG的意見(jiàn)不一致，但明確的是 PCOS 與肥胖、高胰島素血癥、黃體生成素（LH）過(guò)度分泌、高雄激素和血栓形成等相關(guān)。2016年中國(guó)RSA診治專(zhuān)家共識(shí)推薦對(duì) RSA患者行生殖激素水平檢測(cè)，而2017年ESHRE指南則不建議常規(guī)檢查。2016年中國(guó)RSA診治專(zhuān)家共識(shí)與2017年ESHRE 指南均認(rèn)為沒(méi)有足夠證據(jù)支持二甲雙胍治療可降低RSA合并 PCOS 患者的流產(chǎn)率，故未做推薦。

3.2.5.2    黃體功能不全    2012年ASRM指南指出，對(duì)流產(chǎn)3次及以上的RSA患者給予黃體支持可能有益。2017年ESHRE指南認(rèn)為孕酮及hCG對(duì)于提高黃體功能不全的RSA婦女活產(chǎn)率證據(jù)不足，故條件性推薦；2017年發(fā)表在Fertility and Sterility的一項(xiàng)基于RCT的Meta分析提示合成黃體酮和17羥孕酮（非天然孕酮）的補(bǔ)充能夠降低RSA患者的流產(chǎn)率，但推薦劑量不同。

3.2.5.3    甲狀腺功能異常    甲狀腺功能紊亂能增加妊娠丟失風(fēng)險(xiǎn)，約28.8%的RSA患者甲狀腺自身抗體（TGAb、TPOAb）陽(yáng)性。目前發(fā)表的共識(shí)和指南均推薦對(duì) RSA 者行甲狀腺功能篩查，尤其強(qiáng)調(diào)了TPOAb 篩查的重要性。2020年發(fā)表在Fertility and Sterility的最新Meta分析顯示RSA與亞臨床甲減無(wú)明顯相關(guān)性，服用左旋甲狀腺素也不會(huì)改善妊娠結(jié)局。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)推薦 TSH＞2.5 mU/L和 TPOAb 陽(yáng)性（兩者同時(shí)滿足）的孕婦應(yīng)予以左旋甲狀腺素治療。

3.2.5.4    糖代謝異常    研究發(fā)現(xiàn)，受孕和胚胎形成階段的高血糖會(huì)增加自然流產(chǎn)和先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）倡議所有國(guó)家都應(yīng)行妊娠期糖尿病篩查。但2012年ASRM不推薦對(duì)RSA患者進(jìn)行糖代謝篩查；2017年ESHRE不推薦對(duì)RSA患者進(jìn)行空腹胰島素和空腹血糖篩查，同時(shí)提出二甲雙胍對(duì)于糖代謝異常的RSA婦女再次流產(chǎn)的預(yù)防作用證據(jù)不足。

3.2.5.5    HPRL    2012年ASRM指南及2016年中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)均推薦對(duì)RSA患者篩查PRL。2017年ESHRE不推薦對(duì)不存在HPRL臨床表現(xiàn)的患者篩查PRL，同時(shí)提出對(duì)于伴有HPRL的RSA婦女采用溴隱亭治療能夠提高活產(chǎn)率。2011年RCOG對(duì)此問(wèn)題并未提及。

專(zhuān)家觀點(diǎn)和建議：建議對(duì)RSA患者常規(guī)進(jìn)行生殖激素檢測(cè)［包括月經(jīng)周期第2、3天的卵泡刺激素（FSH）、LH、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）、PRL和黃體高峰期的P水平］、甲狀腺功能［包括三碘甲腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、TGAb、TPOAb］以及空腹血糖篩查，必要時(shí)進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）和胰島素釋放試驗(yàn)。

3.2.6    感染因素    在RSA病因中感染因素篩查的價(jià)值目前爭(zhēng)議較多，研究認(rèn)為早孕期細(xì)菌性陰道病與中孕期流產(chǎn)及早產(chǎn)相關(guān)，早孕期RSA與細(xì)菌性陰道病的相關(guān)性證據(jù)不足。雖有研究表明，慢性子宮內(nèi)膜炎與子宮內(nèi)膜容受性受損、漿細(xì)胞基質(zhì)浸潤(rùn)、種植相關(guān)基因表達(dá)改變有關(guān)，可導(dǎo)致不孕、反復(fù)種植失敗，增加RSA發(fā)生率（10%～27%），但尚缺乏足夠的證據(jù)。2012年ASRM不推薦篩查支原體、衣原體、TORCH，同時(shí)也不推薦進(jìn)行抗生素治療。2017年ESHRE指南未提及關(guān)于慢性子宮內(nèi)膜炎的篩查建議。

