Effects of maternal stress on maternal behavior and psychological function

YANG Yu, LI Ming ,, CHEN Hong ,

Key Laboratory of Cognition and Personality, Ministry of Education, Chongqing 400715, China

懷孕、生產和哺乳過程是女性生命中的特殊時期, 這段時間她們經歷著諸多生理和心理的改變。這些改變不僅是保證子代健康生存的關鍵, 也是母親順利應對新的環(huán)境變化所必需的保障。同時, 妊娠期至哺乳期也是女性精神疾病的高發(fā)時期, 如果這一時期內正常的身心改變出現(xiàn)問題, 可能會導致女性產后心理功能異常。據(jù)統(tǒng)計, 全世界約有5%~12%的母親出現(xiàn)產后焦慮, 5%~25%的產后抑郁, 0.1%的產后精神病(Yang et al., 2015)。這些問題嚴重影響了母親自身健康和母嬰關系, 并對子代產生長遠的負性影響。所以, 深入了解導致母親妊娠期至哺乳期心理功能異常的相關因素和機制已經迫在眉睫。許多臨床及動物研究表明母性應激是重要因素之一(Agrati & Lonstein, 2016; Duthie & Reynolds, 2013)。然而, 以往大多數(shù)基于母性應激的研究旨在探討其對子代行為和心理產生的負性影響, 較少關注母性應激對母親自身的行為和心理功能產生的影響。本文首先簡要概述了母性應激及其研究方法, 然后重點討論了母性應激對人類母親和雌性哺乳動物母性行為、認知功能和情緒調節(jié)的影響, 及其神經內分泌、環(huán)路和可塑性機制的研究進展。期望通過理解母性應激對母性行為與心理功能的影響及機制, 進一步認識消極母嬰關系和產后精神疾病, 并為這類行為和心理功能障礙的預防和治療奠定基礎。

1 母性應激

應激是當有機體受到各種內、外界刺激時所表現(xiàn)出的以交感神經興奮和垂體–腎上腺皮質分泌增多為主的一系列神經內分泌反應以及由此而引起的各種機能和代謝的改變(楊娟, 侯燕, 楊瑜, 張慶林, 2011)。根據(jù)對機體影響的性質及程度, 應激分為生理性應激和病理性應激。生理性應激是機體適應輕度的內外環(huán)境變化及社會心理刺激的一種防御適應反應, 它有利于調動機體潛能又不致對機體產生嚴重影響。而病理性應激會引起機體的非特異性損傷, 甚至導致應激性疾病(趙曉蓮, 王顯鋼, 張明遠, 王柏欣, 2011)。對女性而言, 懷孕、生產、哺乳過程本身也是一種應激, 它會導致女性大腦及內分泌系統(tǒng)對應激源的反應顯著降低(Brunton, Russell, & Douglas, 2008; Pawluski, Lambert, & Kinsley, 2016), 這種適應性改變對母親和子代健康具有積極作用。而本文探討的母性應激(maternal stress)特指女性或雌性哺乳動物在妊娠期至產后哺乳期遭受的病理性應激。

在人類研究中, 母性應激主要涉及母親經歷的心理社會性應激, 包括：應激性生活事件(例如家庭暴力、不良妊娠結果、婚姻關系、經濟狀況等)、災難性事件(例如颶風、地震)、日常困擾、育兒壓力(例如嬰兒過度哭泣)、主觀壓力感、慢性勞損(例如工作壓力、缺乏職業(yè)安全感) (Yim, Tanner Stapleton, Guardino, Hahn-Holbrook, & Dunkel Schetter, 2015)。人類母性應激的測量方法通常是用應激相關量表對被試進行評分, 分值反映其應激程度。例如, 簡式育兒壓力問卷(The Parenting Stress Index-Short Form, PSI-SF)用于測量父母感受到的育兒壓力, 包括成為父母帶來的困擾、孩子未滿足期望、父母與孩子互動失調以及孩子的行為難于管教的感受。該量表的總分高于90分表明父母的育兒壓力達到了臨床顯著水平(Paris, Bolton, & Weinberg, 2009)。

而在嚙齒類動物的研究中, 常用的母性應激方法有以下幾種(Li & Chou, 2016)：(1)妊娠期束縛, 典型的應激方式是母鼠在妊娠第10至20天每天被束縛1小時; (2)重復母嬰分離, 即母鼠產后第3至14天每天與幼鼠分離3或4小時。這種應激模仿了人類的社會關系缺失; (3)慢性社會應激, 這是一種慢性社會挫敗范式, 即在母鼠哺乳期第2至16天, 每天將一只陌生雄性入侵者置于鼠籠中1小時; (4)習得性無助模型, 即產后第3天給予母鼠不可逃避的電擊80次。(5)妊娠期或產后期慢性皮質酮給藥, 即妊娠期第10至20天或產后第2至24天給母鼠注射高劑量皮質酮。有關動物母性應激的研究大多采用以上一種或幾種方式結合。

雖然, 母性應激對母親影響的嚴重程度與應激源、嬰兒(子代)刺激、個體的遺傳易感性以及人類的人格特質、社會支持等因素有關(Agrati & Lonstein, 2016)。但總的說來, 母性應激會破壞母性行為的表達, 影響母親的認知功能和情緒調節(jié)。

