點(diǎn)評(píng) | 王秀杰（中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所）、趙英明（美國(guó)芝加哥大學(xué)）生酮飲食（Ketogenic Diet, KD）是一種以高脂肪、極低碳水化合物和適量蛋白質(zhì)為比例的飲食方式，自20世紀(jì)20年代初以來一直被臨床用來治療癲癇等疾病。生酮飲食減少了葡萄糖的利用，導(dǎo)致游離脂肪酸在肝臟中轉(zhuǎn)化為酮體，包括乙酰乙酸、β-羥基丁酸（β-OHB）和丙酮，其中β-羥基丁酸是最豐富的形式。迄今為止，生酮飲食已在多種人類疾病中顯示出一定的治療效果，包括癲癇、肥胖、癌癥等。然而。生酮飲食由于特殊的食物比例配置，較難堅(jiān)持，還可能會(huì)引起高脂血癥、腎結(jié)石等一系列并發(fā)癥。進(jìn)一步理解生酮飲食發(fā)揮作用的機(jī)制，有助于開發(fā)更為健康的飲食方式或疾病治療手段。2024年8月12日，華中科技大學(xué)薛宇教授團(tuán)隊(duì)和四川大學(xué)賈大教授團(tuán)隊(duì)在Nature Metabolism雜志上合作發(fā)表了題為Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation的研究論文。生酮飲食可提高一種新型的蛋白質(zhì)翻譯后修飾——賴氨酸β-羥基丁?；?/strong>（lysine β-hydroxybutyrylation, Kbhb）的修飾水平，該修飾基團(tuán)來源于β-羥基丁酸的活化形式β-羥基丁酰輔酶A（β-hydroxybutyryl-CoA）。在該工作中，通過對(duì)生酮飲食小鼠肝臟開展轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、賴氨酸β-羥基丁酰化組學(xué)的多組學(xué)定量，發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和賴氨酸β-羥基丁?；M差異性地發(fā)生變化。生酮飲食通過賴氨酸β-羥基丁?；揎椪{(diào)控多種細(xì)胞過程，包括糖酵解和三羧酸循環(huán)等。為了找到發(fā)揮重要功能的賴氨酸β-羥基丁酰化修飾位點(diǎn)，基于前沿人工智能技術(shù)，設(shè)計(jì)了新的分層學(xué)習(xí)框架（Hierarchical learning framework）pFunK，是首個(gè)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)修飾功能的語言模型。該框架采用分層思維，巧妙利用Transformer模型捕捉序列之間的上下文依賴關(guān)系，并結(jié)合十種蛋白質(zhì)序列和結(jié)構(gòu)特征，逐層學(xué)習(xí)賴氨酸修飾特征、賴氨酸β-羥基丁?；揎椞卣?，再學(xué)習(xí)賴氨酸β-羥基丁酰化的功能特征，僅使用9個(gè)已知功能的賴氨酸β-羥基丁?；稽c(diǎn)，即實(shí)現(xiàn)了賴氨酸β-羥基丁?；δ艿木珳?zhǔn)預(yù)測(cè)。針對(duì)該修飾，使用pFunK-Kbhb預(yù)測(cè)潛在具有重要功能的賴氨酸β-羥基丁?；稽c(diǎn)。通過算法預(yù)測(cè)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等發(fā)現(xiàn)生酮飲食或添加β-羥基丁酸可增加縮醛酶B（Aldolase B, Aldob）的K108位賴氨酸β-羥基丁?；揎椝?，抑制mTOR信號(hào)通路和糖酵解過程，削弱癌細(xì)胞增殖，從而揭示了生酮飲食重塑代謝的新機(jī)制。

綜上所述，此研究不僅發(fā)現(xiàn)了生酮飲食發(fā)揮作用的新機(jī)制，還為預(yù)測(cè)功能重要的賴氨酸修飾位點(diǎn)提供了普遍適用的語言模型。