專(zhuān)家觀點(diǎn)和建議：不建議對(duì)RSA患者孕前常規(guī)進(jìn)行白帶常規(guī)、支原體、衣原體、TORCH等篩查。對(duì)妊娠期RSA患者，除非有生殖道感染的臨床表現(xiàn)，否則也不推薦進(jìn)行有關(guān)感染項(xiàng)目的篩查。

3.2.7    男性因素    2011年RCOG未提及男性因素在RSA病因篩查中的價(jià)值。2012年ASRM指南不推薦對(duì)患者的配偶常規(guī)篩查精子DNA碎片。2016年中國(guó)RSA診治專(zhuān)家共識(shí)未建議對(duì)患者的配偶進(jìn)行篩查。2017年ESHRE指南建議對(duì)患者的配偶詢問(wèn)生活方式（如吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)方式以及體重），條件性推薦對(duì)患者的配偶進(jìn)行DNA碎片的檢測(cè)，用于解釋流產(chǎn)原因，但非直接證據(jù)，也不推薦對(duì)其配偶進(jìn)行精子質(zhì)量篩查。

專(zhuān)家觀點(diǎn)和建議：不推薦對(duì)RSA患者的配偶常規(guī)進(jìn)行精液質(zhì)量篩查，除非以解釋為目的，才可考慮對(duì)其配偶的精子進(jìn)行DNA評(píng)估；建議對(duì)其配偶詢問(wèn)并記錄不良生活方式。

3.2.8    其他因素    研究發(fā)現(xiàn)吸煙、酗酒、肥胖、濫用藥物、吸毒以及惡劣環(huán)境暴露等均會(huì)增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)RSA患者不論在孕前還是孕后抑郁及焦慮指數(shù)都有明顯增高。2012年ASRM指南、2016年中國(guó)RSA專(zhuān)家共識(shí)、2017年ESHRE指南指出對(duì)RSA夫婦均要記錄上述不良生活方式和有無(wú)不良的環(huán)境因素暴露。

專(zhuān)家觀點(diǎn)和建議：建議對(duì)RSA夫婦均要記錄有無(wú)不良生活方式和有無(wú)不良的環(huán)境因素暴露，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行心理因素評(píng)估。

4  治療

對(duì)于僅有1次流產(chǎn)史的患者，再次妊娠時(shí)如無(wú)特殊異常及臨床表現(xiàn)，無(wú)需采取特殊治療措施，僅一般對(duì)癥處理即可。對(duì)于RSA患者由于再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)該針對(duì)病因給予相應(yīng)的處理。根據(jù)目前的國(guó)內(nèi)外指南和共識(shí)，結(jié)合我國(guó)的實(shí)際情況，對(duì)于RSA的治療，專(zhuān)家觀點(diǎn)和推薦的治療方案如下。

4.1    免疫異常有關(guān)RSA的治療

4.1.1    自身免疫異常    自身免疫異常能增加流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，RSA患者如合并自身免疫性疾病，應(yīng)聯(lián)合風(fēng)濕免疫科醫(yī)生共同管理。

4.1.1.1    RSA合并SLE、SS、SSc以及UCTD等風(fēng)濕免疫病    婦產(chǎn)科及生殖科醫(yī)生應(yīng)聯(lián)合風(fēng)濕免疫科醫(yī)生共同制定診療方案，一同管理。應(yīng)常規(guī)給予低劑量阿司匹林（low dose aspirin，LDA，≤100mg/d），免疫抑制劑的給藥原則和方案遵循《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并風(fēng)濕免疫病免疫抑制劑應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》、低分子肝素（LMWH）的給藥原則和方案遵循《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》。