2 母性應激對母性行為的影響

母性行為(maternal behavior)是親代撫育的主要組成部分, 包括雌性個體對其后代或者親緣個體的后代提供保護和維持的全部活動, 即表現(xiàn)出來的與分娩和育幼有關的所有行為。作為一種具有生態(tài)效度的復雜行為系統(tǒng), 人類和動物的母性行為具有很多相似的特征(Fleming & Corter, 1988; 陳磊磊等, 2017)。它是人和動物的本能行為, 具有高度動機性和良好組織性, 能夠提高后代的存活率, 對物種的延續(xù)與發(fā)展及種群的穩(wěn)定有重要意義(Li, Sun, Zhang, & Hu, 2010; Numan, 2007)。

母性應激影響母性行為的臨床研究中, 被研究人群主要是產后情緒障礙的母親。她們往往應激水平較正常母親高, 且表現(xiàn)出較差的母性行為。例如產后出現(xiàn)抑郁、自殺傾向的母親們無法履行母親職能, 母嬰聯(lián)結差, 與嬰兒交流觸摸少、面部表情少、對事物的共同關注少、對嬰兒線索的敏感度低反應力差(Paris et al., 2009) (見表1)。另外, 嬰兒早產帶來的母性應激會引發(fā)母親的情緒障礙, 使得母親對嬰兒的照料質量下降、干擾增加、敏感度下降, 進而增加嬰兒的依戀不安全感(Castel et al., 2016)。Ionio和Di Blasio (2014)調查了產后創(chuàng)傷后應激障礙(PTSD)癥狀和母嬰互動的關系, 結果表明產后持續(xù)出現(xiàn)PTSD的母親較少直視自己的嬰兒, 并且總是以消極的方式描述嬰兒的狀態(tài)。Challacombe等人(2016)的研究發(fā)現(xiàn), 產后強迫癥的母親缺乏自信, 較對照組報告更多的婚姻問題和更少的社會支持, 更不愿意母乳喂養(yǎng), 在與嬰兒的互動中敏感度更低。類似的研究結果也在產后焦慮中發(fā)現(xiàn), Nicol-Harper, Harvey和Stein (2007)研究了產后10~14個月的母親在標準化游戲場景中與嬰兒的互動, 結果表明高特質焦慮的母親比低焦慮的母親在互動過程中表現(xiàn)出更低的敏感度。

表1  母性應激對母性行為、母親認知與情緒的影響

參考文獻被試應激源(應激時間)測量方法(測量時間)主要結果Paris et al., 2009產后抑郁
母親(n = 32)—產后抑郁篩查量表PDSS
簡式育兒壓力問卷PSI-SF
編碼交互行為手冊CIB
(平均PD16周)應激水平↑
母性行為↓Meena et al., 2016產婦
(n = 200)—標準簡易心理狀態(tài)量表SMMSE
簡易認知量表BCRS
連線測試TMT-B
抑郁焦慮與應激量表
(PD7)應激水平↑
認知功能↓
焦慮↑
抑郁↑Yelland et al., 2010產婦
(n = 4366)應激性生活事件、社會醫(yī)療問
題(妊娠期及產后6個月內)抑郁焦慮壓力量表DASS
妊娠風險評估與監(jiān)測研究PRAMS
(PD6月)焦慮↑
抑郁↑Holditch-Davis
et al., 2009產婦
(n = 177)嬰兒早產(PD0~24月)育兒應激源量表PSS
流行病學研究中心抑郁量表CESD
狀態(tài)特質焦慮量表STAI
圍產期創(chuàng)傷后應激障礙問卷PPQ
日常困擾量表
(PD2、6、12、18、24月)焦慮↑
抑郁↑
創(chuàng)傷后應激水平↑Al Maghaireh
et al., 2017產婦
(n = 155)新生兒重癥(不少于PD7)育兒應激源量表PSS
患者報告結果測量信息系統(tǒng)PROMIS
(不少于PD7)應激水平↑
焦慮↑
抑郁↑Ringgenberg et al., 2012豬(n = 41)社會應激(GD39~45和GD59~65)觀察法(PD5、PD19)母性行為↓Hild et al., 2011羊(n = 24)社會應激(GD最后5周,
2次/天)觀察法
酶聯(lián)免疫吸附測試ELISA
(PD0~7)母性行為↓
皮質酮↑Bahr et al., 1998大猩猩
(n = 11)社會應激(—)觀察法(PD0~14)
酶聯(lián)免疫吸附測試ELISA
(產前14天至PD14)母性行為↓
皮質醇↑Aguggia et al., 2013大鼠
(n = 20)母嬰分離(PD1~21, 4.5h/d)觀察法(PD3)
高架十字迷宮測試(PD21)
強迫游泳測試(PD22~23)
抑制性回避任務(PD25)
免疫組化(PD25)母性行為↓
焦慮樣行為↑
抑郁樣行為=
記憶↓
杏仁核細胞活性↑Boero et al., 2018大鼠
(n = 40)灌胃插管(GD12~20)+
母嬰分離(PD3~15, 3h/d)觀察法(PD3~15)
酶聯(lián)免疫吸附測試ELISA (PD21)母性行為↓
單應激源皮質酮↑
雙應激源皮質酮=Belnoue et al.,
2016小鼠(n = 87)束縛+光照(GD12~20,
3×45min/d)觀察法(PD7)
習慣化/習慣解除范式(PD14~16)母性行為↓
嗅覺記憶↓Jafari et al., 2017小鼠
(n = 30)間斷性噪音(GD12、14、16,
24h/d)
束縛(GD12~16, 20min/d)+高臺(GD12~16, 2×30min/d)酶聯(lián)免疫吸附測試ELISA (GD11、GD17)
水迷宮測試(PD30)皮質酮↑
空間學習與記憶↓Hillerer et al.,
2011大鼠
(n = 48)束縛(GD4~16, 2×1h/d)+過度擁擠(GD17)觀察法(PD2~7)
高架十字迷宮測試(PD8)
強迫游泳測試(PD8)
酶聯(lián)免疫吸附測試ELISA (PD8)母性行為↑
皮質酮↑
焦慮樣行為 ↑
抑郁樣行為=參考文獻被試應激源(應激時間)測量方法(測量時間)主要結果Leuner et al.,
2014大鼠
(n = 53)強迫游泳(GD7~13, 2×20 min/d) +
束縛(GD14~20, 2×30 min/d)觀察法(PD2)
高架十字迷宮測試(PD2)
強迫游泳測試(PD21~22)
免疫熒光成像(PD21)
注意定勢轉移任務(PD21~23)母性行為↓
認知功能↓
焦慮樣行為=
抑郁樣行為↑
內側前額葉結構可塑性↓Brummelte &
Galea, 2010大鼠
(n = 46)皮質酮注射(GD10~20和(或)
PD2~24)觀察法(PD2~8)
強迫游泳測試(PD21~22)
曠場測試(PD23)
免疫組化(PD25)孕期或產后高劑量組母性行為↓
產后高劑量組抑郁樣行為↑孕期和(或)產后高劑量組、產后低劑量組海馬齒狀回細胞增殖↓