圖1. 實(shí)驗(yàn)流程。利用喂養(yǎng)生酮或?qū)φ诊嬍车男∈蟾闻K，開展轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、β-羥基丁?；M和代謝組的多組學(xué)分析。構(gòu)建了分層學(xué)習(xí)框架pFunK，可預(yù)測(cè)功能重要的賴氨酸修飾位點(diǎn)。使用pFunK分析β-羥基丁酰化組數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)ALDOB的K108為潛在重要的β-羥基丁酰化位點(diǎn)。后續(xù)實(shí)驗(yàn)揭示ALDOB的β-羥基丁酰化調(diào)控其酶活、mTOR信號(hào)通路及腫瘤增殖。四川大學(xué)秦俊紅、華中科技大學(xué)黃新荷、四川大學(xué)茍圣松、四川大學(xué)張思韜為該論文的共同第一作者。薛宇教授和賈大教授為該論文的通訊作者。四川大學(xué)戴倫治教授、張燕教授、杜丹研究員、胡以國(guó)教授、魏強(qiáng)教授、劉振華教授、天津大學(xué)軒維民教授、華中科技大學(xué)彭迪博士、中山大學(xué)劉澤先研究員、芝加哥大學(xué)趙英明教授、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所黃河教授、上海交通大學(xué)程金科教授、重慶醫(yī)科大學(xué)譚帥教授、成都中醫(yī)藥大學(xué)沈曉飛副研究員等也為課題提供了大力支持。專家點(diǎn)評(píng)王秀杰（中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所 研究員）作為基因功能調(diào)控的重要環(huán)節(jié)，蛋白質(zhì)修飾在多種生命活動(dòng)中均發(fā)揮關(guān)鍵作用。但由于基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)修飾檢測(cè)通常會(huì)在一個(gè)樣本中捕獲數(shù)以千計(jì)的同種類型蛋白質(zhì)修飾位點(diǎn)，如何進(jìn)一步確定發(fā)揮關(guān)鍵作用的修飾位點(diǎn)就成為讓科研人員非常苦惱的問題。在2024年8月12日發(fā)表于Nature Metabolism上的題為Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation的研究論文中，華中科技大學(xué)的薛宇教授團(tuán)隊(duì)和四川大學(xué)賈大教授團(tuán)隊(duì)合作，在蛋白質(zhì)的功能性賴氨酸β-羥基丁?；揎棧↘bhb）位點(diǎn)鑒定方面取得了重要突破。在該研究中，為鑒定在生酮飲食條件下發(fā)揮調(diào)控作用的Kbhb位點(diǎn)，薛宇教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種預(yù)測(cè)功能性賴氨酸修飾位點(diǎn)的人工智能算法pFunK。pFunK由三個(gè)功能模塊組成，分別負(fù)責(zé)三個(gè)核心預(yù)測(cè)步驟。第一個(gè)步驟為賴氨酸修飾位點(diǎn)通用特征識(shí)別模塊pFunK-P的構(gòu)建。模塊pFunK-P應(yīng)用基于transformer架構(gòu)的深度學(xué)習(xí)模型，利用涉及29種賴氨酸修飾類型的145,657個(gè)非冗余賴氨酸修飾位點(diǎn)進(jìn)行訓(xùn)練，來識(shí)別賴氨酸修飾相關(guān)的臨近氨基酸序列特征。第二個(gè)步驟為Kbhb位點(diǎn)特征識(shí)別模塊pFunK-T的構(gòu)建。模塊pFunK-T利用遷移學(xué)習(xí)和一種常用的小樣本量識(shí)別算法模型無關(guān)元學(xué)習(xí)算法（Model-Agnostic Meta-Learning，簡(jiǎn)稱MAML），基于已有的6,932個(gè)Kbhb位點(diǎn)對(duì)pFunK-P進(jìn)行微調(diào)，使其具備更準(zhǔn)確的Kbhb位點(diǎn)識(shí)別的能力。第三個(gè)步驟為功能性Kbhb位點(diǎn)的鑒定。利用9個(gè)具有重要功能的Kbhb位點(diǎn)對(duì)pFunK-T進(jìn)行進(jìn)一步訓(xùn)練，從而實(shí)現(xiàn)功能性Kbhb位點(diǎn)的預(yù)測(cè)。較為難得的是，pFunK不僅具有較精準(zhǔn)的功能性Kbhb位點(diǎn)預(yù)測(cè)功能，還可以通過在上述第二和第三個(gè)步驟中更換用于微調(diào)訓(xùn)練的賴氨酸修飾位點(diǎn)數(shù)據(jù)集，來實(shí)現(xiàn)對(duì)其他類型賴氨酸修飾的功能性位點(diǎn)識(shí)別。因此，“Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation”這篇文章不僅揭示了生酮飲食通過Kbhb調(diào)控癌細(xì)胞代謝的新機(jī)制，也為研究人員提供了一個(gè)鑒定不同類型的功能性賴氨酸修飾位點(diǎn)的有力工具。薛宇教授一直從事蛋白質(zhì)修飾相關(guān)的生物信息學(xué)研究，曾構(gòu)建世界上最大的蛋白質(zhì)賴氨酸修飾和磷酸化修飾數(shù)據(jù)庫，開發(fā)了多種預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)修飾位點(diǎn)的方法并被廣泛使用。本工作中開發(fā)的pFunK方法，巧妙地采用多種人工智能算法互相補(bǔ)充和通過人工篩選數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行引導(dǎo)訓(xùn)練相結(jié)合的模式，實(shí)現(xiàn)了在訓(xùn)練數(shù)據(jù)極度缺乏的情況下獲得高準(zhǔn)確度預(yù)測(cè)結(jié)果的突破。由于大多數(shù)類型的生命健康數(shù)據(jù)都具有與Kbhb位點(diǎn)類似的樣本量小、數(shù)據(jù)特征不清等特點(diǎn)，pFunK方法的開發(fā)思路也將對(duì)于人工智能算法在其他生命健康數(shù)據(jù)解析中的應(yīng)用產(chǎn)生較好的示范作用。專家點(diǎn)評(píng)趙英明（美國(guó)芝加哥大學(xué) 教授）生酮飲食作為一種特殊飲食方式，在癲癇、肥胖、癌癥等疾病的治療中展現(xiàn)出顯著效果，但其復(fù)雜機(jī)制尚未完全闡明。近期，華中科技大學(xué)薛宇教授團(tuán)隊(duì)與四川大學(xué)賈大教授團(tuán)隊(duì)在Nature Metabolism上發(fā)表論文，通過多組學(xué)技術(shù)解析了生酮飲食對(duì)小鼠肝臟代謝的重塑作用，特別是首次揭示了賴氨酸β-羥基丁?；↘bhb）這一新型修飾在其中的關(guān)鍵作用，這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對(duì)生酮飲食作用機(jī)制的理解，也為開發(fā)新型抗癌療法開辟了新途徑。在該工作中，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地開發(fā)了分層學(xué)習(xí)框架pFunK，能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)功能重要的關(guān)鍵修飾位點(diǎn)，展示了人工智能在生物醫(yī)學(xué)研究中的巨大潛力。通過進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，證實(shí)了生酮飲食通過增加縮醛酶B（Aldob）的K108位賴氨酸β-羥基丁?；揎?，能夠有效抑制癌細(xì)胞的增殖，揭示了其通過調(diào)控代謝途徑影響癌癥發(fā)展的新機(jī)制。綜上，該研究不僅在生酮飲食機(jī)制研究上取得了重要突破，也拓展了我們對(duì)蛋白質(zhì)翻譯后修飾多樣性的認(rèn)識(shí)。