4.1.1.2    RSA合并APS    目前典型APS的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為：LDA+LMWH+羥氯喹（HCQ），應(yīng)全程給藥，HCQ應(yīng)在計(jì)劃妊娠前3個(gè)月開(kāi)始給藥。如HCQ不能耐受或伴有血小板減少可添加小劑量糖皮質(zhì)激素如醋酸潑尼松（5～10mg/d），必要時(shí)可使用靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）或血漿置換。如患者為繼發(fā)性APS，則同時(shí)要處理原發(fā)病。對(duì)于非典型APS，應(yīng)根據(jù)個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果單獨(dú)使用LDA或聯(lián)合使用LMWH。免疫抑制劑的給藥原則和方案遵循《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并風(fēng)濕免疫病免疫抑制劑應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》、LMWH的給藥原則和方案遵循《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》和《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)》。

4.1.2    不明原因（同種免疫型）RSA的治療    針對(duì)不明原因（同種免疫型）RSA的治療，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）早在2002年即叫停丈夫或第三方淋巴細(xì)胞免疫療法（LIT）。2011年RCOG、2012年ASRM、2017年ESHRE指南均不推薦使用IVIG、淋巴細(xì)胞免疫療法。2019年英國(guó)Eapen等研究者發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)不明原因RSA的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，觀察了粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）的療效和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組和安慰劑組之間妊娠結(jié)局差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明使用G-CSF治療并不能改善不明原因RSA的妊娠結(jié)局（證據(jù)級(jí)別Ⅰ級(jí)）。2017年ESRHE指南也認(rèn)為沒(méi)有足夠證據(jù)推薦G-CSF在不明原因RSA中使用。2011年RCOG指南不推薦對(duì)于不明原因RSA患者進(jìn)行抗腫瘤壞死因子（TNF）-α治療。2015年發(fā)表在Blood一篇隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)顯示，LMWH不能改善非易栓癥的不明原因RSA患者的活產(chǎn)率?；诓粋υ瓌t，ESHRE不推薦糖皮質(zhì)激素用于不明原因RSA治療。目前，尚缺乏關(guān)于HCQ治療不明原因RSA的臨床數(shù)據(jù)，關(guān)于環(huán)孢霉素（CsA）對(duì)不明原因RSA臨床應(yīng)用的研究資料有限，且由于研究方法和樣本量的限制，對(duì)于CsA的確切效果及安全性仍亟待大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究證實(shí)。

專(zhuān)家觀點(diǎn)和建議：對(duì)不明原因RSA不推薦IVIG、CsA、潑尼松、HCQ、淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療（LIT）、G-CSF、脂肪乳、抗TNF-α制劑、抗凝治療作為URSA的常規(guī)治療方案，除非在取得患者知情同意的情況下進(jìn)行規(guī)范化的臨床試驗(yàn)。

4.2    PTS的治療    PTS能增加RSA等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。PTS的治療方法是單獨(dú)使用LMWH或聯(lián)合使用LDA。

4.2.1    遺傳性PTS    除了遺傳性Hhcy外，其他都以靜脈血栓為主，因此，首選LMWH治療。LMWH的給藥原則和方案遵循《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》。

4.2.2    獲得性易栓癥    包括APS、Hhcy等，動(dòng)靜脈血栓都可能發(fā)生，應(yīng)聯(lián)合使用LMWH和LDA。

4.2.3    Hhcy    在聯(lián)合使用LMWH和LDA的同時(shí)，應(yīng)添加葉酸和維生素B12等。

4.3    染色體異常的治療    夫妻染色體異常能增加RSA等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，胚胎染色體異常占流產(chǎn)總數(shù)的50%以上。2018年《胚胎植入前遺傳學(xué)診斷/篩查技術(shù)專(zhuān)家共識(shí)》中復(fù)發(fā)性流產(chǎn)作為胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)的適應(yīng)證之一，但RSA行PGT后的效果以及性價(jià)比仍存在爭(zhēng)議，有待于新的RCT研究證實(shí)。