注：本表并未詳盡列出所有參考文獻,僅代表部分引用的例文。

GD：妊娠期天數(shù);PD：產后天數(shù);↑：增加;↓：減少;=：沒有顯著變化;—：未明確說明

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畜牧動物在飼養(yǎng)過程中常常遭遇母性應激, 會導致母性行為減少。例如母豬在妊娠中期受到頻繁的干擾會導致它們在產后哺乳早期俯臥的時間增加, 從而阻礙了幼崽吃奶, 這暗示母豬哺乳的動機減弱(Ringgenberg et al., 2012)。妊娠晚期被飼養(yǎng)人粗暴對待的母羊在分娩后24小時內對羊羔的理毛行為顯著增加, 但人類出現(xiàn)時, 恐懼使得母羊與羊羔親近的行為減少(Hild et al., 2011)。一項對圈養(yǎng)的大猩猩的研究發(fā)現(xiàn), 由于秩序混亂和惡劣的居住條件導致的應激使得母猩猩忽視幼崽(Bahr et al., 1998)。實驗動物研究中, 常用的模式生物是大小鼠, 它們的母性行為表現(xiàn)主要有筑巢、哺乳、舔舐、銜回幼鼠四種行為成分。母鼠在妊娠第10~20天每天束縛應激1小時, 會導致產后弓背授乳和銜回幼鼠行為的時間顯著減少(Smith, Seckl, Evans, Costall, & Smythe, 2004)。同樣, 母鼠在產后經歷母性應激也會破壞母性行為的表達。Aguggia等(2013)將母鼠從產后第1天開始每天與幼鼠分離4.5小時, 持續(xù)分離3周至斷奶, 發(fā)現(xiàn)分離組母鼠銜回整窩幼鼠的時間幾乎是對照母鼠的2.5倍, 不能專注于與幼鼠互動的活動(例如嗅聞和搬運幼鼠)。它們的筑巢行為也受到損害, 表現(xiàn)更多的探索行為。同時, 它們第一次接觸幼鼠的潛伏期也比對照母鼠長, 這說明應激母鼠在識別和關愛幼鼠時有遲疑。Boero等人(2018)在妊娠第12~20天每天對母鼠進行灌胃插管, 產后3~15天每天3小時母嬰分離。結果表明, 妊娠期和哺乳期經歷的兩種應激共同作用會顯著降低母鼠弓背授乳、舔舐、筑巢和理毛行為, 母性行為被嚴重破壞。

母性應激對母性行為的破壞作用與其影響了母親認知功能和情緒調節(jié)功能有關。

3 母性應激對母親認知功能的影響

母親的認知功能對養(yǎng)育后代至關重要。它讓母親在有其他刺激競爭注意力的復雜環(huán)境中, 能夠感知、理解孩子的意圖和需求, 并對自己的行為做出相應的調整。認知技能, 如計劃、組織、工作記憶、認知靈活性、持續(xù)和適當?shù)卣{節(jié)選擇性注意、決策等, 被認為是母親養(yǎng)育后代的重要基礎, 也是母親保持敏感性的關鍵。人類和嚙齒類動物的母親在許多與注意、空間學習和記憶、工作記憶有關的認知功能任務中比非母親表現(xiàn)更出色(Pereira & Ferreira, 2016)。但母性應激或其誘發(fā)的情緒障礙會破壞認知功能的這種適應性變化。