制版人：十一

免責(zé)聲明：本內(nèi)容來自騰訊平臺(tái)創(chuàng)作者，不代表騰訊新聞或騰訊網(wǎng)的觀點(diǎn)和立場(chǎng)。

舉報(bào)

相關(guān)知識(shí)

Nat Metab：合理的碳水化合物飲食結(jié)構(gòu)對(duì)代謝健康的影響
乳糖不耐受為何還建議喝牛奶？Nat Metab：常喝牛奶，或可降低2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)！
Nat征服韓國(guó)舞臺(tái)：健身健美大賽奪魁之路
【前沿進(jìn)展】Cell Metab
Nat Metab：既促進(jìn)健康、又能延長(zhǎng)壽命，林圣彩院士開發(fā)模擬饑餓/禁食的新型AMPK抑制劑
長(zhǎng)期鍛煉讓脂肪也“健身”！Nat Metabol揭示
代謝健康肥胖：從流行病學(xué)、機(jī)制到臨床意義
心血管病專家李紅良受聘為贛南醫(yī)科大學(xué)學(xué)術(shù)副校長(zhǎng)
減重后體重反彈的機(jī)制探討
專家點(diǎn)評(píng)：過度減肥的危害

網(wǎng)址: 專家點(diǎn)評(píng)Nat Metab http://www.u1s5d6.cn/newsview1416162.html