專(zhuān)家觀點(diǎn)和建議：對(duì)于染色體異常的患者建議進(jìn)行遺傳咨詢，如為同源染色體羅氏易位攜帶者，則建議避孕，或接受供卵或供精，通過(guò)輔助生殖技術(shù)解決生育問(wèn)題。對(duì)于常染色體平衡易位及非同源染色體羅氏易位妊娠后，應(yīng)行產(chǎn)前診斷，如發(fā)現(xiàn)胎兒存在嚴(yán)重染色體異?；蚧?，應(yīng)考慮終止妊娠，并進(jìn)行遺傳咨詢，擬再次妊娠者可考慮胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)-結(jié)構(gòu)重排（PGT-SR）助孕。對(duì)于反復(fù)出現(xiàn)胚胎或胎兒嚴(yán)重染色體畸變者，可考慮行PGT技術(shù)進(jìn)行輔助生殖。目前，沒(méi)有足夠證據(jù)證明PGT-A在提高不明原因RSA患者活產(chǎn)率方面優(yōu)于期待治療，除非合并高育齡或既往胚胎染色體異常。暫不建議對(duì)染色體核型正常的夫婦常規(guī)采用PGT-A輔助生殖技術(shù)。

4.4    解剖異常的治療    關(guān)于解剖異常的糾正能否改善RSA的妊娠結(jié)局，目前尚存在爭(zhēng)議。2011年RCOG指南認(rèn)為，對(duì)有子宮先天畸形者不建議手術(shù)治療；2012年ASRM指南認(rèn)為，未經(jīng)治療的子宮畸形婦女再次妊娠時(shí)晚期流產(chǎn)率或早產(chǎn)率將顯著增高，但是否與早期流產(chǎn)有關(guān)系目前尚存在爭(zhēng)議，但專(zhuān)家一致認(rèn)為RSA患者合并先天性子宮畸形仍可考慮手術(shù)治療。2016年中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)建議對(duì)于雙角子宮或鞍狀子宮的RSA患者，可行子宮矯形術(shù)；子宮縱隔明顯者可采用宮腔鏡切除；單角子宮患者無(wú)有效的手術(shù)方法，應(yīng)加強(qiáng)孕期監(jiān)護(hù)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥并予以處理。2017年ASRM發(fā)表在Fertility and Sterity的一篇關(guān)于子宮縱隔的指南推薦對(duì)于前次妊娠丟失或不良產(chǎn)科結(jié)局的患者應(yīng)考慮子宮縱隔切除（C級(jí)證據(jù)）；2017年來(lái)自Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)的一項(xiàng)Meta分析顯示，子宮頸環(huán)扎術(shù)較非手術(shù)對(duì)流產(chǎn)無(wú)顯著改善作用（證據(jù)級(jí)別Ⅰ級(jí)），與陰道黃體酮制劑相比，子宮頸環(huán)扎術(shù)對(duì)流產(chǎn)無(wú)顯著改善（證據(jù)等級(jí)Ⅰ級(jí)）；2012年ASRM再次提出子宮肌瘤形態(tài)、大小、數(shù)量、位置與早期流產(chǎn)的相關(guān)性不足，肌瘤切除（腔鏡或開(kāi)腹）降低流產(chǎn)率證據(jù)不足，對(duì)于無(wú)癥狀、不改變宮腔形態(tài)的子宮肌瘤，不推薦手術(shù)治療。2016年中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)建議對(duì)于宮腔粘連者行宮腔鏡粘連分離術(shù)，子宮黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宮腔鏡肌瘤切除術(shù)，體積較大的肌壁間肌瘤應(yīng)行肌瘤剔除術(shù)；2017年ESHRE對(duì)于子宮肌瘤、內(nèi)膜息肉、宮腔粘連不推薦手術(shù)治療。

4.4.1    先天性解剖異常    子宮縱隔明顯者可采用宮腔鏡下切除縱隔；對(duì)于單角子宮不建議行子宮重建術(shù)，對(duì)子宮頸正常的雙子宮者不推薦進(jìn)行子宮成形術(shù)。

4.4.2    獲得性解剖異常    建議對(duì)宮腔粘連者行宮腔鏡下粘連分離術(shù)，同時(shí)給予預(yù)防粘連措施；子宮黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宮腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)，體積較大的肌壁間肌瘤應(yīng)行子宮肌瘤剔除術(shù)。