人類母親的研究中, Meena等(2016)對200名產后7天的母親做了認知功能、抑郁、焦慮和應激的量表調查, 發(fā)現(xiàn)她們的抑郁、焦慮和應激水平顯著高于對照組。認知量表測試結果顯示她們的注意力、表現(xiàn)速度、視覺掃描、執(zhí)行功能、心理運動表現(xiàn)和知覺組織等得分均顯著低于對照組, 表現(xiàn)出明顯的認知缺陷。Hampson等人(2015)對妊娠34~36周的孕婦進行了抑郁癥篩查和工作記憶任務檢測, 發(fā)現(xiàn)抑郁癥嚴重程度顯著預測了工作記憶任務的表現(xiàn), 即抑郁程度高的母親工作記憶差。相反, 沒有抑郁癥的孕婦的工作記憶表現(xiàn)與未孕對照組相當甚至更好。Kataja等人(2017)將妊娠中期的孕婦根據(jù)自述抑郁、焦慮癥狀分為了高中低三個不同程度的情緒癥狀組(分別反映了不同程度的母性應激), 然后測試了三個組的認知功能。結果發(fā)現(xiàn)高度和中度情緒障礙的母親在視覺空間工作記憶、執(zhí)行功能等認知測試中更易出錯。

母性應激對認知功能的影響研究較少且大多使用嚙齒類動物模型。小鼠在妊娠中期至末期每天在暗周期內被束縛并強光照射3次每次45分鐘, 會使其嗅覺記憶減弱。母性應激破壞了母鼠嗅覺記憶的鞏固和再現(xiàn)過程(Belnoue et al., 2016)。另外, 小鼠在妊娠第12~16天經歷3000 Hz的間斷性噪音應激或者束縛結合的高臺應激會使其在產后第30天的空間學習和記憶嚴重受損, 具體表現(xiàn)為Morris水迷宮中的游泳時間延長、速度減慢、探查時間縮短(Jafari et al., 2017)。Aguggia等人(2013)對母鼠產后進行長時間母嬰分離后發(fā)現(xiàn), 它們在抑制性回避任務(Step down inhibitory avoidance task)中的潛伏期顯著短于對照母鼠, 該結果表明早期母嬰分離會導致母鼠認知損害, 短時記憶和長時記憶都受到影響。Sung等人(2010)的研究結果與之一致, 他們的研究顯示母鼠連續(xù)14天每天6小時與幼鼠分離會導致其抑制性回避任務潛伏期較對照鼠短。另外, 他們發(fā)現(xiàn)分離組母鼠的海馬神經發(fā)生減少, 細胞凋亡增多, 說明母性應激會影響母鼠記憶獲得、鞏固、提取相關的神經環(huán)路。

4 母性應激對母親情緒調節(jié)的影響

臨床上, 母性應激導致的產后情緒失調, 甚至是產后焦慮、抑郁等精神疾病引發(fā)了人們的廣泛關注。以往許多研究表明, 婦女在妊娠期會受到來自社會和情感變化的應激, 這些問題一度持續(xù)至產后育兒階段, 成為產后情緒失調的主要風險因素。Hagen在1999年提出產后抑郁癥可能發(fā)生在缺乏配偶支持和經歷難產的婦女身上, 導致她們疏于對嬰兒的照顧。Yelland等(2010)對4366名產后6個月的母親進行了群體調查, 結果顯示妊娠期和產后早期發(fā)生的應激性生活事件及社會醫(yī)療問題與母親們產后高度焦慮和抑郁有關。Holditch-Davis等人(2009)對177名早產嬰兒的母親做了應激與心理障礙關系的問卷調查, 發(fā)現(xiàn)嬰兒早產事件會顯著增加母親的抑郁、焦慮和創(chuàng)傷后應激癥狀。Al Maghaireh等(2017)通過問卷調查了新生兒重癥監(jiān)護室里患兒的310名父母的應激水平、焦慮和抑郁情況, 發(fā)現(xiàn)母親的應激水平顯著高于父親, 且應激程度與焦慮、抑郁癥狀均呈顯著正相關。另一方面, 在這些消極的情況下, 家庭成員、朋友、伴侶或機構提供的社會支持能降低產后焦慮、抑郁癥狀(Kong et al., 2013; Norhayati, Hazlina, Asrenee, & Emilin, 2015), 同時能使有創(chuàng)傷史的母親降低創(chuàng)傷后應激癥狀(Ford & Ayers, 2011)。

動物研究中, 妊娠期慢性應激, 包括束縛、過度擁擠、新異環(huán)境等, 會導致母鼠的回避行為增多, 并且這種行為會持續(xù)到產后, 造成母鼠正常的產后低焦慮狀態(tài)受破壞, 在高架十字迷宮和黑白箱中的焦慮樣行為表現(xiàn)增多(Darnaudéry, Dutriez, Viltart, Morley-Fletcher, & Maccari, 2004; Hillerer et al., 2011; Maestripieri, Badiani, & Puglisiallegra, 1991)。而產后母鼠重復長時間與幼鼠分離也同樣會使其在高架十字迷宮測試中的開臂進入次數(shù)和時間顯著少于對照鼠, 表明母嬰分離增加了母鼠的焦慮樣行為(Aguggia et al., 2013; Maniam & Morris, 2010)。另一方面, 母性應激也會增強母鼠產后抑郁樣行為。例如, 妊娠中晚期經歷重復束縛應激的母鼠在產后的強迫游泳測試中表現(xiàn)出更高的不動性(Haim, Sherer, & Leuner, 2014; Leuner et al., 2014; Salari, Fatehi-Gharehlar, Motayagheni, & Homberg, 2016; Smith et al., 2004)。而產后母鼠在經歷重復母嬰分離或高劑量皮質酮注射后, 在強迫游泳中不動狀態(tài)同樣顯著增多(Boccia et al., 2007; Brummelte & Galea, 2010; Gobinath et al., 2018; Maniam & Morris, 2010; Sung et al., 2010)。妊娠期應激或產后反復長時間的母嬰分離為產后抑郁癥研究提供了有效的動物模型。

5 母性應激影響母性行為和心理功能的神經機制

5.1 神經內分泌機制

下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸是有機體對應激產生生理應答的主要內分泌系統(tǒng), 它介導了糖皮質激素(Glucocorticoid) (人類的糖皮質激素主要是皮質醇, 嚙齒類主要是皮質酮)的應激反應。發(fā)生應激反應時, 下丘腦室旁核分泌的促腎上腺皮質釋放激素(CRH)誘發(fā)垂體分泌促腎上腺皮質激素(ACTH)。隨后, ACTH刺激腎上腺皮質分泌皮質醇至血液中。而血液中的皮質醇可以通過反饋性抑制下丘腦釋放CRH或垂體釋放ACTH, 來控制自身的分泌, 維持內穩(wěn)態(tài)。母親懷孕后, 自身的HPA軸發(fā)生了劇烈的適應性改變。妊娠晚期, 血液皮質醇含量比孕前升高近3倍(Jung et al., 2011)。然而, 隨著孕程的發(fā)展, 升高的皮質醇會下調下丘腦CRH的合成, 從而導致妊娠晚期母體的HPA軸對生理或心理應激的反應降低。生產后, 母體血漿皮質醇濃度下降, HPA軸功能也逐漸恢復到孕前水平(Duthie & Reynolds, 2013)。

當有機體遭遇應激源時, 典型的生理應激反應是糖皮質激素水平的迅速升高然后降低。如果HPA軸應激反應異常, 往往表現(xiàn)出糖皮質激素升高過度和回落過慢, 這被認為是有機體將來出現(xiàn)精神疾病, 特別是抑郁癥的易感性因素(Checkley, 1996)。皮質醇重復測試的縱向研究表明個體在孕期內糖皮質激素水平是相對平穩(wěn)的(Voegtline et al., 2013)。但是, 自述的高焦慮、抑郁、憤怒和日常困擾等應激會引發(fā)孕婦HPA軸失調, 導致她們妊娠中晚期的皮質醇和促腎上腺皮質釋放激素顯著升高(Field & Diego, 2008; Valsamakis et al., 2017)。Schreier等人收集了孕期暴露于應激和創(chuàng)傷性事件的產婦的頭發(fā), 發(fā)現(xiàn)其皮質醇含量顯著較高(Schreier et al., 2016)。Nierop, Bratsikas, Zimmermann和Ehlert發(fā)現(xiàn)產檢中對標準化心理社會壓力測試有增加的皮質醇反應可以預測產后抑郁癥, 這為孕期HPA軸反應改變可能影響后期心理健康提供了證據(jù)(Nierop, Bratsikas, Zimmermann, & Ehlert, 2006)。另外, 產后HPA軸未能恢復正常也與情緒疾病有關。例如, 產后抑郁的婦女被檢測出有較高水平的皮質醇和促腎上腺皮質激素, 而促腎上腺皮質釋放激素含量大幅減少(Duthie & Reynolds, 2013)。

動物研究表明, 母鼠經歷妊娠期束縛、噪音刺激或產后母嬰分離等應激后, 血漿皮質酮含量均會增加, 母鼠學習和記憶能力下降, 焦慮樣和抑郁樣行為增加, 表現(xiàn)出消極母性行為(Jafari et al., 2017; Maniam & Morris, 2010; Smith et al., 2004)。而對孕期或產后哺乳期母鼠長期外源性地給予皮質酮會降低母鼠對幼鼠的照料行為, 使其離巢時間更長, 哺乳時間更短, 抑郁樣行為增加(Brummelte & Galea, 2010)。同樣, 在哺乳期雌性狨猴體內給予高劑量的皮質醇會損害母性動機, 并干擾正常母性行為的表達(Saltzman & Abbott, 2009)。

正常母體HPA軸對應激保持的低反應性還得益于催產素(Oxytocin)和催乳素(Prolactin)的調節(jié)。催產素可以由下丘腦的室旁核和視上核大細胞神經元合成, 投射到垂體后葉再進入血液循環(huán); 也可以由下丘腦室旁核的小細胞神經元合成, 直接投射到杏仁核、海馬、紋狀體和腦干等區(qū)域。它能促進母體分娩時的子宮收縮和哺乳時的乳汁分泌, 調節(jié)產后母性行為表達, 也能減弱應激導致的糖皮質激素的分泌, 緩沖應激引起的HPA軸活動。Zelkowitz等人發(fā)現(xiàn), 在遭受心理社會應激的高危母親群體中, 血漿催產素水平與抑郁癥狀呈負相關, 與母親敏感程度呈正相關, 即催產素水平高的母親抑郁癥狀更少, 在母嬰互動中更敏感(Zelkowitz et al., 2014)。而催乳素由垂體前葉分泌進入血液循環(huán), 主要促進乳汁的生成。中樞系統(tǒng)催乳素的升高會抑制應激誘發(fā)的促腎上腺皮質激素的分泌, 進而弱化HPA軸活性(Kalyani, Callahan, Janik, & Shi, 2017)。有研究發(fā)現(xiàn), 母鼠哺乳時, 幼鼠的刺激與催乳素釋放成正相關, 使母鼠HPA軸的應激反應降低。而母嬰分離阻礙了母鼠與幼鼠的身體接觸, 降低了催乳素釋放, 從而誘發(fā)了焦慮樣行為(Lonstein, 2005)。所以, 催產素和催乳素可能對產后應激情緒的調節(jié)起重要作用。這些激素水平的異?？赡艹蔀楫a后情緒障礙和母性行為表達受損的風險因素。