4.4.3    子宮頸機(jī)能不全    對(duì)明確診斷者應(yīng)在妊娠期擇日行子宮頸環(huán)扎術(shù)，手術(shù)時(shí)機(jī)應(yīng)選擇在既往發(fā)生流產(chǎn)的孕周前，一般在妊娠12～16周進(jìn)行。對(duì)無(wú)明顯子宮頸機(jī)能不全的RSA患者，尤其是有多次清宮、多次宮腔鏡檢查手術(shù)操作者，子宮頸機(jī)能不全的發(fā)生危險(xiǎn)增加，妊娠期應(yīng)加強(qiáng)子宮頸機(jī)能的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，一般自妊娠12周開(kāi)始，每4周監(jiān)測(cè)1次，必要時(shí)可縮短監(jiān)測(cè)時(shí)間，每1～2周監(jiān)測(cè)1次，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)子宮頸機(jī)能不全并及時(shí)給予處理；對(duì)于妊娠期發(fā)現(xiàn)無(wú)痛性子宮頸擴(kuò)張者，盡可能行緊急子宮頸環(huán)扎術(shù)，以最大限度地延長(zhǎng)孕周。

4.5    內(nèi)分泌異常的治療    RSA伴有內(nèi)分泌功能異常者，應(yīng)在孕前積極處理至內(nèi)分泌功能正常，方可受孕，同時(shí)在妊娠期加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，如發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)給予處理。

4.5.1    甲亢    建議合并甲亢者在控制病情后方可受孕，妊娠期應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。常用藥物為丙基硫氧嘧啶（PTU），孕期使用較為安全，不會(huì)增加胎兒畸形和新生兒甲減的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4.5.2    甲減    建議對(duì)合并甲減者給予甲狀腺激素治療，當(dāng)甲狀腺功能恢復(fù)正常3個(gè)月后再考慮妊娠，孕期嚴(yán)密監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，每2～4周檢查1次，依據(jù)TSH等指標(biāo)的變化及時(shí)調(diào)整甲狀腺激素劑量。亞臨床甲減患者也應(yīng)酌情補(bǔ)充甲狀腺素，使TSH控制在相應(yīng)孕周的正常水平。

4.5.3    糖尿病    建議已經(jīng)確診的糖尿病患者在血糖控制理想后3個(gè)月方可受孕，并于計(jì)劃妊娠前3個(gè)月停用妊娠期禁用的降糖藥，改為胰島素治療，孕期嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖和糖化血紅蛋白水平。

4.5.4    PCOS    建議患者通過(guò)生活方式調(diào)整、藥物干預(yù)等措施改善卵巢功能及糖脂代謝。但目前仍沒(méi)有足夠證據(jù)支持二甲雙胍治療可降低伴有PCOS的RSA患者流產(chǎn)率。

4.5.5    HPRL    對(duì)于HPRL者推薦溴隱亭治療，建議PRL控制在正常范圍之后方可考慮妊娠。

4.5.6    黃體功能不全    建議針對(duì)黃體功能不全患者排卵后開(kāi)始給予黃體支持。常用藥物有地屈孕酮、黃體酮針劑、微粒化黃體酮、黃體酮陰道凝膠等。具體可參照《孕激素維持早期妊娠及防治流產(chǎn)的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》。

4.6    感染因素    感染因素與晚期流產(chǎn)、胎膜早破以及早產(chǎn)關(guān)系密切，但在早期RSA病因篩查中價(jià)值目前爭(zhēng)議較多，是否治療仍未達(dá)成共識(shí)。2012年ASRM不推薦進(jìn)行抗生素治療。2016年中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)提出對(duì)生殖道感染的RSA患者孕前應(yīng)針對(duì)病原體進(jìn)行針對(duì)性治療，感染控制后方可受孕。2017年ERSHR指南未提及感染因素篩查及治療建議。

專(zhuān)家觀點(diǎn)和建議：建議對(duì)有明顯生殖道感染臨床表現(xiàn)的患者，在孕前根據(jù)病原體的種類(lèi)給予針對(duì)性治療，感染控制后方可受孕。目前尚無(wú)足夠的證據(jù)表明抗生素治療能改善無(wú)感染臨床表現(xiàn)或證據(jù)者的妊娠結(jié)局。

4.7    男性因素    關(guān)于男性因素與RSA的關(guān)系尚不明確。目前針對(duì)男性異常因素治療措施的療效尚不明確。2012年ASRM、2017年ESHRE指南均不推薦對(duì)RSA配偶進(jìn)行抗氧化治療。