綜上所述, 人類母親和雌性哺乳動物的內分泌系統(tǒng)在妊娠期至哺乳期發(fā)生了劇烈的適應性改變, 主要表現(xiàn)為HPA軸對生理和心理應激的應答反應降低, 以及催產素和催乳素系統(tǒng)的激活緩沖了HPA軸的應激反應, 促進了產后母性行為的表達。但是, 母性應激可能會改變大腦催產素、催乳素系統(tǒng)和HPA軸的調節(jié), 從而導致母體糖皮質激素等應激激素水平異常, 增加產后情緒障礙和母嬰聯(lián)結被破壞的風險。

5.2 神經環(huán)路機制

在嚙齒類動物中, 母鼠大腦的一些腦區(qū)在產后發(fā)生了神經結構和功能的變化, 用以增強母性動機和對子代需求的感覺信號的感知和響應。這些腦區(qū)被稱為“母性環(huán)路” (Numan, 2007), 包括了母性動機系統(tǒng)(包括終紋床核(BNST)和下丘腦內側視前區(qū)(MPOA)等腦區(qū))和非特異性動機系統(tǒng)(包括伏隔核(NAc)、腹側被蓋區(qū)(VTA)、嗅球(OB)、內側杏仁核(MeA)、下丘腦前核(AHN)、中腦水管周圍灰質(PAG)以及下丘腦的室旁核(PVN)和視上核(SON))。母性環(huán)路與邊緣系統(tǒng)和內側前額皮質(mPFC)相互連接(Slattery & Hillerer, 2016), 這些腦區(qū)共同參與了母性動機的啟動、維持以及認知控制和情緒的調節(jié)過程, 最終促成母性行為的表達。

Nephew, Caffrey, Felix-Ortiz, Ferris和Febo (2009)通過功能磁共振成像測試了哺乳期母鼠對雄性侵入者出現(xiàn)時的神經反應。他們發(fā)現(xiàn)母鼠大腦的伏隔核、中腦水管周圍灰質、前扣帶回、前丘腦、杏仁核基底核、顳葉皮質、邊緣前區(qū)、眶區(qū)和腦島均被入侵者顯著激活。Haim, Albin-Brooks, Sherer, Mills和Leuner (2016)對妊娠期7天至20天的母鼠進行束縛應激, 發(fā)現(xiàn)母鼠在產后21天的強迫游泳測試中表現(xiàn)出抑郁樣行為, 通過腦組織染色發(fā)現(xiàn)其伏隔核殼區(qū)和內側前額皮質發(fā)生了結構改變, 并且這種行為和結構的改變可以被五羥色胺再攝取抑制劑逆轉。Aguggia等人(2013)發(fā)現(xiàn)產后反復母嬰分離導致母鼠杏仁核中央核細胞活性增加, 這與母鼠在高架十字迷宮中表現(xiàn)的焦慮樣行為增加有關。此外, 產后母嬰分離會使母鼠的海馬神經發(fā)生減少, 細胞凋亡增多, 與其記憶受損有關(Sung et al., 2010)。

母性環(huán)路在哺乳動物中是保守的。人類研究中, Laurent, Stevens和Ablow發(fā)現(xiàn)母親們在母嬰分離后聽到自己孩子的哭聲時, HPA軸對應激的反應減弱與中腦水管周圍灰質、紋狀體、島葉、眶額皮質、內側前額皮質以及前扣帶回的更大激活有關, 這些腦區(qū)參與了母性行為和情緒調節(jié), 而生理應激調節(jié)失常會導致母親對嬰兒哭聲的神經反應減弱(Laurent, Stevens, & Ablow, 2011)。Schechter等人(2012)給患創(chuàng)傷后應激障礙(PTSD)的產后12至48個月的母親觀看兩類視頻, 一類是孩子離開母親處于無助狀態(tài)的視頻, 另一類是孩子自由玩耍的視頻, 并用功能磁共振成像檢測其大腦活動。結果發(fā)現(xiàn), 觀看孩子分離狀態(tài)的視頻時, PTSD母親大腦的恐懼回路被過度激活, 這與其較高的主觀應激評分相關。與健康母親相比, PTSD母親調節(jié)情緒和移情的腦區(qū)活動增強(包括雙側前嗅皮質、左側尾狀核、左腦島), 額皮質活動減弱(包括額上回和雙側頂葉)。Moses-Kolko等人(2010)的研究發(fā)現(xiàn), 患有產后抑郁癥的母親在看到恐懼和憤怒的面孔時, 她們的左背內側前額葉皮層和杏仁核的活動明顯減少。杏仁核對這些負面刺激的反應減少與抑郁的嚴重程度和母親的依戀程度有關。產后抑郁可能會切斷大腦皮層和杏仁核之間的回路。這些研究表明, 邊緣和皮層結構對負面情緒刺激的神經反應減弱與母親情緒失調和不敏感有關。

上述人類和動物研究結果表明, 母性應激會改變母體大腦中母性環(huán)路、邊緣系統(tǒng)及前額葉皮質等構成的神經環(huán)路對刺激的神經反應。母性環(huán)路參與了母性行為的激活, 典型的激活環(huán)路模型是內側視前區(qū)刺激腹側被蓋區(qū)釋放多巴胺至伏隔核, 抑制伏隔核的GABA能神經元對腹側蒼白球的抑制作用, 進而通過腹側蒼白球的輸出刺激來激活母性反應(陳磊磊等, 2017)。而前額葉皮質、海馬等腦區(qū)參與了認知控制、執(zhí)行功能和記憶, 在感知子代刺激、理解子代需求并對自己行為做出適當?shù)倪x擇和調整過程中發(fā)揮著重要作用, 是母性行為表達的重要基礎。杏仁核、前扣帶回、紋狀體、島葉等腦區(qū)構成的回路主要參與調控情緒、共情及獎賞, 母親情緒失調、共情困難和獎賞缺失會嚴重影響母性行為的表達。母性回路和認知、情緒回路是有重疊和連接的, 存在復雜的互作關系(Pawluski, Lonstein, & Fleming, 2017), 因此, 母性應激對這些腦區(qū)神經反應的改變會共同影響母親的認知功能、情緒調節(jié)和母性行為。

5.3 神經可塑性機制

母性應激會對這些自然發(fā)生的必要的可塑性變化產生影響, 相關研究主要集中于嚙齒類動物。Pawluski等人研究了妊娠早期經歷重復應激對妊娠晚期母鼠的海馬顆粒細胞層增殖細胞、未成熟神經元和細胞存活數(shù)量的影響。該研究發(fā)現(xiàn), 應激母鼠的海馬細胞增殖和未成熟神經元的數(shù)量顯著增加, 但這些新細胞20天內的存活率沒有影響(Pawluski et al., 2015)。妊娠晚期應激的影響與該研究結果一致(Pawluski, van den Hove, Rayen, Prickaerts, & Steinbusch, 2011)。此外, Hillerer, Neumann, Couillard-Despres, Aigner和Slattery (2014)對產后母鼠進行了12天的束縛應激發(fā)現(xiàn), 海馬體積和增殖細胞數(shù)量增加, 同時皮質酮水平升高, 而產后第21天檢測到的存活細胞數(shù)量與未應激的對照母鼠沒有差異。對海馬細胞增殖和存活的進一步觀察顯示, 應激母鼠的細胞死亡比例高于未應激母鼠。除神經發(fā)生外, 神經元樹突形態(tài)和樹突棘特征也會受母性應激影響。相關研究表明, 妊娠期應激會導致妊娠晚期母鼠海馬的頂部樹突萎縮, 即在CA3中尖端分支點和樹突狀長度減少(Pawluski, Valenca, et al., 2012) ; 哺乳晚期母鼠mPFC第2、3層錐體神經元頂端和基底樹突的棘突分別減少13%和18% (Leuner et al., 2014); 哺乳期第7天和第21天時, 母鼠伏隔核殼區(qū)棘狀神經元樹突的分枝點數(shù)量減少和長度縮短, 哺乳期第7天時, 棘密度降低(Haim et al., 2014) 。而產后母性應激會使得母鼠的海馬樹突發(fā)育紊亂, 無法定向齒狀回(Hillerer, Neumann et al., 2014)。產后高劑量的皮質酮注射導致母鼠海馬CA3錐體細胞基底區(qū)樹突結構的復雜度降低, CA3 的頂部和底部蘑菇棘(mushroom spines)的密度增高(Workman, Brummelte, & Galea, 2013)。

盡管上述可塑性在母體大腦中的確切功能在很大程度上尚不清楚, 但這些變化范圍表明, 它們在母親的生理和心理健康以及后代的生存方面起著至關重要的作用。母性應激對大腦可塑性的改變很可能是母性行為、認知和情緒變化的基礎。以往研究發(fā)現(xiàn), 正常母鼠海馬依賴的學習能力的增加(Pawluski, Walker, & Galea, 2006)與海馬CA1和CA3區(qū)域的樹突重塑有關(Pawluski & Galea, 2006)。產后母鼠在注意力轉移任務中表現(xiàn)較好, 與mPFC錐體神經元樹突棘的增加相一致(Leuner & Gould, 2010)。此外, 經歷應激的母鼠mPFC總交叉點和尖端細棘的數(shù)量較少, 與它們在強迫游泳中的不活動度增加和弓背授乳比例降低有關(Leuner et al., 2014)。妊娠期應激導致mPFC-NAc通路的樹突形態(tài)和棘突的減少, 可能會導致產后母鼠的抑郁樣行為持續(xù)增加(Haim et al., 2014)。與慢性應激的影響相似, 哺乳期高劑量皮質酮給藥會導致母鼠母性行為減少, 這與海馬CA3 椎體神經元中樹突復雜性降低及蘑菇棘密度增加有關(Workman et al., 2013)。