專(zhuān)家觀點(diǎn)和建議：建議對(duì)RSA患者配偶糾正不良生活方式，不推薦對(duì)其配偶采取抗氧化等治療措施。

4.8    其他因素    不良生活習(xí)慣和惡劣環(huán)境暴露均會(huì)增加流產(chǎn)率，多數(shù)RSA患者均存在一定程度的心理障礙。2012年ASRM指南、2016年中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)、2017年ESHRE指南指出對(duì)RSA夫婦均要記錄不良生活方式和有無(wú)不良的環(huán)境因素暴露。

專(zhuān)家觀點(diǎn)和建議：建議RSA患者糾正不良生活習(xí)慣、改變不良生活和工作環(huán)境；對(duì)有心理障礙的患者給予心理疏導(dǎo)，必要時(shí)給予藥物治療。

5  RSA患者妊娠后的監(jiān)測(cè)與管理

RSA患者妊娠后要進(jìn)行嚴(yán)密的隨訪和監(jiān)測(cè)，包括母體本身和胚胎、胎兒生長(zhǎng)發(fā)育監(jiān)測(cè)兩方面。除了進(jìn)行正規(guī)的產(chǎn)前檢查外，還需根據(jù)母體的病情特點(diǎn)進(jìn)行有關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)調(diào)整治療方案。

5.1    早孕期監(jiān)測(cè)    70%～80%的流產(chǎn)發(fā)生在早孕期。超聲檢查是判斷早期妊娠結(jié)局的“金標(biāo)準(zhǔn)”。早孕期血β-hCG水平僅反映絨毛活性，與妊娠結(jié)局并無(wú)直接相關(guān)。孕10周以前體內(nèi)孕激素多源于卵巢的分泌，呈現(xiàn)脈沖性釋放、變異范圍大，監(jiān)測(cè)血清孕酮水平不能有效預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局。2015年中國(guó)《黃體支持與孕激素補(bǔ)充共識(shí)》只推薦檢測(cè)β-hCG水平以判斷絨毛活性及超聲監(jiān)測(cè)胚胎發(fā)育，不推薦檢測(cè)血清孕酮水平及其變化來(lái)判斷妊娠結(jié)局。2012年ASRM指南也不推薦檢測(cè)血清孕酮水平及其變化。

專(zhuān)家觀點(diǎn)和建議：條件性推薦對(duì)RSA患者妊娠后檢測(cè)血β-hCG水平，不推薦檢測(cè)早孕期血清孕酮水平及其變化；建議于孕6～7周時(shí)行首次超聲檢查，如見(jiàn)異常應(yīng)每隔1～2周定期復(fù)查，根據(jù)孕囊大小、胚芽發(fā)育、心管搏動(dòng)以及卵黃囊等情況綜合判斷胚胎發(fā)育是否正常，避免盲目保胎。一般認(rèn)為孕囊平均直徑達(dá)25mm，仍未見(jiàn)胚芽，胚芽7mm以上仍未見(jiàn)心管搏動(dòng)者，均預(yù)示流產(chǎn)不可避免。

5.2    妊娠中晚期監(jiān)測(cè)    隨著妊娠的進(jìn)展，妊娠合并癥的病情可能會(huì)加重，各種妊娠并發(fā)癥的發(fā)生危險(xiǎn)也逐漸增加，RSA患者的胎兒出生缺陷發(fā)生率高，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

專(zhuān)家觀點(diǎn)和建議：對(duì)有合并癥的RSA患者，如合并SLE、APS、UCTD、高血壓病、糖尿病、慢性腎病、PTS等疾病，孕期應(yīng)通過(guò)相關(guān)檢查來(lái)監(jiān)測(cè)病情變化，同時(shí)通過(guò)相應(yīng)的檢查以判斷胎兒胎盤(pán)功能，以便及時(shí)調(diào)整治療方案，對(duì)于病情嚴(yán)重且復(fù)雜的患者建議進(jìn)行多學(xué)科管理；應(yīng)做好遺傳咨詢，加強(qiáng)胎兒出生缺陷監(jiān)測(cè)，必要時(shí)行產(chǎn)前診斷。尤其在妊娠晚期，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)胎兒安危的監(jiān)測(cè)，適時(shí)終止妊娠。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突

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