6 小結與展望

以上研究資料表明了母性應激對人類母親和雌性哺乳動物母性行為和心理功能的共性影響, 即母性應激降低了母性動機、破壞了認知功能、擾亂了情緒調節(jié), 導致母性行為表達受損和心理功能失常, 且這種影響可能是神經內分泌、環(huán)路及可塑性等多種機制相互作用的復雜產物。母性應激可能引起HPA軸的應激反應異常, 糖皮質激素、催產素、催乳素等內分泌系統(tǒng)紊亂, 從而使得母體大腦中的關鍵腦區(qū)(如海馬、內側前額葉、伏隔核等)神經發(fā)生和突觸可塑性改變, 進而影響了與認知功能、情緒調節(jié)和母性動機啟動相關的神經環(huán)路對刺激的反應。然而, 這些機制之間存在復雜的相互作用關系, 即神經環(huán)路激活的改變可能反過來進一步擾亂內分泌系統(tǒng), 改變神經可塑性, 最終導致母親們認知功能受損、情緒調節(jié)失常及母性行為表達被破壞。此外, 母體應激還可能通過改變氨基酸類神經遞質(谷氨酸、GABA)、單胺類神經遞質(多巴胺、五羥色胺)及其受體來影響突觸信號傳導, 進而影響母親產后認知控制、情緒調節(jié)和母性動機啟動相關腦區(qū)的突觸和神經環(huán)路可塑性(Payne & Maguire, 2019; Slattery & Hillerer, 2016)。例如, 產后母嬰分離會導致母體大腦的海馬、前額葉皮質、下丘腦內側視前區(qū)和中央杏仁核的5-HT1A受體減少(Pawluski, Li, & Lonstein, 2019)。雖然, 單胺類神經遞質(特別是五羥色胺)被認為與抑郁癥發(fā)病機制有關, 其再攝取抑制劑通常運用于臨床治療。但是, 在妊娠期至產后期, 氨基酸類和單胺類神經遞質與母親情緒障礙的關系研究有限, 仍待進一步驗證。

此外, 母性應激還會導致孕程縮短、炎癥反應、乳汁產量和質量下降、產仔數(shù)量減少以及子代出生體重低(Brummelte & Galea, 2010; Cook, Ayers, & Horsch, 2018; Dole et al., 2003; Ingman, Glynn, & Hutchinson, 2014)。由于母嬰關系是一種動態(tài)的互作關系, 母親或子代都對對方有先天的動機反應, 所以源于一方的應激反應會改變另一方的生理和心理狀態(tài)?；谀感詰ψ哟绊懙难芯勘砻? 經歷過應激的子代成年后會表現(xiàn)出應激敏感、焦慮抑郁增加、興趣缺失、認知功能受損以及藥物濫用(Lehmann & Feldon, 2000; Mohammadian, Najafi, & Miladi-Gorji, 2019; Pryce & Feldon, 2003)。所以, 深入了解母性應激對母性行為與心理功能的影響, 對母親自身和子代健康具有重要意義。

但是, 母性應激對母親自身影響的研究尚有諸多不足之處, 以下幾個方面仍有待進一步探討。(1)基礎研究方面：動物研究結果綜合表明, 母性應激對母鼠的影響嚴重依賴所采用的應激模型, 與應激持續(xù)時間、強度、作用時間及測量時間有關。例如, 妊娠期重復束縛應激對孕鼠的焦慮樣和抑郁樣行為影響不顯著(Baker et al., 2008; Pawluski et al., 2015; Pawluski et al., 2011); 會增加母鼠妊娠末期海馬增殖細胞的數(shù)量, 但這種影響是短暫的, 在斷奶后妊娠應激對海馬神經發(fā)生

的影響似乎很小(Pawluski, Charlier et al., 2012)。這些結果說明母性應激對妊娠期和哺乳期的影響有差別。此外, 不同的應激方法導致的母鼠產后焦慮樣和抑郁樣行為結果不一致(見表1)。因此, 不同研究之間的比較變得困難, 實驗條件的控制和研究結果尚存在爭議。未來的基礎研究可以嘗試使用相同的應激模型來檢測不同層面的參數(shù), 以揭示母性應激對母親行為、心理、生理、神經以及遺傳機制的協(xié)同效應。(2)基礎研究向臨床轉化方面：臨床研究中, 由于倫理問題及可能對母親和嬰兒健康造成的潛在危害, 母性應激的研究方法受到局限。而動物模型易于控制研究變量, 能夠定量的描述行為模式, 但無法模擬人類復雜的社會環(huán)境, 且認知功能、情緒調節(jié)和母性行為也遠不及人類復雜, 因此, 基礎研究需開發(fā)更有效的模擬人類社會性應激的研究方法。(3)臨床預防與治療方面：首先, 鑒于母性應激對母親情緒調節(jié)的負性影響, 高效的母性應激測量方法有利于產后精神疾病易感人群的鑒定, 值得進一步研究。其次, 需進一步采取減少妊娠及哺乳期母性應激的措施。例如, 增加嬰兒線索刺激來改善母嬰互動行為模式促進母性動機, 或加強公共醫(yī)療機構對這一特殊時期婦女的社會支持等。另外, 考慮到抗精神病藥物對妊娠及哺乳期婦女和嬰兒的不良影響, 非藥物治療手段的開發(fā)在臨床治療中具有積極意義。例如運動和高脂膳食被證明可以有效改善動物模型中母性應激引起的抑郁樣行為(Gobinath et al., 2018; Maniam & Morris, 2010)。這些研究方向將使我們對產后精神疾病的發(fā)病機制有更深入的了解, 為這類疾病的臨床預防和治療提供可行性方案。

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網址: 母性應激對母性行為和心理功能的影響 http://www.u1s5d6.cn/newsview139123.html